миР-137
| миР-137 | |
|---|---|
 Вторичная структура и сохранение последовательности микроРНК миР-137 | |
| Идентификаторы | |
| Символ | мир-137 |
| Рфам | RF00694 |
| семейство miRBase | МИПФ0000106 |
| Ген NCBI | 406928 |
| HGNC | 31523 |
| Другие данные | |
| РНК Тип | микроРНК |
| Домен(ы) | Эукариоты ; многоклеточные животные ; |
| PDB Структуры | ПДБе |
В молекулярной биологии миР-137 (или микроРНК-137) представляет собой короткую некодирующую молекулу РНК, которая регулирует уровни экспрессии других генов с помощью различных механизмов. миР-137 расположена на хромосоме 1p22 человека и, как предполагается, действует как супрессор опухоли при нескольких типах рака, включая колоректальный рак , плоскоклеточный рак и меланому, посредством контроля клеточного цикла.
Недавние полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) предоставили доказательства того, что однонуклеотидные полиморфизмы вблизи гена MIR137 статистически связаны с шизофренией и другими психическими расстройствами. [ 1 ] [ 2 ]
Показано, что миР-137 регулирует пролиферацию и дифференцировку нервных стволовых клеток в эмбриональных стволовых клетках мыши, а также созревание нейронов, включая регуляцию длины дендритов, точек ветвления, конечных точек и плотности шипиков в нейронах гиппокампа, полученных из гиппокампа взрослой мыши, и нейронах гиппокампа плода мыши. . Снижение плотности позвоночника также наблюдалось в дорсолатеральной коре у пациентов с шизофренией.
миР-137 принадлежит к клану миР-137 (клан — это группа из двух или более семейств РНК, возникших из единого эволюционного происхождения, исходя из их родственной структуры и функции). Клан миР-137 состоит из двух членов: миР-137 и миР-234 ; общее количество доменов РНК в клане — 112.
Хромосомное расположение и транскрипция
[ редактировать ]миР-137 расположена на хромосоме 1p22 в составе некодирующего белок гена РНК AK094607. [ 3 ] Он транскрибируется как некодирующий транскрипт первичной микроРНК (при-миРНК), который затем процессируется в предшественник микроРНК (пре-миРНК) и, наконец, в зрелую и функциональную микроРНК длиной от 21 до 25 нуклеотидов . Зрелая микроРНК функционирует путем связывания с 3'-нетранслируемой областью (3'-UTR) множества мРНК-мишеней. Это связывание, в свою очередь, приводит к ингибированию трансляции целевого белка или деградации целевой информационной РНК.
Посттранскрипционный процессинг микроРНК-137 может быть изменен за счет присутствия вариабельного нуклеотидного тандемного повтора длиной 15 п.о. в первичном транскрипте микроРНК, что приводит к изменению укладки и вторичной структуры микроРНК-137. Считается, что это изменение вызывает неэффективный процессинг миР-137 до ее зрелой формы и служит механизмом подавления экспрессии миР-137 в различных клеточных линиях меланомы человека.
Шаблон выражения
[ редактировать ]Сообщалось, что миР-137 обогащена нейронами. В частности, гибридизация in situ показала повышенную экспрессию миР-137 в зубчатой извилине и молекулярном слое гиппокампа взрослого человека, области мозга со значительной пластичностью и непрерывным производством новых нейронов. [ 4 ]
Также обнаружено, что миР-137 конститутивно экспрессируется в нормальном эпителии толстой кишки у людей. [ 5 ]
Эпигенетическая регуляция и рак
[ редактировать ]миР-137 встроена в островок CpG , область генома, содержащую высокую частоту динуклеотидов CpG, и, как сообщается, часто подавляется гиперметилированием промотора во многих типах опухолей, включая колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы и плоскоклеточный рак головы. и шея. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
миР-137 эпигенетически подавляется в аденоматозных тканях колоректального рака в той же степени, что и в тканях колоректального рака, что позволяет предположить, что метилирование миРНК является ранним событием колоректального канцерогенеза. [ 5 ]
Анализ метилирования промотора в полосканиях полости рта пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи показал, что метилирование миР-137 связано с женским полом и обратно пропорционально связано с индексом массы тела . [ 9 ] Кроме того, эпигенетические изменения миР-137, по-видимому, часто выявляются в полосканиях полости рта пациентов и могут служить будущим биомаркером в панелях метилирования ДНК .
Цели
[ редактировать ]Было задокументировано и показано, что несколько генов-мишеней миР-137 играют важную роль в различных видах рака человека, передаче сигналов клеточного цикла и развитии эмбриональных стволовых клеток мыши .
