✖


Jump to content

Хох-ген

(Перенаправлено с гена HOX )

Hox-гены , подмножество гомеобоксных генов , представляют собой родственных генов , которые определяют области плана тела эмбриона группу вдоль оси голова-хвост животных. Hox Белки кодируют и определяют характеристики «положения», гарантируя, что правильные структуры формируются в правильных местах тела. Например, Hox-гены у насекомых определяют, какие придатки формируются на сегменте (например, ноги, усики и крылья у плодовых мух), а Hox-гены у позвоночных определяют типы и форму формирующихся позвонков. Таким образом, у сегментированных животных белки Hox придают сегментарную или позиционную идентичность, но не образуют сами сегменты.

Исследования Hox-генов у реснитчатых личинок показали, что они экспрессируются только в тканях будущих взрослых особей. У личинок с постепенным метаморфозом Hox-гены активируются в тканях личиночного тела, обычно в области туловища, которые сохраняются за счет метаморфоза. У личинок с полным метаморфозом Hox-гены экспрессируются преимущественно в ювенильных зачатках и отсутствуют в транзиторных личиночных тканях. Личинки полухордовых видов Schizocardium Californicum и личинка пилидия Nemertea не экспрессируют Hox-гены. [1] [2]

Аналогию генов Hox можно провести с ролью режиссера, который определяет, какую сцену актеры должны разыграть следующей. Если режиссёр спектакля назовёт сцены не в том порядке, то и вся пьеса будет представлена ​​в неправильном порядке. Точно так же мутации в генах Hox могут привести к тому, что части тела и конечности будут располагаться не в том месте. Как и режиссер пьесы, гены Hox сами не участвуют в пьесе и не участвуют в формировании конечностей.

Белковый продукт каждого Hox-гена является фактором транскрипции . Каждый ген Hox содержит хорошо консервативную последовательность ДНК , известную как гомеобокс, сокращением которого первоначально был термин «Hox». Однако в настоящее время термин Hox больше не эквивалентен гомеобоксу, поскольку гены Hox - не единственные гены, обладающие последовательностью гомеобокса; например, у людей имеется более 200 гомеобоксных генов, из которых 39 являются Hox-генами. [3] [4] Таким образом, Hox-гены представляют собой подмножество генов гомеобоксного фактора транскрипции. У многих животных организация Hox-генов в хромосоме такая же, как и порядок их экспрессии вдоль передне-задней оси развивающегося животного, и поэтому считается, что они демонстрируют коллинеарность. [5] [6] Продукция продуктов гена Hox в неправильном месте в организме связана с метаплазией и предрасполагает к онкологическим заболеваниям, например, пищевод Барретта является результатом изменения кодирования Hox и является предшественником рака пищевода . [7]

Функция

[ редактировать ]

Продуктами Hox-генов являются Hox-белки. Hox-белки представляют собой подмножество факторов транскрипции, которые представляют собой белки, способные связываться со специфическими нуклеотидными последовательностями ДНК, называемыми энхансерами, посредством которых они либо активируют, либо подавляют сотни других генов. Один и тот же белок Hox может действовать как репрессор одного гена и активатор другого. Способность белков Hox связывать ДНК обеспечивается частью белка, называемой гомеодоменом . Гомеодомен представляет собой ДНК-связывающий домен длиной 60 аминокислот (кодируемый соответствующей последовательностью ДНК из 180 пар оснований , гомеобоксом). Эта аминокислотная последовательность складывается в мотив «спираль-поворот-спираль» (т.е. складка гомеодомена ), который стабилизируется третьей спиралью. Консенсусная полипептидная цепь показана ниже: [8] Белки Hox часто действуют в партнерстве с кофакторами, такими как белки PBC и Meis, кодируемые очень разными типами гомеобоксных генов. [9] 

            Helix 1          Helix 2         Helix 3/4
         ______________    __________    _________________
RRRKRTAYTRYQLLELEKEFLFNRYLTRRRRIELAHSLNLTERHIKIWFQNRRMKWKKEN
....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|
         10        20        30        40        50        60

Эволюция

[ редактировать ]

Экспрессия Hox-генов в сегментах тела разных групп членистоногих . Hox-гены 7, 8 и 9 соответствуют этим группам, но сдвинуты (за счет гетерохронии ) максимум на три сегмента. Сегменты с максиллопедами имеют Hox-ген 7. Ископаемые трилобиты, вероятно, имели три участка тела, каждый из которых имел уникальную комбинацию Hox-генов.

