Агонист рецепторов мелатонина
| Агонист рецепторов мелатонина | |
|---|---|
| Класс препарата | |
 Мелатонин, прототипный агонист рецепторов мелатонина. | |
| Идентификаторы классов | |
| Использовать | Нарушения сна, депрессия, СДВГ и т. д. |
| код АТС | N05CH |
| Биологическая цель | Рецептор мелатонина |
| Клинические данные | |
| ВебМД | Список приемов |
| Внешние ссылки | |
| МеШ | Д008550 |
| Юридический статус | |
| В Викиданных | |
Агонисты рецептора мелатонина — это аналоги мелатонина , которые связываются и активируют рецептор мелатонина . [ 1 ] Агонисты рецептора мелатонина имеют ряд терапевтических применений, включая лечение нарушений сна и депрессии. Открытие и разработка агонистов рецепторов мелатонина было мотивировано необходимостью в более мощных аналогах, чем мелатонин , с лучшей фармакокинетикой и более длительным периодом полураспада . Агонисты рецепторов мелатонина были разработаны на основе структуры мелатонина в качестве модели. [ 1 ]
Рецепторы мелатонина представляют собой рецепторы, связанные с G-белком , и экспрессируются в различных тканях организма. У человека существует два подтипа рецептора: рецептор мелатонина 1 (MT 1 ) и рецептор мелатонина 2 (MT 2 ). [ 2 ] Мелатонин и агонисты рецепторов мелатонина , находящиеся на рынке или в клинических испытаниях , связываются и активируют оба типа рецепторов. [ 1 ] Связывание агонистов с рецепторами исследуется с 1986 года, но до сих пор до конца не изучено. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] Когда агонисты рецепторов мелатонина связываются с их рецепторами и активируют их, это вызывает многочисленные физиологические процессы. [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
История
[ редактировать ]
В 1917 году МакКорд и Аллен открыли сам мелатонин. [ 7 ] В 1958 году Аарон Б. Лернер и его коллеги выделили вещество N-ацетил-5-метокситриптамин и назвали его мелатонином. [ 1 ] [ 7 ] Сайты связывания мелатонина с высоким сродством были фармакологически охарактеризованы в головном мозге крупного рогатого скота в 1979 году. Первый мелатонинергический рецептор был клонирован из меланофоров Xenopus laevis в 1994 году. [ 7 ] В 1994-1995 годах Репперт и его коллеги охарактеризовали и клонировали в организме человека рецепторы мелатонина. [ 8 ]
TIK-301 (PD-6735, LY-156735) находится на стадии II клинических испытаний в США (США) с 2002 года. [ 1 ] В мае 2004 года FDA предоставило статус орфанного препарата TIK-301 для лечения расстройств сна, связанных с циркадными ритмами , у слепых людей без светочувствительности и людей с поздней дискинезией . [ 1 ] В 2005 году рамелтеон (Розерем) был одобрен в США для лечения бессонницы , характеризующейся трудностями с засыпанием, у взрослых. [ нужна ссылка ] Мелатонин в форме пролонгированного высвобождения (торговое название Циркадин ) был одобрен в 2007 году в Европе (ЕС) для применения в качестве краткосрочного лечения у пациентов в возрасте 55 лет и старше при первичной бессоннице (плохом качестве сна). [ нужна ссылка ] Продукты, содержащие мелатонин, доступны в качестве пищевых добавок в США. [ нужна ссылка ] и Канада. В 2009 году также применялся агомелатин (Вальдоксан, Мелитор, Тиманакс). [ нужны разъяснения ] одобрен в Европе и показан для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых. [ нужна ссылка ] Тазимелтеон завершил клиническое исследование III фазы в США по лечению первичной бессонницы в 2010 году. [ 9 ] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставило тазимелтеону статус орфанного препарата для слепых людей, не имеющих световосприятия и страдающих не24-часовым расстройством сна и бодрствования . В январе того же года [ нужна ссылка ] окончательное одобрение FDA для той же цели было получено в январе 2014 года под торговым названием Hetlioz. [ 10 ]
Рецепторы мелатонина
[ редактировать ]
