Расширенное фазовое расстройство сна
| Расширенное расстройство фазы сна | |
|---|---|
| Специальность | Хронобиология |
| Симптомы | Раннее, чем желательно, начало и окончание сна |
| Осложнения | Лишение сна |
| Факторы риска | Увеличение заболеваемости с возрастом |
| Метод диагностики | Полисомнография, опросник Хорна-Остберга «утро-вечер» |
| Уход | Яркая светотерапия, хронотерапия |
Расширенное фазовое расстройство сна ( ASPD ), также известное как расширенный тип фазы сна (ASPT) расстройства циркадного ритма сна , представляет собой состояние, которое характеризуется повторяющимся паттерном сонливости ранним вечером (например, в 19-9 часов вечера) и очень ранней сонливостью. утреннее пробуждение (например, в 2–4 часа ночи). Такое смещение фазы сна может мешать ежедневному социальному и рабочему графику и приводит к сокращению продолжительности сна и чрезмерной дневной сонливости. [ 1 ] Время сна и уровень мелатонина регулируются центральными циркадными часами организма , которые расположены в ядре гипоталамуса супрахиазматическом . [ 2 ]
Симптомы
[ редактировать ]Люди с ASPD сообщают о том, что они не могут бодрствовать до обычного времени сна, засыпают слишком быстро и/или рано вечером, а также не могут уснуть до желаемого времени пробуждения и испытывают раннюю утреннюю бессонницу . У людей с прогрессирующим расстройством фазы сна уровень мелатонина и внутренняя температура тела меняются на несколько часов раньше, чем у обычного человека. [ 3 ] Чтобы поставить правильный диагноз, эти симптомы должны присутствовать и оставаться стабильными в течение значительного периода времени. [ нужна ссылка ]
Диагностика
[ редактировать ]
У людей, у которых проявляются вышеуказанные симптомы, может быть диагностирован АСПД с использованием различных методов и тестов. Специалисты по сну измеряют начало и завершение сна пациента, приглушают начало выработки мелатонина и оценивают опросника Хорна-Остберга «утро-вечер» результаты . Специалисты по сну могут также провести полисомнографию , чтобы исключить другие нарушения сна, такие как нарколепсия . Также учитывается возраст и семейный анамнез пациента. [ 2 ]
Уход
[ редактировать ]После постановки диагноза АСПД можно лечить с помощью терапии ярким светом по вечерам или поведенческой хронотерапией , чтобы отсрочить наступление и коррекцию сна. Использование фармакологических подходов к лечению менее успешно из-за риска введения препаратов, способствующих сну, рано утром. [ 1 ] дополнительные методы лечения, такие как временное введение мелатонина или снотворные средства , но определение их безопасности и эффективности потребует дальнейших исследований. Были предложены [ 4 ] В отличие от других нарушений сна, АСПД не обязательно нарушает нормальное функционирование на работе в течение дня, и некоторые пациенты могут не жаловаться на чрезмерную сонливость в дневное время. Социальные обязательства могут заставить человека ложиться спать позже, чем того требует его циркадный ритм, однако он все равно просыпается очень рано. Если этот цикл продолжится, это может привести к хроническому недосыпанию и другим нарушениям сна . [ нужна ссылка ]
Эпидемиология
[ редактировать ]АСПД чаще встречается среди людей среднего и старшего возраста. По оценкам, распространенность АСПД составляет около 1% среди взрослых среднего возраста и, как полагают, в равной степени поражает мужчин и женщин. Расстройство имеет сильную семейную тенденцию : у 40-50% больных есть родственники с АСПД. [ 5 ] Генетическая основа была продемонстрирована в одной из форм ASPD, семейном синдроме расширенной фазы сна (FASPS), который предполагает миссенс-мутации в генах hPER2 и CKIdelta в создании фенотипа расширенной фазы сна. [ 5 ] Идентификация двух разных генетических мутаций позволяет предположить гетерогенность этого заболевания. [ 1 ]
Семейный синдром развитой фазы сна
[ редактировать ]Симптомы ФАСПС
[ редактировать ]Хотя увеличение времени сна и бодрствования относительно распространено, особенно среди пожилых людей, экстремальное опережение фазы, характерное для семейного синдрома расширенной фазы сна (также известного как семейное расстройство расширенной фазы сна), встречается редко. Люди с FASPS засыпают и просыпаются на 4–6 часов раньше, чем среднестатистическое население, обычно спят с 19:30 до 4:30 утра. У них также есть свободный циркадный период , составляющий 22 часа, что значительно короче, чем средний человеческий период, составляющий чуть более 24 часов. [ 6 ] Сокращение периода, связанное с FASPS, приводит к сокращению периода активности, вызывая более раннее начало и завершение сна. Это означает, что люди с FASPS должны откладывать начало сна и каждый день корректировать его, чтобы привыкнуть к 24-часовому дню. В праздничные и выходные дни, когда фаза сна среднестатистического человека задерживается по сравнению с фазой сна рабочего дня, у людей с FASPS наблюдается дальнейшее продвижение фазы сна. [ 7 ]