Балагер и др . идентифицировали список из 32 генов, на которые нацелена миР-137, путем перекрестных ссылок на анализ глобальной экспрессии генов клеток колоректальной карциномы HCT 116 после трансфекции миР-137 со списком предсказанных мишеней миР-137 через базу данных miRecords. [ 5 ] Было показано , что среди этих мишеней LSD1 (лизинспецифическая гистондеметилаза 1А, также известная как KDM1A) напрямую подавляется миР-137 посредством связывания с ее 3'UTR. LSD1 участвует в поддержании недифференцированного фенотипа рака простаты и нейробластомы, тем самым способствуя росту опухоли. Таким образом, предполагается, что миР-137 играет роль супрессора опухоли, отрицательно модулируя экспрессию белка LSD1.
Лю и др . Кроме того, было показано, что миР-137 нацелена на Cdc42 (42-й цикл клеточного деления), хорошо известный член семейства Rho GTPase, который, как обнаружено, активируется при многих типах рака человека, таких как колоректальный рак, рак яичек и рак молочной железы. В частности, сайт-мишень для миР-137 в 3'-UTR Cdc42 высоко консервативен у различных видов, включая человека, шимпанзе, мышь, крысу, собаку и курицу. Ингибируя сигнальный путь Cdc42/PAK, миР-137 уменьшает пролиферацию, инвазию и прогрессирование клеточного цикла G0/G1 клеток колоректального рака. [ 10 ]
Также было показано, что миР-137 напрямую ингибирует экспрессию CDK6 (циклин-зависимой киназы 6) и снижает уровень фосфорилированного RB (ретинобластома), известной нижестоящей мишени CDK6. Предполагается, что это механизм, посредством которого миР-137 индуцирует дифференцировку и ингибирует пролиферацию нервных стволовых клеток взрослых мышей, стволовых клеток, происходящих из олигодендромы, а также стволовых клеток, происходящих из мультиформной глиобластомы человека. [ 11 ] Кроме того, миР-137 нацелена на Mib1 (Mind Bomb-1), убиквитинлигазу, которая, как известно, важна для нейрогенеза и развития нервной системы. [ 4 ]
Другой заметной мишенью миР-137 является MITF (фактор транскрипции, связанный с микрофтальмией), главный регулятор развития и функции меланоцитов, который, как полагают, часто неправильно регулируется при меланомах человека. [ 3 ] Предполагается, что миР-137 также действует как супрессор опухоли в клетках меланомы путем подавления MITF и CDK6. [ 3 ] [ 12 ]
в эмбриональных стволовых клетках (ЭСК) мыши Jarid1b Недавно было показано, что (также известный как KDM5b, деметилаза лизина 4 гистона H3) является еще одной прямой мишенью миР-137. Jarid1b часто экспрессируется на ранних стадиях эмбрионального развития мышей и, как полагают, поддерживает экспрессию недифференцированных маркеров ESC. Считается, что, подавляя уровень белка Jarid1b, миР-137 играет роль в модуляции дифференцированного состояния мышиных ЭСК. [ 13 ]
Стефан Рипке и др. [ 1 ] определили четырнадцать целевых сайтов, предсказанных TargetScan : [ 14 ] C6orf47 ( открытая рамка считывания хромосомы 6), HLA-DQA1 (главный комплекс гистосовместимости, класс II, DQ альфа 1), TNXB (член семейства тенасцина, также известный как гексабрачионоподобный белок, представляет собой гликопротеин, экспрессирующийся в соединительной ткани). ткани, включая кожу, суставы и мышцы) VARS (валил-тРНК-синтетаза), WBP1L (белок 1, подобный WW-домену, связывающему белок 1), CACNA1C (кальциевый канал, потенциал-зависимый, L-тип, субъединица альфа 1C), DPYD (дигидропиримидиндегидрогеназа [НАДФ + ]), CACNB2 (потенциально-зависимая субъединица бета-2 кальциевого канала L-типа), TSSK6 (тестис-специфическая сериновая киназа 6), NT5DC2 (цитозольная 5'-нуклеотидаза), PITPNM2 (мембранассоциированный белок-переносчик фосфатидилинозитола 2), SBNO1 (гомолог 1 клубничного выреза), ZEB2 (гомеобокс 2, связывающий E-бокс с цинковым пальцем) и PRKD3 (серин/треонин-протеинкиназа D3).