У человека существует два подтипа рецепторов мелатонина, на которые действуют агонисты мелатонина: МТ 1 и МТ 2 . Они представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, и экспрессируются в различных тканях организма вместе или по отдельности. [ 2 ] Рецепторы МТ 1 экспрессируются во многих областях центральной нервной системы (ЦНС): супрахиазматическом ядре (SCN) гипоталамуса, гиппокампе , черной субстанции , мозжечке , центральных дофаминергических путях , вентральной покрышке и прилежащем ядре . [ 2 ] [ 5 ] MT 1 также экспрессируется в сетчатке , яичниках , яичках , молочной железе , коронарном кровообращении и аорте , желчном пузыре , печени, почках, коже и иммунной системе . Рецепторы МТ 2 экспрессируются главным образом в ЦНС, а также в легких, сердечной, коронарной и аортальной ткани, клетках миометрия и гранулезы , иммунных клетках , двенадцатиперстной кишке и адипоцитах . [ 2 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Связывание мелатонина с рецепторами мелатонина активирует несколько сигнальных путей. [ 1 ] Активация рецептора МТ 1 ингибирует аденилатциклазу , и ее ингибирование вызывает волновой эффект неактивации; начиная с уменьшения образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), а затем переходя к снижению активности протеинкиназы А (ПКА), что, в свою очередь, препятствует фосфорилированию белка, связывающего чувствительный элемент цАМФ ( связывающий белок CREB ), в P-CREB. [ 4 ] Рецепторы МТ 1 также активируют фосфолипазу С (PLC), влияют на ионные каналы и регулируют поток ионов внутри клетки. [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ] Связывание мелатонина с рецепторами МТ 2 ингибирует аденилатциклазу, что снижает образование цАМФ. [ 4 ] Кроме того, он препятствует гуанилилциклазе и, следовательно, образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Связывание с МТ 2 рецепторами , вероятно, влияет на PLC, что увеличивает активность протеинкиназы C (PKC). Активация рецептора может привести к потоку ионов внутри клетки. [ 1 ] [ 4 ]
Когда агонисты рецепторов мелатонина активируют свои рецепторы, это вызывает многочисленные физиологические процессы. [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] Рецепторы МТ 1 и МТ 2 могут быть мишенью для лечения циркадных и нециркадных нарушений сна из-за их различий по фармакологии и функциям в СХЯ. SCN отвечает за поддержание 24-часового цикла, который регулирует множество различных функций организма, от сна до иммунных функций. [ 11 ] Рецепторы мелатонина были идентифицированы в сердечно-сосудистой системе. Данные исследований на животных указывают на двойную роль мелатонина в сосудистой сети. [ 2 ] Активация рецепторов МТ 1 опосредует вазоконстрикцию, а активация рецепторов МТ 2 опосредует вазодилатацию. Мелатонин участвует в регуляции иммунных реакций как у человека, так и у животных посредством активации рецепторов МТ 1 и МТ 2 . [ 2 ] [ 4 ] Рецепторы МТ 1 и МТ 2 широко распространены в глазах и участвуют в регуляции секреции водянистой влаги, что важно при глаукоме , а также в фототрансдукции . Это не полный список, поскольку многие из возможных процессов требуют дальнейшего подтверждения. [ 2 ]
Дизайн и разработка лекарств
[ редактировать ]Рецепторы и структура мелатонина известны. Поэтому исследователи начали исследовать модуляции основной структуры, чтобы разработать более эффективные агонисты, чем мелатонин; более мощный, с лучшей фармакокинетикой и более длительным периодом полувыведения. ТИК-301 (рисунок 1) является агонистом ранних классов. Он очень похож на мелатонин и прошел клинические испытания. [ 1 ] Это привело к дальнейшим исследованиям молекулы, в основном по замене ароматического кольца. Различные модуляции показали многообещающую активность, особенно нафталиновое кольцо, присутствующее в агомелатине (рис. 1). [ 1 ] [ 7 ] Другие кольцевые системы также продемонстрировали агонистическую активность мелатонина. Среди них индан , присутствующий в рамелтеоне (рис. 1), и кольцевая система тазимелтеона (рис. 1). [ 1 ] [ 3 ]
Отношения структура-деятельность
[ редактировать ]Общая структура мелатонина представляет собой индольное кольцо с метоксигруппой в положении 5 (5-метоксигруппа) и ациламиноэтильной боковой цепью в положении 3. [ 1 ] Две боковые цепи важны для связывания и активации рецепторов. [ 3 ] Индольное кольцо оценивалось во всех положениях по эффекту замен, как показано на рисунке 1. [ 1 ] Каждая позиция более подробно объяснена ниже: [ 1 ]
| Позиция | Аббревиатура | Действие |
|---|---|---|
| 1 | Р 1 | Возможна замена небольшими группами, такими как метил, без небольших изменений в аффинности связывания. Объемные группы снижают аффинность связывания и внутреннюю активность . |