Гены гомеобокса и, следовательно, мотив гомеодоменного белка обнаружены у большинства эукариот . Гены Hox, являющиеся подмножеством гомеобоксных генов, возникли совсем недавно в ходе эволюции в царстве животных или Metazoa . В животном мире Hox-гены присутствуют в билатериях. [10] (животные с четкой осью от головы к хвосту), а также были обнаружены у книдарий, таких как морские анемоны . [11] Это означает, что гены Hox возникли более 550 миллионов лет назад. У билатерий Hox-гены часто располагаются в кластерах генов, хотя есть много исключений, когда гены были разделены хромосомными перестройками. [12] Сравнение последовательностей гомеодоменов Hox-белков часто обнаруживает большее сходство между видами, чем внутри вида; Это наблюдение привело к выводу, что кластеры генов Hox развились на ранних этапах эволюции животных из одного гена Hox посредством тандемной дупликации и последующей дивергенции, и что прототипный кластер генов Hox, содержащий по меньшей мере семь различных генов Hox, присутствовал у общего предка всех билатеральных животных. животные. [10] [13]

У большинства двулатеральных животных Hox-гены экспрессируются в шахматных доменах вдоль оси эмбриона от головы к хвосту, что указывает на то, что их роль в определении положения является общей древней особенностью. [14] Функциональную консервативность белков Hox можно продемонстрировать на том факте, что муха может в значительной степени функционировать с куриным белком Hox вместо своего собственного. [15] Итак, несмотря на то, что у них был последний общий предок , живший более 550 миллионов лет назад, [16] версии одного и того же Hox-гена у кур и мух достаточно схожи, чтобы воздействовать на одни и те же нижестоящие гены у мух.

У дрозофилы

[ редактировать ]

Экспрессия гена гомеобокса (Hox) у Drosophila melanogaster

Drosophila melanogaster — важная модель для понимания формирования и эволюции плана тела. Общие принципы и логика работы генов Hox, разъясненные на примере мух, применимы ко всем двусторонним организмам, включая человека. У дрозофилы , как и у всех насекомых, имеется восемь Hox-генов. Они сгруппированы в два комплекса, оба из которых расположены на хромосоме 3. Комплекс Antennapedia (не путать с геном Antp ) состоит из пяти генов: лабиального ( lab ), хоботного ( pb ), деформированного ( Dfd ), полового. редуцированные гребни ( Sc ) и Антеннапедия ( Antp ). Комплекс Bithorax, названный в честь гена Ultrabithorax, состоит из оставшихся трёх генов: Ultrabithorax ( Ubx ), брюшного-А ( abd-A ) и брюшного-B ( abd-B ).

губной

[ редактировать ]

Лабораторный ген является наиболее экспрессируемым геном. Он выражен в голове, прежде всего в интеркалярном сегменте (сегменте без придатков между антенной и нижней челюстью), а также в средней кишке. Потеря функции лаборатории приводит к неспособности эмбриона дрозофилы интернализировать структуры рта и головы, которые первоначально развиваются снаружи его тела (процесс, называемый инволюцией головы). Неудачная инволюция головы приводит к разрушению или удалению слюнных желез и глотки. Первоначально лабораторный ген был назван так потому , что он разрушал губной придаток; однако ген lab не экспрессируется в лабиальном сегменте, а фенотип лабиального придатка, вероятно, является результатом широкой дезорганизации, возникающей в результате неудачной инволюции головы. [17]

Хоботка

[ редактировать ]

Ген pb . отвечает за формирование губных и верхнечелюстных щупиков Некоторые данные показывают, что pb взаимодействует с Scr . [18]

Деформированный

[ редактировать ]

Ген Dfd отвечает за формирование верхнечелюстного и нижнечелюстного сегментов головы личинки. [19] Мутантные фенотипы Dfd аналогичны фенотипам лабиальных. Потеря функции Dfd у эмбриона приводит к нарушению инволюции головы (см. лабиальный ген) с потерей личиночных структур головы. Мутации у взрослых вызывают либо делеции частей головы, либо трансформацию головы в торакальную. [17]

Секс-гребни уменьшены

[ редактировать ]

Ген Scr отвечает за развитие головного и грудного отделов эмбриона и взрослой особи дрозофилы . [20]

Антеннапедия

[ редактировать ]
Основная статья: Антеннапедия

Второй грудной сегмент, или Т2, развивает пару ног и пару крыльев. Ген Antp определяет эту идентичность, способствуя формированию ног и позволяя (но не активируя напрямую) формирование крыльев. Доминантная мутация Antp , вызванная хромосомной инверсией , приводит к тому , что Antp экспрессируется в имагинальном диске усиков, так что вместо формирования антенны диск образует ножку, в результате чего нога выходит из головы мухи. [ нужна ссылка ]