Помимо необычного времени сна, пациенты с FASPS спят нормально по качеству и продолжительности. Как и общий АСПД, этот синдром по своей сути не вызывает негативных последствий, однако лишение сна может быть навязано социальными нормами, заставляющими людей откладывать сон до более социально приемлемого времени, что приводит к потере сна из-за более раннего, чем обычно, времени пробуждения. [ 7 ]
Еще одним фактором, который отличает FASPS от других продвинутых расстройств фазы сна, является его сильная семейная тенденция и проявление на протяжении всей жизни. Исследования затронутых линий показали, что примерно 50% членов семьи, являющихся прямыми родственниками, испытывают симптомы FASPS, который является аутосомно-доминантным признаком . [ 8 ] Диагноз FASPS может быть подтвержден с помощью анализа генетической последовательности путем выявления генетических мутаций, которые, как известно, вызывают заболевание. Лечение с помощью планирования сна и бодрствования и терапии ярким светом можно использовать, чтобы попытаться отложить фазу сна до более традиционных временных рамок, однако лечение FASPS оказалось в значительной степени безуспешным. [ 9 ] Яркое освещение вечером (между 7:00 и 9:00), во время зоны задержки, на что указывает кривая фазового отклика на свет, [ 5 ] Было показано, что он задерживает циркадные ритмы, что приводит к более позднему наступлению и прекращению сна у пациентов с FASPS или другими нарушениями фазы сна. [ 1 ]
Открытие
[ редактировать ]В 1999 году Луис Птачек провел исследование в Университете штата Юта, в ходе которого он ввел термин «семейное расстройство развитой фазы сна» после выявления людей с генетической основой для развитой фазы сна. Первый пациент, обследованный в ходе исследования, сообщил о «отключении сонливости ранним вечером» и «раннем утреннем пробуждении»; аналогичные симптомы были зарегистрированы и у членов ее семьи. Были оценены родственники, давшие согласие первого пациента, а также родственники из двух дополнительных семей. Клинические истории, журналы сна и актиграфические модели семей субъектов были использованы для определения наследственного варианта циркадного ритма, связанного с коротким эндогенным (т.е. внутренним) периодом. У испытуемых наблюдалось фазовое смещение ритмов сна и бодрствования, которое отличалось не только от контрольных субъектов, но и от графиков сна и бодрствования, которые широко считаются традиционными. Субъектов также оценивали с помощью опросника Хорна-Остберга , структурированного опросника самооценки, используемого для определения утреннего и вечернего времени в циркадных ритмах человека. Баллы Хорна-Остберга у родственников первой степени родства заболевших лиц были выше, чем у супругов, состоящих в браке, и неродственных субъектов контрольной группы. Хотя большая часть утренних и вечерних предпочтений передаются по наследству, было высказано предположение, что аллель, вызывающая FASPS, оказывает количественно большее влияние на функцию часов, чем более распространенные генетические вариации, которые влияют на эти предпочтения. Кроме того, циркадную фазу субъектов определяли с использованием плазмы. измерение мелатонина и внутренней температуры тела; оба этих ритма были опережающими по фазе на 3–4 часа у субъектов с FASPS по сравнению с контрольными субъектами. Группа Птачека также составила родословную трех родственников FASPS, которая указала на явную аутосомно-доминантную передачу наступления фазы сна. [ 10 ]
В 2001 году исследовательская группа Филлис Зи фенотипически охарактеризовала еще одну семью, страдающую ASPS. Это исследование включало анализ режима сна/бодрствования, суточных предпочтений (с использованием опросника Хорна-Эстберга) и составление родословной пострадавшей семьи. В соответствии с установленными критериями ASPS, оценка архитектуры сна субъекта показала, что продвинутая фаза сна была вызвана изменением циркадного ритма, а не экзогенным (т.е. внешним) нарушением гомеостаза сна, механизма регуляции сна . Более того, в выявленной семье в каждом поколении присутствовал член, страдающий ASPS; В соответствии с более ранней работой, проделанной группой Птачека, эта закономерность предполагает, что фенотип выделяется как один ген с аутосомно-доминантным типом наследования. [ 11 ]