| 2 | Р 2 | Добавление йода, брома и фенила функциональных групп приводит к образованию агонистов с более высокой аффинностью связывания примерно в десять раз. |
| 3 | Р 3 | Как упоминалось ранее, ациламиноэтильная боковая цепь важна. В этом положении можно контролировать активность агонистов и антагонистов. |
| 4 | Р 4 | Часто участвует в замыкании кольца агонистов мелатонина, хотя это положение плохо исследовано. |
| 5 | Р 5 | Как упоминалось ранее, метоксигруппа важна. Замена галогенами, такими как хлор (Cl) и бром (Br), показала более низкую аффинность связывания. Перемещение метоксигруппы в другие положения индольного кольца, например 4, 6 или 7, приводит к снижению аффинности связывания. |
| 6 | RР6 | Замена приводит к снижению аффинности связывания, но это положение важно для фармакокинетики. Основным метаболитом in vivo является 6-гидроксимелатонин. |
| 7 | RР7 | Введение групп в это положение обычно приводит к снижению аффинности связывания. |
| б | Р β | Возможна замена небольшими группами, такими как метил, без небольших изменений в аффинности связывания. Более объемные группы снижают аффинность связывания. |
Связывание и фармакофор
[ редактировать ]2-Йодомелатонин был синтезирован в 1986 году, а его радиолиганд 2-[ 125 I]-мелатонин оказался полезен при поиске клеточных мишеней мелатонина. Хотя рецептор мелатонина не был охарактеризован и клонирован в организме человека до 1994 года, до этого времени можно было начать проводить исследования связывания в различных тканях. [ 1 ] Как упоминалось выше в главе о взаимосвязи структуры и деятельности, определенные группы важны для деятельности. Наиболее важными группами являются 5-метоксигруппа и ациламиноэтильная боковая цепь, поскольку они связываются с рецепторами и активируют их. [ 3 ] [ 4 ] Группа –NH индольного кольца не важна для связывания и активации. Фактически индол можно заменить другими ароматическими кольцевыми системами ( нафталин , бензофуран , бензотиазол , индан , тетралин , тетрагидрохинолины ). [ 12 ] [ 13 ] Примером одобренного препарата с нафталиновым кольцом является агомелатин . Ароматическое кольцо и этильная боковая цепь удерживают правильное расстояние между этими двумя группами, поскольку правильное расстояние является ключом к хорошему связыванию и более важно, чем тип системы ароматического кольца, который содержит аналог. Следовательно, в аналогах рецепторов мелатонина можно использовать разные системы колец, если расстояние правильное. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] Кроме того, ароматическое кольцо может быть заменено различными гибкими каркасами, такими как фенилпропиламиды, O -феноксиэтиламиды или N -анилиноэтиламиды. [ 12 ] Считалось, что этиламидная цепь этих лигандов имеет биоактивную конформацию, при этом указанная цепь выступает за пределы индольной плоскости, и это было продемонстрировано при тестировании жестких аналогов. [ 14 ] Заместители в положениях 1 или 2 индольного каркаса, выступающие за пределы плоскости ароматического цикла, повышают селективность по отношению к рецептору МТ 2 , что приводит к образованию наиболее селективных лигандов рецептора мелатонина и одновременно снижает активацию рецептора. [ 15 ] [ 16 ]
Рецепторы мелатонина состоят из белков массой около 40 кДа каждый. Рецептор МТ 1 кодирует 350 аминокислот, а MT 2 — 362 аминокислоты. Связывание мелатонина и его аналогов теперь понятно благодаря рентгеновским кристаллическим структурам, опубликованным в 2019 году. [ 17 ] [ 18 ] Пространство связывания мелатонина и его аналогов на рецепторе МТ 1 меньше, чем на MT 2 . [ 4 ] [ 18 ] Исследования обычно сосредотачиваются на двух связывающих карманах для двух боковых цепей. Карман связывания 5-метоксигруппы более изучен, чем другой карман. [ 4 ] [ 5 ] Исследователи сходятся во мнении, что кислород в группе связывается с остатками гистидина (His) в трансмембранном домене 5 (TM5) рецептора с помощью водородной связи; Его195 5.46 в МТ 1 и His208 5.46 в МТ2 . [ 3 ] [ 4 ] Другая аминокислота, Val192, также участвует в связывании 5-метоксигруппы путем связывания с метильной частью группы. [ 4 ] Его195 5.46 также было предложено иметь важное значение для активации рецепторов.