Дикий тип (слева), Antennapedia (справа) мутант

Ультрабиторакс

[ редактировать ]
Основная статья: Ультрабиторакс

Третий грудной сегмент, или Т3, несет пару ног и пару жужжальца (сильно уменьшенные крылья, которые служат для балансирования во время полета). Ubx паттернирует T3 в основном за счет репрессии генов, участвующих в формировании крыльев. Лопатка крыла состоит из двух слоев клеток, которые плотно прилегают друг к другу и снабжаются питательными веществами несколькими жилками крыла. Один из многих генов, которые репрессирует Ubx , — это blistered, который активирует белки, участвующие в межклеточной адгезии, и spalt, который определяет расположение жилок крыльев. У Ubx мутантов с потерей функции Ubx больше не подавляет гены крыльев, и жужжальца развиваются как вторая пара крыльев, что приводит к появлению знаменитых четырехкрылых мух. Когда Ubx неправильно экспрессируется во втором грудном сегменте, как это происходит у мух с энхансерной мутацией «Cbx», он подавляет гены крыльев, и крылья развиваются как жужжальца, в результате чего образуется четырехдольная муха. [21]

Брюшной-А

[ редактировать ]

У дрозофилы экспрессируется abd-A на большей части брюшка, от брюшных сегментов 1 (А1) до А8. Экспрессия abd-A необходима для уточнения идентичности большинства сегментов брюшной полости. Основная функция abd-A у насекомых — подавление формирования конечностей. У мутантов abd-A с потерей функции брюшные сегменты от A2 до A8 трансформируются в идентичность, более похожую на A1. Когда abd-A эктопически экспрессируется по всему эмбриону, все сегменты перед A4 трансформируются в брюшную часть, подобную A4. [17] Ген abd-A также влияет на структуру образования кутикулы в эктодерме и структуру генерации мышц в мезодерме . [18]

Брюшной-Б

[ редактировать ]

Ген abd-B транскрибируется в двух разных формах: регуляторном белке и морфогенном белке. Регуляторный abd-B подавляет эмбриональные вентральные эпидермальные структуры в восьмом и девятом сегментах брюшка дрозофилы . В развитии хвостового сегмента участвуют как регуляторный белок, так и морфогенный белок. [18]

Классификация Hox-белков

[ редактировать ]

Обычно предполагается, что белки с высокой степенью сходства последовательностей обладают высокой степенью функционального сходства, т.е. предполагается, что Hox-белки с идентичными гомеодоменами обладают идентичными свойствами связывания ДНК (если только не известно, что дополнительные последовательности влияют на связывание ДНК). Чтобы определить набор белков двух разных видов, которые, скорее всего, будут наиболее похожи по функциям, используются схемы классификации. Для белков Hox существуют три различные схемы классификации: на основе филогенетического вывода, на основе синтении и на основе сходства последовательностей. [22] Три схемы классификации предоставляют противоречивую информацию о белках Hox, экспрессируемых в середине оси тела ( Hox6-8 и Antp, Ubx и abd-A ). Комбинированный подход использовал информацию о различных видах, основанную на филогенетических выводах, и наносил типы последовательностей белков на филогенетическое дерево видов. Этот подход выявил белки, которые лучше всего представляют предковые формы ( Hox7 и Antp ), а также белки, которые представляют собой новые, производные версии (или были потеряны у предка и теперь отсутствуют у многих видов). [23]

Регулируемые гены

[ редактировать ]

Hox-гены действуют на многих уровнях в иерархиях генов развития: на «исполнительном» уровне они регулируют гены, которые, в свою очередь, регулируют большие сети других генов (например, генный путь, образующий придаток). Они также напрямую регулируют так называемые гены-реализаторы или эффекторные гены, которые действуют в нижней части таких иерархий, в конечном итоге формируя ткани, структуры и органы каждого сегмента. Сегментация включает в себя такие процессы, как морфогенез (дифференцировка клеток-предшественников в их терминальные специализированные клетки), тесная ассоциация групп клеток со сходной судьбой, формирование структур и границ сегментов посредством запрограммированной гибели клеток и перемещение клеток оттуда, где они находятся. рождаются первыми там, где они в конечном итоге будут функционировать, поэтому неудивительно, что гены-мишени Hox-генов способствуют делению клеток, клеточной адгезии, апоптозу и миграции клеток. [5]

Примеры генов-мишеней
Организм Целевой ген Нормальная функция целевого гена Регулируется
Дрозофила менее дистальный активирует генный путь формирования конечностей УЛЬТРАБИТОРАКС [24]

(репрессирует дистально)

менее дистальный активирует генный путь формирования конечностей БРЮШНЫЙ-А [24]

(репрессирует дистально)

декапентаплегический вызывает изменения формы клеток в кишечнике, которые

необходим для нормальной висцеральной морфологии

УЛЬТРАБИТОРАКС [25]

(активирует декапентаплегию)

жнец Апоптоз: локализованная гибель клеток создает сегментарные

граница между верхней и нижней челюстью головы

ДЕФОРМИРОВАННЫЙ [26]

(активирует жнеца)

декапентаплегический предотвращает вышеуказанные изменения клеток в более задних

позиции

БРЮШНЫЙ-Б [25]

(подавляет декапентаплегию)

Мышь ЭфА7 Клеточная адгезия: вызывает плотную ассоциацию клеток в

дистальная часть конечности, формирующая кости пальцев, запястья и предплюсны.