В 2001 году исследовательские группы Птачека и Ин-Хуэй Фу опубликовали генетический анализ субъектов, переживающих продвинутую фазу сна, который показал участие мутации в CK1- связывающей области PER2 в формировании поведенческого фенотипа FASPS. [ 12 ] FASPS — первое заболевание, которое напрямую связывает известные гены основных часов с циркадными нарушениями сна у человека. [ 13 ] Поскольку мутация PER2 не является исключительной причиной возникновения FASPS, текущие исследования продолжают оценивать случаи с целью выявления новых мутаций, которые способствуют развитию расстройства. [ нужна ссылка ]
Механизмы (Per2 и CK1)
[ редактировать ]
Через два года после сообщения об обнаружении FASPS группы Птачека и Фу опубликовали результаты анализа генетической последовательности в семье с FASPS. Они генетически сопоставили локус FASPS с хромосомой 2q, где тогда было доступно очень мало секвенирования генома человека. Таким образом, они идентифицировали и секвенировали все гены в критическом интервале. Одним из них был Period2 ( Per2 ), ген млекопитающих, достаточный для поддержания циркадных ритмов. Секвенирование гена hPer2 («h» обозначает человеческий штамм, в отличие от штаммов дрозофилы или мышей) выявило точечную мутацию серин-глицин в казеин-киназы I (CK1) связывающем домене белка hPER2, что привело гипофосфорилированию к hPER2 in vitro. [ 12 ] Гипофосфорилирование hPER2 нарушает петлю транскрипционно-трансляционной (отрицательной) обратной связи (TTFL), необходимую для регуляции стабильного производства белка hPER2. У индивидуумов дикого типа мРНК Per2 транскрибируется и транслируется с образованием белка PER2. Большие концентрации белка PER2 ингибируют дальнейшую транскрипцию мРНК Per2 . CK1 регулирует уровни PER2 путем связывания с сайтом связывания CK1 на белке, обеспечивая фосфорилирование, которое отмечает деградацию белка, снижая уровни белка. Как только белки фосфорилируются, уровни PER2 снова снижаются, и транскрипция мРНК Per2 может возобновиться. Эта отрицательная обратная связь регулирует уровни и экспрессию этих компонентов циркадных часов. [ нужна ссылка ]
Без надлежащего фосфорилирования hPER2 в случае мутации в сайте связывания CK1 транскрибируется меньше мРНК Per2 , и период сокращается до менее чем 24 часов. Люди с укороченным периодом из-за этого нарушения фосфорилирования переходят на 24-часовой цикл света и темноты, что может привести к сдвигу фазы, вызывая более ранние паттерны сна и бодрствования. Однако 22-часовой период не требует фазового сдвига, но сдвиг можно предсказать в зависимости от времени, в течение которого субъект подвергается воздействию стимула, что визуализируется на кривой фазового отклика (PRC) . [ 14 ] Это согласуется с исследованиями роли CK1ɛ (уникального члена семейства CK1). [ 15 ] в TTFL у млекопитающих, и были проведены дополнительные исследования по изучению конкретных областей транскрипта Per2. [ 16 ] [ 17 ] В 2005 году лаборатории Фу и Птачека сообщили об открытии мутации в CKIδ (функционально избыточной форме CK1ɛ в процессе фосфорилирования PER2), также вызывающей FASPS. A-to-G Миссенс-мутация привела к изменению содержания треонина в аланин в белке. [ 18 ] Эта мутация препятствовала правильному фосфорилированию PER2. Доказательства того, что мутация в связывающем домене PER2 и мутация в CKIδ являются причинами FASPS, подкрепляются отсутствием фенотипа FASPS у индивидуумов дикого типа и наблюдаемым изменением циркадного фенотипа этих мутантных индивидуумов in vitro и отсутствие указанных мутаций у всех испытуемых контрольной группы. Плодовые мухи и мыши, созданные с мутацией человека, также демонстрировали аномальные циркадные фенотипы, хотя у мутантных мух циркадный период был продолжительным, а у мутантных мышей — более коротким. [ 19 ] [ 12 ] Генетические различия между мухами и млекопитающими, которые объясняют эту разницу в циркадных фенотипах, неизвестны. Совсем недавно Птачек и Фу сообщили о дополнительных исследованиях человеческой мутации Per2 S662G и создании мышей, несущих человеческую мутацию. У этих мышей в постоянной темноте циркадный период был почти на 2 часа короче, чем у животных дикого типа. Исследования генетической дозировки CKIδ при мутации Per2 S662G показали, что в зависимости от сайта связывания на Per2 , с которым взаимодействует CK1δ, CK1δ может приводить к гипо- или гиперфосфорилированию гена Per2 . [ 20 ]
См. также
[ редактировать ]- Задержка фаз сна
- Нерегулярный ритм сна и бодрствования
- Не24-часовое расстройство сна и бодрствования
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Додсон, Эрен Р.; Зи, Филлис С. (2010). «Терапия нарушений сна, связанных с циркадным ритмом» . Клиники медицины сна . 5 (4): 701–715. дои : 10.1016/j.jsmc.2010.08.001 . ISSN 1556-407X . ПМК 3020104 . ПМИД 21243069 .