Связывание N-ацетильной группы более сложное и менее известное. Важные аминокислоты в кармане связывания для этой группы различаются у двух рецепторов. Серины Ser110 и Ser114 в домене TM3, по-видимому, важны для связывания с рецептором MT 1 . Однако аспарагин 175 (Asn) в домене TM4, вероятно, важен для рецептора MT 2 . [ 4 ] Система ароматических колец в мелатонине и его аналогах, скорее всего, способствует некоторому сродству связывания за счет связывания с ароматическими кольцами аминокислот фенилаланина (Phe) и триптофана (Trp) в рецепторе. Образующиеся связи представляют собой взаимодействия Ван-дер-Ваальса . [ 3 ] Связывание N-ацетила и карман связывания, связывание кольцевой системы и важные домены в некоторой степени известны и требуют дальнейшего изучения. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]
В последние годы мутагенез остатков, участвующих в сайте связывания, не был полностью успешным при определении полярных ключевых контактов. [ 13 ] определяется метоксигруппой и этиламидной боковой цепью. Асн162/175 4.60 и Gln181/194, принадлежащие ECL2, связывают метокси- и этиламидную группы соответственно. Важность Его195/208 5.46 может быть связано с активацией рецептора, поскольку криоэлектронная микроскопия структур тройных комплексов рецептора показывает, что остатки попадают в сайт связывания, рядом с остатком «переключателя» Trp6.48. [ 6 ]
Карбаматные инсектициды нацелены на рецепторы мелатонина человека. [ 19 ] Несмотря на структурное сходство с мелатонином, серотонин не способен связываться с рецептором мелатонина из-за полярной первой аминогруппы и отсутствия аспартата в положении 3,32 в ортостерическом сайте рецептора мелатонина.
Текущий статус
[ редактировать ]Сегодня (февраль 2014 г.) на рынке представлено три агониста мелатонина; рамелтеон (Розерем), агомелатин (Вальдоксан, Мелитор, Тиманакс) и тазимелтеон (Гетлиоз). Рамелтеон был разработан фармацевтической компанией Takeda и одобрен в США в 2005 году. Агомелатин был разработан фармацевтической компанией Servier и одобрен в Европе в 2009 году. Тазимелтеон был разработан Vanda Pharmaceuticals и завершил III фазу исследования в 2010 году. Он был одобрен FDA 31 января 2014 г. для лечения не24-часового расстройства сна и бодрствования у полностью слепых. лица. [ 10 ]
Один агонист мелатонина получил статус орфанного препарата и проходит клинические испытания в США: TIK-301. Первоначально TIK-301 был разработан компанией Eli Lilly and Company и назывался LY-156,735, только в июле 2007 года компания Tikvah Pharmaceuticals взяла на себя разработку и назвала его TIK-301. Сейчас он находится на стадии II испытаний, начиная с 2002 года. [ 1 ] [ 20 ] [ ненадежный источник? ] В июле 2010 года в Европе мелатонин пролонгированного действия (Циркадин, Neurim Pharmaceuticals) был одобрен для применения в течение 13 недель у пациентов с бессонницей старше 55 лет. [ 21 ] Кроме того, Neurim Pharmaceuticals сообщила о результатах положительного исследования II фазы своего исследуемого соединения пиромелатина (Neu-P11) в феврале 2013 года. [ 22 ]
В настоящее время в клинических исследованиях не сообщается об антагонистах или селективных лигандах.