НОХ-А13 [5]

(активирует EphA7)

Cdkn1a Клеточный цикл: дифференцировка клеток миеломоноцитов в

моноциты (лейкоциты) с остановкой клеточного цикла

Хокс-А10 [27]

(активирует Cdkn1a)

Последовательности энхансеров, связанные гомеодоменами

[ редактировать ]

Последовательность ДНК, связанная белком-гомеодоменом, содержит нуклеотидную последовательность ТААТ, причем 5'- концевой Т является наиболее важным для связывания. [28] Эта последовательность консервативна почти во всех сайтах, распознаваемых гомеодоменами, и, вероятно, различает такие места как сайты связывания ДНК. Пары оснований, следующие за этой начальной последовательностью, используются для различения гомеодоменовых белков, каждый из которых имеет схожие сайты узнавания. Например, нуклеотид, следующий за последовательностью ТААТ, распознается аминокислотой в положении 9 гомеодоменного белка. В материнском белке Bicoid это положение занимает лизин , который узнает и связывается с нуклеотидом гуанином . У Antennapedia эту позицию занимает глутамин и связывается с , который распознает аденин ним . Если лизин в Bicoid заменить глютамином, полученный белок распознает сайты энхансеров, связывающихся с Antennapedia. [29] [30]

Однако все транскрипционные факторы, содержащие гомеодомен, связывают по существу одну и ту же последовательность ДНК. Последовательность, связанная с гомеодоменом белка Hox, имеет длину всего шесть нуклеотидов, и такую ​​короткую последовательность можно было бы случайно обнаружить много раз по всему геному, что намного больше, чем количество фактических функциональных сайтов. Особенно это касается белков Hox, которые при неправильной экспрессии вызывают такие драматические изменения в морфологии, возникает вопрос, как каждый фактор транскрипции может давать такие специфические и разные результаты, если все они связываются с одной и той же последовательностью. Одним из механизмов, который обеспечивает большую специфичность последовательностей ДНК для Hox-белков, является связывание белковых кофакторов. Двумя такими кофакторами Hox являются Extradenticle (Exd) и гомоторакс (Hth). Exd и Hth связываются с белками Hox и, по-видимому, вызывают конформационные изменения в белке Hox, которые повышают его специфичность. [31]

Регуляция Hox-генов

[ редактировать ]

Точно так же, как гены Hox регулируют гены-реализаторы, они, в свою очередь, сами регулируются другими генами. У дрозофилы и некоторых насекомых (но не у большинства животных) Hox-гены регулируются генами разрыва и генами парного правила , которые, в свою очередь, регулируются мРНК, поставляемой материнским путем . Это приводит к каскаду транскрипционных факторов: материнские факторы активируют гены пробелов или парных правил; гены пробелов и парных правил активируют Hox-гены; затем, наконец, Hox-гены активируют гены-реализаторы, которые вызывают дифференцировку сегментов развивающегося эмбриона.

Регуляция достигается за счет градиентов концентрации белка, называемых морфогенными полями . Например, высокие концентрации одного материнского белка и низкие концентрации других активируют определенный набор генов пробелов или парных правил. У мух полоса 2 эмбриона активируется материнскими белками Bicoid и Hunchback, но репрессируется белками разрыва Giant и Kruppel. Таким образом, полоса 2 будет формироваться только там, где есть Бикоид и Горбун, но не там, где есть Великан и Круппель. [32]

микроРНК, расположенные в кластерах Hox, ингибируют большее количество передних генов hox («феномен задней распространенности»), возможно, для лучшей настройки характера его экспрессии. Было показано, что нити [33]

некодирующая РНК Было показано, что (нкРНК) содержится в большом количестве в Hox-кластерах. У человека может присутствовать 231 нкРНК. Один из них, HOTAIR , подавляет транс (он транскрибируется из кластера HOXC и ингибирует поздние гены HOXD) путем связывания с белками группы Polycomb (PRC2). [34]

Структура хроматина важна для транскрипции, но она также требует , чтобы кластер выходил за пределы территории хромосомы . [35]

У высших животных, включая человека, ретиноевая кислота регулирует дифференциальную экспрессию Hox-генов вдоль переднезадней оси. [36] Гены на 3'-концах Hox-кластеров индуцируются ретиноевой кислотой, что приводит к появлению доменов экспрессии, которые простираются дальше в организме по сравнению с 5'-концами Hox-генов, которые не индуцируются ретиноевой кислотой, в результате чего домены экспрессии остаются более задними.