- ^ Jump up to: а б Рид К.Дж., Чанг А.М., Дубочович М.Л., Турек Ф.В., Такахаши Дж.С., Зи ПК (июль 2001 г.). «Семейный синдром развитой фазы сна» . Архив неврологии . 58 (7): 1089–94. дои : 10.1001/archneur.58.7.1089 . ПМИД 11448298 .
- ^ «Расстройство фазы сна-бодрствования - симптомы, диагностика, лечение» .
- ^ Жданова Ирина Викторовна; Витиелло, Майкл В.; Райт, Кеннет П.; Карскадон, Мэри А.; Оже, Р. Роберт; Окли, Деннис; Сак, Роберт Л. (1 ноября 2007 г.). «Нарушения циркадного ритма сна: Часть II, продвинутое расстройство фазы сна, расстройство задержки фазы сна, расстройство свободного хода и нерегулярный ритм сна-бодрствования» . Спать . 30 (11): 1484–1501. дои : 10.1093/sleep/30.11.1484 . ISSN 0161-8105 . ПМК 2082099 . ПМИД 18041481 .
- ^ Jump up to: а б с Чжу, Лижун; Зи, Филлис К. (2012). «Нарушения циркадного ритма сна» . Неврологические клиники . 30 (4): 1167–1191. дои : 10.1016/j.ncl.2012.08.011 . ISSN 0733-8619 . ПМК 3523094 . ПМИД 23099133 .
- ^ Джонс, Кристофер Р.; Хуанг, Анджела Л.; Птачек, Луи Дж.; Фу, Ин-Хуэй (2013). «Генетическая основа нарушений циркадного ритма человека» . Экспериментальная неврология . 243 : 28–33. дои : 10.1016/j.expneurol.2012.07.012 . ISSN 0014-4886 . ПМК 3514403 . ПМИД 22849821 .
- ^ Jump up to: а б Тафти, Мехди; Довилье, Ив; Оверим, Себастьян (2007). «Нарколепсия и семейный синдром продвинутой фазы сна: молекулярная генетика нарушений сна». Текущее мнение в области генетики и развития . 17 (3): 222–227. дои : 10.1016/j.где.2007.04.007 . ПМИД 17467264 .
- ^ Пак, Аллан И.; Пьен, Грейс В. (18 февраля 2011 г.). «Обновленная информация о сне и его нарушениях». Ежегодный обзор медицины . 62 (1): 447–460. doi : 10.1146/annurev-med-050409-104056 . ISSN 0066-4219 . ПМИД 21073334 .
- ^ Фу, Ю.Х.; Птачек, LJ; Чонг, С.Ю. (2012). «Генетическая информация о графике сна: на этот раз она ЛИЧНАЯ» . Тенденции в генетике . 28 (12): 598–605. дои : 10.1016/j.tig.2012.08.002 . ISSN 0168-9525 . ПМК 3500418 . ПМИД 22939700 .