| Циркадный | Рамелтеон | Агомелатин | Тазимелтеон | ТИК-301 | |
|---|---|---|---|---|---|
| Сродство связывания | — | МТ 1 : Ki = 0,014 нМ МТ 2 : Ki = 0,045 нМ |
МТ 1 : Ki = 0,062 нМ МТ 2 : Ki = 0,268 нМ 5-HT 2C : IC50 = 270 нМ* |
МТ 1 : Ki = 0,35 нМ МТ 2 : Ki = 0,17 нМ |
МТ 1 : Который = 0,081 нМ МТ 2 : Ki = 0,042 нМ |
| Биодоступность | 15% | < 2% | < 5% | не определяется у человека | — |
| Период полураспада | 40–50 мин. 3,5–4 ч (терминал) |
1–2 часа | 1–2 часа | 0,9–1,7 ч 0,8–5,9 ч (терминал) |
— |
| Связывание с белками | 60% | 82% | 95% | 89–90% | — |
| Объем распределения | — | 73,6 л | 35 л | 56–126 л | — |
| Компания | Ноурим Фармасьютикалс | Фармацевтическая компания Такеда | Сервье | Ванда Фармасьютикалс | Тиква Фармасьютикалс |
| *Антагонист серотонина. | |||||
См. также
[ редактировать ]- ТИК-301 ( ЛИ-156,735 , ПД-6735)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в Ривара С., Мор М., Бедини А., Спадони Г., Тарция Г. (2008). «Агонисты рецепторов мелатонина: SAR и применение для лечения нарушений сна и бодрствования». Актуальные темы медицинской химии . 8 (11): 954–68. дои : 10.2174/156802608784936719 . ПМИД 18673165 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Панди-Перумал, С.Р., Трахт, И., Шринивасан, В., Спенс, Д.В., Маэстрони, Г.Дж.М., Зисапель, Н., Кардинали, Д.П. (2008). «Физиологические эффекты мелатонина: роль рецепторов мелатонина и путей передачи сигнала». Прогресс нейробиологии . 85 (3): 335–53. doi : 10.1016/j.pneurobio.2008.04.001 . ПМИД 18571301 . S2CID 42549910 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д и ж г час Сагден Д., Дэвидсон К., Хаф К.А., Тех, МТ (2004). «Мелатонин, мелатониновые рецепторы и меланофоры: трогательная история» . Исследование пигментных клеток . 17 (5): 454–60. дои : 10.1111/j.1600-0749.2004.00185.x . ПМИД 15357831 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п Дубочович М.Л., Делагранж П., Краузе Д.Н., Сагден Д., Кардинали Д.П., Ольчезе Дж. (2010). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXV. Номенклатура, классификация и фармакология рецепторов мелатонина, связанных с G-белком» . Фармакологические обзоры . 62 (3): 343–80. дои : 10.1124/пр.110.002832 . ПМЦ 2964901 . ПМИД 20605968 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д Витт-Эндерби, Пенсильвания, Беннетт, Дж., Ярзинка, М.Дж., Файерстин, С., Мелан, Массачусетс (2003). «Мелатониновые рецепторы и их регуляция: биохимический и структурный механизм». Науки о жизни . 72 (20): 2183–98. дои : 10.1016/S0024-3205(03)00098-5 . ПМИД 12628439 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Ван, Цююань; Го, Цюн, Майкун; Ду, Ян, Чжэн; «Структурные основы связывания лиганда ». и сигнальный механизм рецепторов мелатонина» . Nature Communications . 13 (1): 454. Bibcode : 2022NatCo..13..454W . doi : 10.1038 . ISSN 2041-1723 . PMC 8786939. PMID / 35075127 s41467-022-28111-3
- ^ Jump up to: а б с д де Бодина, К., Гвардиола-Леметр, Б., Мокаэр, Э., Ренар, П., Муньос, К., Миллан, М.Дж. (2010). «Агомелатин, первый мелатонинергический антидепрессант: открытие, характеристика и развитие». Nature Reviews Открытие лекарств . 9 (8): 628–42. дои : 10.1038/nrd3140 . ПМИД 20577266 . S2CID 54524999 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Фергюсон, С.А., Раджаратнам, SMW, Доусон, Д. (2010). «Агонисты мелатонина и бессонница». Экспертный обзор нейротерапии . 10 (2): 305–38. дои : 10.1586/ern.10.1 . ПМИД 20136385 . S2CID 25430719 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Раджаратнам, SMW, Коэн, Д.А., Роджерс, Нидерланды (2009). «Мелатонин и аналоги мелатонина». Клиники медицины сна . 4 (2): 179–93. дои : 10.1016/j.jsmc.2009.02.007 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б «FDA одобрило Хетлиоз: первое лечение не24-часового расстройства сна и бодрствования у слепых» (пресс-релиз). FDA. 31 января 2014 г. Архивировано из оригинала 2 февраля 2014 г.
- ^ Дубочович, М.Л. (2007). «Мелатониновые рецепторы: роль в регуляции сна и циркадных ритмов». Медицина сна . 8 : 34–42. дои : 10.1016/j.sleep.2007.10.007 . ПМИД 18032103 .