Количественная ПЦР показала несколько тенденций в отношении коллинеарности: система находится в равновесии, а общее количество транскриптов зависит от количества присутствующих генов согласно линейной зависимости. [37]

Коллинеарность

[ редактировать ]

У некоторых организмов, особенно у позвоночных, различные Hox-гены расположены очень близко друг к другу на хромосоме группами или кластерами. Порядок генов в хромосоме такой же, как и экспрессия генов в развивающемся эмбрионе, при этом первый ген экспрессируется в переднем конце развивающегося организма. Причина этой колинеарности еще не полностью понята, но может быть связана с активацией Hox-генов во временной последовательности путем постепенной распаковки хроматина вдоль кластера генов.

Номенклатура

[ редактировать ]

Гены Hox названы в честь гомеотических фенотипов, возникающих при нарушении их функции, когда один сегмент развивается аналогично другому (например, ноги там, где должны быть усики). Hox-генам в разных типах были присвоены разные названия, что привело к путанице в номенклатуре. Комплемент Hox-генов у дрозофилы состоит из двух кластеров: комплекса Antennapedia и комплекса Bithorax, которые вместе исторически назывались HOM-C (от гомеотического комплекса). Хотя исторически гены HOM-C относились к гомологам дрозофилы , а гены Hox относились к гомологам позвоночных, это различие больше не проводится, и гены HOM-C и Hox называются Hox-генами. [ нужна ссылка ]

У других видов

[ редактировать ]
Hox-гены у разных видов

Позвоночные животные

[ редактировать ]

Мыши и люди имеют 39 Hox-генов в четырех кластерах: [38] [39]

Кластер Человеческая хромосома Гены
ХОКСА@ хромосома 7 НОХА1 , НОХА2 , НОХА3 , НОХА4 , НОХА5 , НОХА6 , НОХА7 , НОХА9 , НОХА11 , НОХА10 , НОХА13
НОХБ@ хромосома 17 НОХB1 , НОХB2 , НОХB3 , НОХB4 , НОХB5 , НОХB6 , НОХB7 , НОХB8 , НОХB9 , НОХB13
НОХС@ хромосома 12 НОХC4 , НОХС5 , НОХС6 , НОХС8 , НОХС9 , НОХС10 , НОХС11 , НОХС12 , НОХС13
ХОКСД@ хромосома 2 HOXD1 , HOXD3 , HOXD4 , HOXD8 , HOXD9 , HOXD10 , HOXD11 , HOXD12 , HOXD13

Предки позвоночных имели единственный кластер генов Hox. [40] [41] [ нужна ссылка ] который был продублирован (дважды) на ранних этапах эволюции позвоночных путем дупликации всего генома , чтобы дать четыре кластера генов Hox: Hoxa, Hoxb, Hoxc и Hoxd. В настоящее время неясно, произошли ли эти дупликации до или после отделения миног и миксин от других позвоночных. [42] Большинство четвероногих имеют четыре кластера HOX, в то время как большинство костистых рыб , включая рыбок данио и медаку , имеют семь или восемь кластеров генов Hox из-за дополнительной дупликации генома , которая произошла в их эволюционной истории. [43] [38] У рыбок данио один из восьми кластеров генов Hox (кластер Hoxd) потерял все гены, кодирующие белки, и только один ген микроРНК отмечает местоположение исходного кластера. [44] У некоторых костистых рыб, таких как лосось , произошла еще более недавняя дупликация генома, в результате чего семь или восемь кластеров Hox-генов удвоились, что дало как минимум 13 кластеров. [45] У другой костистой рыбы, пресноводной рыбы-бабочки , вместо этого наблюдалась значительная потеря кластеров генов HOX, осталось только 5 кластеров. [46]

Основная статья: Hox-гены у амфибий и рептилий

Тела позвоночных сегментированы не так, как у насекомых; в среднем они намного сложнее, что приводит к большей инфраструктуре их тела по сравнению с насекомыми. Гены HOX контролируют регуляцию и развитие многих ключевых структур организма, таких как сомиты , которые образуют позвонки и ребра, дерму кожи спины, скелетные мышцы спины, а также скелетные мышцы стенок тела и конечностей. . Гены HOX помогают дифференцировать сомитные клетки в более специфические и направляют их развитие по-разному в зависимости от того, где они находятся в организме. [47] Большая разница между позвоночными и беспозвоночными заключается в расположении и расположении слоев HOX-генов. Фундаментальные механизмы развития прочно консервативны у позвоночных, от рыб до млекопитающих.