Неолт и др. [ 15 ] недавно идентифицировали миР-137 как эффекторную миРНК старения , индуцируемую онкогенным Ras . Более конкретно, миР-137 ингибирует KDM4A , лизиндеметилазу гистонов, участвующую в репрессии генов и обходе старения, индуцированного онкогеном, in vivo . [ 16 ] KDM4A нацелен на CHD5 , супрессор опухоли и положительный регулятор экспрессии p53. Было обнаружено, что экспрессия миР-137 теряется при Ras-зависимом раке поджелудочной железы и что восстановление ее экспрессии приводит к остановке клеточного роста и старению клеток рака поджелудочной железы.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Консорциум исследования общегеномных ассоциаций психиатрических заболеваний шизофрении (GWAS); Сандерс, Алан Р.; Кендлер, Кеннет С; Левинсон, Дуглас Ф; Склар, Памела; Холманс, Питер А; Лин, Дан-Ю; Дуань, Цзюбао; Офофф, Роэл А; Андреассен, Оле А; Скольник, Эдвард; Сихон, Свен; Сент-Клер, Дэвид; Корвин, Эйден; Герлинг, Хью; Верге, Томас; Руеску, Дэн; Блэквуд, Дуглас HR; Пато, Карлос Н; Малхотра, Анил К; Перселл, Шон; Дадбридж, Фрэнк; Нил, Бенджамин М; Россин, Лиззи; Вишер, Питер М; Постума, Даниэль; Рудерфер, Дуглас М; Фанус, Айман; Стефанссон, Хрейнн; и др. (2011). «Полногеномное исследование ассоциаций идентифицирует пять новых локусов шизофрении» . Природная генетика . 43 (10): 969–76. дои : 10.1038/ng.940 . ПМК 3303194 . ПМИД 21926974 .
- ^ Группа по перекрестным расстройствам Консорциума психиатрической геномики; Консорциум по генетическим рискам исхода психоза (GROUP) (2013). «Идентификация локусов риска с общим воздействием на пять основных психических расстройств: полногеномный анализ» . Ланцет . 381 (9875): 1371–1379. дои : 10.1016/S0140-6736(12)62129-1 . ПМК 3714010 . ПМИД 23453885 .
- ^ Jump up to: а б с Бемис Л.Т., Чен Р., Амато СМ, Классен Э.Х., Робинсон С.Е., Коффи Д.Г., Эриксон П.Ф., Шеллман Ю.Г., Робинсон В.А. (2008). «МикроРНК-137 нацелена на фактор транскрипции, связанный с микрофтальмией, в клеточных линиях меланомы» . Рак Рез . 68 (5): 1362–8. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-2912 . ПМИД 18316599 .
- ^ Jump up to: а б Смрт РД, Шулвак К.Э., Пфайффер Р.Л., Ли Х, Го В, Патания М, Тенг ZQ, Луо Ю, Пэн Дж, Бордей А, Цзинь П, Чжао X (2010). «МикроРНК миР-137 регулирует созревание нейронов, воздействуя на убиквитинлигазу Mind Bomb-1» . Стволовые клетки . 28 (6): 1060–70. дои : 10.1002/stem.431 . ПМК 3140955 . ПМИД 20506192 .
- ^ Jump up to: а б с Балагер Ф., Линк А., Лозано Дж.Дж., Четыре случая М., Нагасака Т., Боланд Ч.Р., Гоэл А. (2010). «Эпигенетическое молчание миР-137 является ранним событием колоректального канцерогенеза» . Рак Рез . 70 (16): 6609–18. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0622 . ПМЦ 2922409 . ПМИД 20682795 .
- ^ Козаки К; и др. (2008). «Исследование опухолесупрессирующих микроРНК, подавляемых гиперметилированием ДНК при раке полости рта» . Рак Рез . 68 (7): 2094–2105. дои : 10.1158/0008-5472.can-07-5194 . ПМИД 18381414 .
- ^ Андо Т; и др. (2009). «Метилирование ДНК генов микроРНК в слизистой оболочке желудка больных раком желудка: возможное участие в формировании дефекта эпигенетического поля» . Инт Дж Рак . 124 (10): 2367–2374. дои : 10.1002/ijc.24219 . ПМИД 19165869 .
- ^ Врба, Л; Муньос-Родригес, JL; Стампфер, MR; Футчер, BW (2013). «Промоторы генов микроРНК являются частыми мишенями аберрантного метилирования ДНК при раке молочной железы человека» . ПЛОС ОДИН . 8 (1): e54398. Бибкод : 2013PLoSO...854398V . дои : 10.1371/journal.pone.0054398 . ПМЦ 3547033 . ПМИД 23342147 .