- ^ Джонс, Кристофер Р.; Кэмпбелл, Скотт С.; Зона, Стефани Э.; Купер, Фред; ДеСано, Элисон; Мерфи, Патрисия Дж.; Джонс, Брайан; Чайковский, Лаура; Пчек, Луи Дж. (1999). «Семейный синдром продвинутой фазы сна: вариант короткопериодного циркадного ритма у человека». Природная медицина . 5 (9): 1062–1065. дои : 10.1038/12502 . ISSN 1078-8956 . ПМИД 10470086 . S2CID 14809619 .
- ^ Рид, Кэтрин Дж.; Чанг, Анн-Мари; Дубочович Маргарита Л.; Турек, Фред В.; Такахаши, Джозеф С.; Зи, Филлис К. (1 июля 2001 г.). «Семейный синдром продвинутой фазы сна» . Архив неврологии . 58 (7): 1089–94. дои : 10.1001/archneur.58.7.1089 . ISSN 0003-9942 . ПМИД 11448298 .
- ^ Jump up to: а б с Тох, КЛ (9 февраля 2001 г.). «Мутация сайта фосфорилирования hPer2 при семейном синдроме продвинутой фазы сна». Наука . 291 (5506): 1040–1043. Бибкод : 2001Sci...291.1040T . дои : 10.1126/science.1057499 . ПМИД 11232563 . S2CID 1848310 .
- ^ Такахаши, Джозеф С.; Хон, Хи Гён; Ко, Кэролайн Х.; МакДирмон, Эрин Л. (2008). «Генетика циркадного порядка и нарушений млекопитающих: значение для физиологии и болезней» . Обзоры природы Генетика . 9 (10): 764–775. дои : 10.1038/nrg2430 . ISSN 1471-0056 . ПМЦ 3758473 . ПМИД 18802415 .
- ^ Джонсон, Карл Х. (2013). «Включение циркадных программ» (PDF) . Хронобиология Интернэшнл . 20 (5): 741–774. дои : 10.1081/CBI-120024211 . ПМИД 14535352 . S2CID 16424964 .
- ^ Ян, Ю; Сюй, Тинтин; Чжан, Юнфэй; Цинь, Симин (2017). «Молекулярные основы регуляции киназ циркадных часов CK1δ и CK1ε». Сотовая сигнализация . 31 : 58–65. дои : 10.1016/j.cellsig.2016.12.010 . ISSN 0898-6568 . ПМИД 28057520 .
- ^ Ванселов, Кэтч; Ванселов, Йенс Т.; Вестермарк, Таблетка О.; Райшль, Шелк; Майер, Берт; Корт, Томас; Херрманн, Эндрю; Герцель, Ханспетер; Шлоссер, Андреас (1 октября 2006 г.). «Дифференциальные эффекты фосфорилирования PER2: молекулярная основа человеческого семейного синдрома расширенной фазы сна (FASPS)» . Гены и развитие . 20 (19): 2660–2672. дои : 10.1101/gad.397006 . ISSN 0890-9369 . ПМЦ 1578693 . ПМИД 16983144 .
- ^ Менакер, М.; Ральф, MR (2 сентября 1988 г.). «Мутация циркадной системы у золотых хомяков». Наука . 241 (4870): 1225–1227. Бибкод : 1988Sci...241.1225R . дои : 10.1126/science.3413487 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 3413487 .
- ^ Сюй, Ин; Конг Л. Тох; Кристофер Р. Джонс; и др. (12 января 2007 г.). «Моделирование циркадной мутации человека дает представление о регуляции часов с помощью PER2» . Клетка . 128 (1): 59–70. дои : 10.1016/j.cell.2006.11.043 . ПМК 1828903 . ПМИД 17218255 .
- ^ Сюй, Ин; Квазар С. Падиат; Роберт Э. Шапиро; и др. (31 марта 2005 г.). «Функциональные последствия мутации CKIδ, вызывающей семейный синдром продвинутой фазы сна». Природа . 434 (7033): 640–644. Бибкод : 2005Natur.434..640X . дои : 10.1038/nature03453 . ПМИД 15800623 . S2CID 4416575 .
- ^ Сюй, Ю.; Тох, КЛ; Джонс, ЧР; Шин, Ж.-Ю.; Фу, Ю.-Х.; Птачек, ЖЖ (2007). «Моделирование циркадной мутации человека дает представление о регуляции часов с помощью PER2» . Клетка . 128 (1): 59–70. дои : 10.1016/j.cell.2006.11.043 . ПМК 1828903 . ПМИД 17218255 .