Из-за того, что гены НОХ настолько консервативны, большинство исследований было проведено на гораздо более простых модельных организмах, таких как мыши. Одно из основных различий, которое было замечено при сравнении мышей и дрозофилы , в частности, связано с расположением и наслаиванием генов НОХ внутри генома . У позвоночных действительно есть гены HOX, гомологичные генам мух, поскольку это один из наиболее консервативных генов , но их расположение другое. Например, на 5'-стороне сегмента мыши находится больше генов НОХ, чем у беспозвоночных. [48] Эти гены соответствуют экспрессии в хвосте, что имеет смысл, поскольку у мух нет ничего похожего на хвост, который есть у всех позвоночных. Кроме того, у большинства позвоночных имеется 39 членов, разделенных на четыре отдельных плотно сгруппированных массива генов (A–D) на четырех отдельных хромосомах , тогда как у дрозофилы всего восемь генов HOX. [49] Кластеры гораздо более избыточны и с меньшей вероятностью вызывают мутации . У мух один ген может мутировать, в результате чего жужжальца , что-то фундаментальное для их способности летать, превращается в крыло, или антенна превращается в ногу; у мыши необходимо одновременно удалить от двух до четырех генов, чтобы получить аналогичную полную трансформацию. Некоторые исследователи полагают, что из-за избыточности плана кластера HOX позвоночных и более ограниченного по сравнению с кластерами HOX беспозвоночных способность к развитию кластеров HOX позвоночных по какой-то структурной или функциональной причине намного ниже, чем у их аналогов у беспозвоночных. [50] Такая быстрая эволюция отчасти объясняется тем, что беспозвоночные пережили гораздо более драматические эпизоды адаптивной радиации и мутаций. Более 20 основных клад беспозвоночных настолько радикально различаются по организации тела, отчасти из-за более высокой частоты мутаций, что их стали формально классифицировать как разные типы . [51] все паралогичные изменений необходимо нокаутировать фенотипических Для большей части гены. Это также одна из причин, почему гомеотические мутации у позвоночных наблюдаются так редко.

У эмбрионов мышей гены HOX10, которые являются одним из генов, расположенных в хвостовой части животного, отключают систему «строительства ребер», когда ген активируется. Гены активны в нижней части спины, где из позвонков не растут ребра, и неактивны в средней части спины, позволяя формироваться ребрам. HOX10 Когда паралоги экспериментально инактивируются, в позвонках нижней части спины растут ребра. [52] Это исследование побудило эволюционный поиск этих мутаций среди всех животных. Примером этого являются ящерицы и змеи. Таким образом, у змей гены HOX10 утратили способность блокировать ребра. [53]

Амфиоксус

[ редактировать ]

Amphioxus , такие как Branchiostoma floridae, имеют один Hox-кластер с 15 генами, известный от AmphiHox1 до AmphiHox15 . [54]

Другие беспозвоночные

[ редактировать ]

Шесть Hox-генов рассеяны в геноме Caenorhabditis elegans червя круглого . [10] : инжир. 3 Hydra и Nematostella vectensis , принадлежащие к типу Cnidaria , имеют несколько Hox/ParaHox-подобных гомеобоксных генов. [55] [11]

Экспрессию Hox-гена также изучали у брахиопод . [56] кольчатые черви , [57] и свита моллюсков . [58]

История

[ редактировать ]

Гены Hox названы так потому, что мутации в них вызывают гомеотические трансформации . Гомеотические трансформации были впервые идентифицированы и изучены Уильямом Бейтсоном в 1894 году, который ввел термин «гомеозис». После повторного открытия генетических принципов Менделя Бейтсон и другие поняли, что некоторые примеры гомеозиса в органах цветков и скелетах животных можно объяснить вариациями генов.

Окончательные доказательства генетической основы некоторых гомеотических трансформаций были получены путем выделения гомеозисных мутантов. Первый гомеозисный мутант был обнаружен Кэлвином Бриджесом в лаборатории Томаса Ханта Моргана в 1915 году. Этот мутант демонстрирует частичное дублирование грудной клетки и поэтому был назван Битораксом ( bx ). Он трансформирует третий грудной сегмент (Т3) в сторону второго (Т2). Биторакс возник спонтанно в лаборатории и с тех пор постоянно поддерживается в лабораторном фонде. [59]

Генетические исследования Моргана и других легли в основу систематического анализа Эдварда Б. Льюиса и Томаса Кауфмана, который дал предварительные определения многих гомеотических генов комплексов Bithorax и Antennapedia, а также показал, что мутантные фенотипы для большинства из них Гены могут быть связаны с дефектами паттерна строения эмбрионального тела.

Эд Льюис , Кристиан Нюсляйн-Фольхард и Эрик Ф. Вишаус идентифицировали и классифицировали 15 генов, имеющих ключевое значение в определении плана тела и формировании сегментов тела плодовой мухи D. melanogaster в 1980 году. [60] За свою работу Льюис, Нюсляйн-Фольхард и Вишаус были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1995 году. [61]

В 1983 году гомеобокс был независимо открыт исследователями в двух лабораториях: Эрнстом Хафеном, Майклом Левином и Уильямом Макгиннисом (в Уолтера Геринга лаборатории в Базельском университете , Швейцария) и Мэтью П. Скоттом и Эми Вайнер (в работе Томаса Кауфмана). лаборатории Университета Индианы в Блумингтоне ).