- ^ Ланжевен С.М., Стоун Р.А., Банкер CH, Грандис-младший, Соболь Р.В., Тайоли Э (май 2010 г.). «Метилирование промотора микроРНК-137 в полосканиях для полости рта пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи связано с полом и индексом массы тела» . Канцерогенез . 31 (5): 864–70. doi : 10.1093/carcin/bgq051 . ПМК 2864416 . ПМИД 20197299 .
- ^ Лю М, Ланг Н, Цю М, Сюй Ф, Ли Q, Тан Q, Чен Дж, Чен X, Чжан С, Лю Z, Чжоу Дж, Чжу Ю, Дэн Ю, Чжэн Ю, Би Ф (2010). «МиР-137 нацелена на экспрессию Cdc42, индуцирует остановку клеточного цикла G1 и ингибирует инвазию в клетки колоректального рака» . Инт Дж Рак . 128 (6): 1269–79. дои : 10.1002/ijc.25452 . ПМИД 20473940 . S2CID 25440341 .
- ^ Зильбер Дж., Лим Д.А., Петрич С., Перссон А.И., Маунакеа А.К., Ю М., Ванденберг С.Р., Гинзингер Д.Г., Джеймс К.Д., Костелло Дж.Ф., Бергерс Г., Вайс В.А., Альварес-Буйя А., Ходжсон Дж.Г. (2008). «МиР-124 и миР-137 ингибируют пролиферацию клеток мультиформной глиобластомы и индуцируют дифференцировку стволовых клеток опухоли головного мозга» . БМК Мед . 6:14 . дои : 10.1186/1741-7015-6-14 . ПМЦ 2443372 . ПМИД 18577219 .
- ^ Чен X, Ван Дж, Шен Х и др. (ноябрь 2010 г.). «Эпигенетика, микроРНК и канцерогенез: функциональная роль микроРНК-137 при увеальной меланоме» . Invest Ophthalmol Vis Sci . 52 (3): 1193–1199. дои : 10.1167/iovs.10-5272 . ПМИД 21051724 .
- ^ Тарантино С., Паолелла Дж., Коццуто Л. и др. (сентябрь 2010 г.). «МиРНК 34a, 100 и 137 модулируют дифференцировку эмбриональных стволовых клеток мыши» . ФАСЕБ Дж . 24 (9): 3255–63. дои : 10.1096/fj.09-152207 . ПМИД 20439489 . S2CID 41240512 .
- ^ Агарвал, Викрам; Белл, Джордж В.; Нам, Джин-Ву; Бартель, Дэвид П. (12 августа 2015 г.). «Прогнозирование эффективных целевых участков микроРНК в мРНК млекопитающих» . электронная жизнь . 4 : e05005. doi : 10.7554/eLife.05005 . ISSN 2050-084X . ПМЦ 4532895 . ПМИД 26267216 .
- ^ Нео, Матье; Маллетт, Фредерик А.; Ричард, Стефан (01 марта 2016 г.). «МиР-137 модулирует сеть опухолевых супрессоров, вызывающую старение в клетках рака поджелудочной железы» . CellReports . 14 (8): 1966–1978. дои : 10.1016/j.celrep.2016.01.068 . ISSN 2211-1247 . ПМИД 26904954 .
- ^ Маллетт, Фредерик А.; Ричард, Стефан (29 ноября 2012 г.). «JMJD2A способствует клеточной трансформации, блокируя клеточное старение посредством репрессии транскрипции супрессора опухоли CHD5» . Отчеты по ячейкам . 2 (5): 1233–1243. дои : 10.1016/j.celrep.2012.09.033 . ISSN 2211-1247 . ПМИД 23168260 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ландграф П., Русу М., Шеридан Р. и др. (июнь 2007 г.). «Атлас экспрессии микроРНК млекопитающих, основанный на секвенировании библиотеки малых РНК» . Клетка . 129 (7): 1401–14. дои : 10.1016/j.cell.2007.04.040 . ПМЦ 2681231 . ПМИД 17604727 .
- Гриффитс-Джонс С; и др. (2006). «miRBase: последовательности микроРНК, мишени и номенклатура генов» . Нуклеиновые кислоты Рез . 34 (90001): Д140–4. дои : 10.1093/нар/gkj112 . ПМЦ 1347474 . ПМИД 16381832 .
- Ким, АХ; Паркер, ЕК; Уильямсон, В.; МакМайкл, ГО; Фанус, А.Х.; Владимиров В.И. (октябрь 2012 г.). «Экспериментальная проверка кандидатного гена шизофрении ZNF804A в качестве мишени для hsa-миР-137» . Исследования шизофрении . 141 (1): 60–4. doi : 10.1016/j.schres.2012.06.038 . ПМК 4104606 . ПМИД 22883350 .