- ^ Jump up to: а б Бутен, Жан А.; Уитт-Эндерби, Паула А.; Сотриффер, Кристоф; Злотос, Дариус П. (октябрь 2020 г.). «Лиганды рецепторов мелатонина: фармако-химическая перспектива» . Журнал исследований шишковидной железы . 69 (3): e12672. дои : 10.1111/jpi.12672 . ISSN 0742-3098 . ПМИД 32531076 .
- ^ Jump up to: а б Элиси, Джан Марко; Скальвини, Лаура; Лодола, Алессио; Бедини, Анналида; Спадони, Жилберто; Ривара, Сильвия (3 апреля 2022 г.). «Открытие лекарств in silico лигандов рецепторов мелатонина с терапевтическим потенциалом» . Мнение экспертов об открытии лекарств . 17 (4): 343–354. дои : 10.1080/17460441.2022.2043846 . ISSN 1746-0441 . ПМИД 35255751 . S2CID 247295193 .
- ^ Ривара, Сильвия; Диамантини, Джузеппе; ДиДжакомо, Барбара; Ламба, Дориано; Гатти, Джузеппе; Лучини, Валерия; Панначчи, Марилу; Мор, Марко; Спадони, Жилберто; Тарция, Джорджио (15 мая 2006 г.). «Повторная оценка фармакофора мелатонина - энантиомерное разрешение, фармакологическая активность, структурный анализ и молекулярное моделирование ограниченного хирального аналога мелатонина» . Биоорганическая и медицинская химия . 14 (10): 3383–3391. дои : 10.1016/j.bmc.2005.12.053 . ISSN 0968-0896 . ПМИД 16431121 .
- ^ Ривара, Сильвия; Мор, Марко; Сильва, Клаудия; Зулиани, Валентина; Вакондио, Федерика; Спадони, Жилберто; Бедини, Анналида; Тарция, Джорджио; Лучини, Валерия; Панначчи, Марилу; Фраскини, Франко; Плацци, Пьер Винченцо (1 апреля 2003 г.). «Трехмерные количественные исследования взаимосвязи структура-активность выбранных лигандов рецепторов мелатонина MT 1 и MT 2: требования к селективности подтипа и модуляции внутренней активности» . Журнал медицинской химии . 46 (8): 1429–1439. дои : 10.1021/jm020982d . ISSN 0022-2623 . ПМИД 12672242 .
- ^ Мари, Мишель; Элиси, Джан Марко; Бедини, Анналида; Лукарини, Симона; Ретини, Микеле; Лучини, Валерия; Скальоне, Франческо; Винченци, Фабрицио; Варани, Катя; Кастелли, Риккардо; Мор, Марко; Ривара, Сильвия; Спадони, Жилберто (05 декабря 2022 г.). «Аналоги 2-арилмелатонина: исследование 2-фенилсвязывающего кармана рецепторов мелатонина MT1 и MT2» . Европейский журнал медицинской химии . 243 : 114762. doi : 10.1016/j.ejmech.2022.114762 . ISSN 0223-5234 . ПМИД 36150258 . S2CID 252295726 .
- ^ Штаух2019
- ^ Jump up to: а б Йоханссон 2019
- ^ Поповская-Горевская Марина; Дубочович Маргарита Л.; Раджнараянан, Раджендрам В. (20 февраля 2017 г.). «Карбаматные инсектициды воздействуют на рецепторы мелатонина человека» . Химические исследования в токсикологии . 30 (2): 574–582. doi : 10.1021/acs.chemrestox.6b00301 . ПМЦ 5318275 . ПМИД 28027439 .
- ^ «Будущие методы лечения депрессии, тревоги, нарушений сна, психоза и СДВГ» . Нейротрансмиттер.нет. 17 июня 2011 г. Проверено 10 февраля 2012 г.
- ^ «Циркадин одобрен в ЕС для лечения первичной бессонницы у пациентов в возрасте 55 лет и старше на срок до 3 месяцев» (пресс-релиз). Неурим Фармасьютикалс. 5 июля 2010 г. Проверено 19 февраля 2020 г.
- ^ «Neurim Pharmaceuticals объявляет о положительных результатах второй фазы клинических испытаний пиромелатина для лечения бессонницы» (пресс-релиз). Неурим Фармасьютикалс. 18 февраля 2013 года . Проверено 19 февраля 2020 г.
- ^ «Основные сведения о назначении препарата Гетлиоз» (PDF) .
- ^ «Информационные материалы заседания Консультативного комитета Тасимелтеон» (PDF) . Ванда Фармасьютикалс. Ноябрь 2013 г. Архивировано из оригинала (PDF) 25 ноября 2013 г.