Исследовать

[ редактировать ]

Hox-гены играют решающую роль в развитии таких структур, как конечности, легкие, нервная система и глаза. Как заметили в 2006 году Т. Р. Лаппин и его коллеги: «Эволюционная консервация предоставляет неограниченные возможности для экспериментального исследования функционального контроля сети генов Hox, что дает важную информацию о болезнях человека». В будущем могут быть проведены дополнительные исследования по изучению роли Hox-генов в лейкемии и раке (например, EOC). [38]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Хейнол А., Веллутини BC (январь 2017 г.). «Личиночная эволюция: я слежу за тобой позже…» . Современная биология . 27 (1): С21–С24. Бибкод : 2017CBio...27..R21H . дои : 10.1016/j.cub.2016.10.057 . ПМИД   28073016 .
  2. ^ Гонсиоровски Л., Хейнол А (10 февраля 2020 г.). «Экспрессия гена Hox во время развития форонида Phoronopsis Harmeri » . ЭвоДево . 11 (2): 2. дои : 10.1186/s13227-020-0148-z . ПМК   7011278 . ПМИД   32064072 .
  3. ^ Холланд П.В., Бут Х.А., Бруфорд Э.А. (октябрь 2007 г.). «Классификация и номенклатура всех гомеобоксных генов человека» . БМК Биология . 5:47 . дои : 10.1186/1741-7007-5-47 . ПМК   2211742 . ПМИД   17963489 .
  4. ^ Бурглин Т.Р., Аффольтер М (июнь 2016 г.). «Гомеодоменные белки: обновление» . Хромосома . 125 (3): 497–521. дои : 10.1007/s00412-015-0543-8 . ПМЦ   4901127 . ПМИД   26464018 .
  5. ^ Jump up to: а б с Пирсон Дж.К., Лемонс Д., Макгиннис В. (декабрь 2005 г.). «Модуляция функций гена Hox при формировании структуры тела животных». Обзоры природы. Генетика . 6 (12): 893–904. дои : 10.1038/nrg1726 . ПМИД   16341070 . S2CID   256216 .
  6. ^ Кэрролл С.Б. (август 1995 г.). «Гомеотические гены и эволюция членистоногих и хордовых». Природа . 376 (6540): 479–485. Бибкод : 1995Natur.376..479C . дои : 10.1038/376479a0 . ПМИД   7637779 . S2CID   4230019 .
  7. ^ Джанмаат В.Т., Нестерук К., Спандер М.К., Верхаар А.П., Ю Б., Сильва Р.А. и др. (июнь 2021 г.). «HOXA13 в этиологии и онкогенном потенциале пищевода Барретта» . Природные коммуникации . 12 (1): 3354. Бибкод : 2021NatCo..12.3354J . дои : 10.1038/ s41467-021-23641-8 ПМК   8184780 . ПМИД   34099670 .
  8. ^ «Спираль 1, Спираль 2, Спираль 3/4» . csb.ki.se. ​Кафедра биологических наук и питания Каролинского института . Проверено 9 марта 2022 г.
  9. ^ Мерабет С., Галлиот Б. (2015). «СКАЗОЧНОЕ лицо белков Hox в эволюции животных» . Границы генетики . 6 : 267. дои : 10.3389/fgene.2015.00267 . ПМЦ   4539518 . ПМИД   26347770 .
  10. ^ Jump up to: а б с де Роза Р., Гренье Дж.К., Андреева Т., Кук С.Э., Адутте А., Акам М. и др. (июнь 1999 г.). «Hox-гены у брахиопод и приапулид и эволюция протостомов». Природа . 399 (6738): 772–776. Бибкод : 1999Natur.399..772D . дои : 10.1038/21631 . ПМИД   10391241 . S2CID   4413694 .
  11. ^ Jump up to: а б Райан Дж.Ф., Мацца М.Э., Панг К., Матус Д.К., Баксеванис А.Д., Мартиндейл М.К. и др. (январь 2007 г.). «Добилатерийное происхождение кластера Hox и кода Hox: свидетельства актинии Nematostella vectensis» . ПЛОС ОДИН . 2 (1): е153. Бибкод : 2007PLoSO...2..153R . дои : 10.1371/journal.pone.0000153 . ПМЦ   1779807 . ПМИД   17252055 .
  12. ^ Феррье Д.Е., Мингильон С. (2003). «Эволюция кластеров генов Hox/ParaHox». Международный журнал биологии развития . 47 (7–8): 605–611. ПМИД   14756336 .
  13. ^ Крумлауф Р. (июль 1994 г.). «Hox-гены в развитии позвоночных». Клетка . 78 (2): 191–201. дои : 10.1016/0092-8674(94)90290-9 . ПМИД   7913880 . S2CID   39168197 .
  14. ^ Гонт С.Дж. (2018). «Гены кластера Hox и коллинеарность на всем дереве жизни животных». Международный журнал биологии развития . 62 (11–12): 673–683. дои : 10.1387/ijdb.180162sg . ПМИД   30604837 .
  15. ^ Лутц Б., Лу ХК, Эйхеле Г., Миллер Д., Кауфман Т.С. (январь 1996 г.). «Спасение лабиального нулевого мутанта дрозофилы куриным ортологом Hoxb-1 демонстрирует, что функция Hox-генов филогенетически консервативна» . Гены и развитие . 10 (2): 176–184. дои : 10.1101/gad.10.2.176 . ПМИД   8566751 .
  16. ^ Аяла Ф.Дж., Ржецкий А., Аяла Ф.Дж. (январь 1998 г.). «Происхождение типов многоклеточных животных: молекулярные часы подтверждают палеонтологические оценки» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (2): 606–611. Бибкод : 1998PNAS...95..606J . дои : 10.1073/pnas.95.2.606 . ЧВК   18467 . ПМИД   9435239 .
  17. ^ Jump up to: а б с Хьюз CL, Кауфман TC (2002). «Hox-гены и эволюция строения тела членистоногих». Эволюция и развитие . 4 (6): 459–499. дои : 10.1046/j.1525-142x.2002.02034.x . ПМИД   12492146 . S2CID   46085797 .
  18. ^ Jump up to: а б с Броуди Т. (1996). «Интерактивный полет» .
  19. ^ Регулски М., Макгиннис Н., Чедвик Р., Макгиннис В. (март 1987 г.). «Развитие и молекулярный анализ Deformed; гомеотического гена, контролирующего развитие головы дрозофилы» . Журнал ЭМБО . 6 (3): 767–777. дои : 10.1002/j.1460-2075.1987.tb04819.x . ПМК   553462 . ПМИД   16453752 .
  20. ^ Паттатуччи AM, Кауфман TC (октябрь 1991 г.). «Гомеотический ген Sex Combs Reduced у Drosophila melanogaster по-разному регулируется на эмбриональной и имагинальной стадиях развития» . Генетика . 129 (2): 443–461. дои : 10.1093/генетика/129.2.443 . ПМК   1204635 . ПМИД   1683847 .
  21. ^ Гонсалес-Гайтан М.А., Миколь Х.Л., Гарсия-Беллидо А. (сентябрь 1990 г.). «Генетический анализ развития мутаций контрабиторакса у Drosophila melanogaster» . Генетика . 126 (1): 139–155. дои : 10.1093/генетика/126.1.139 . ПМК   1204118 . ПМИД   1977655 .
  22. ^ Хубер С.Д., Вейлер Г.Ф., Джорджевич М.А., Фрики Т. (май 2010 г.). «Улучшение классификации белков Hox в основных модельных организмах» . ПЛОС ОДИН . 5 (5): е10820. Бибкод : 2010PLoSO...510820H . дои : 10.1371/journal.pone.0010820 . ПМЦ   2876039 . ПМИД   20520839 .
  23. ^ Хубер С.Д., Раух Дж., Джорджевич М.А., Гюнтер Х., Вейллер Г.Ф., Фрики Т. (ноябрь 2013 г.). «Анализ типов центральных белков Hox в двухлатеральных кладах: о диверсификации центральных белков Hox из белка, подобного Antennapedia / Hox7» . Биология развития . 383 (2): 175–185. дои : 10.1016/j.ydbio.2013.09.009 . ПМИД   24055174 .
  24. ^ Jump up to: а б Вачон Дж., Коэн Б., Пфайфл С., Макгаффин М.Е., Ботас Дж., Коэн С.М. (октябрь 1992 г.). «Гомеотические гены комплекса Bithorax подавляют развитие конечностей в брюшной полости эмбриона дрозофилы посредством целевого гена Distal-less». Клетка . 71 (3): 437–450. дои : 10.1016/0092-8674(92)90513-C . ПМИД   1358457 . S2CID   10977579 .
  25. ^ Jump up to: а б Каповилья М., Ботас Дж. (декабрь 1998 г.). «Функциональное доминирование среди Hox-генов: репрессия доминирует над активацией в регуляции Dpp». Разработка . 125 (24): 4949–4957. дои : 10.1242/dev.125.24.4949 . ПМИД   9811579 .
  26. ^ Ломанн И., МакГиннис Н., Бодмер М., Макгиннис В. (август 2002 г.). «Деформированный ген Hox дрозофилы формирует морфологию головы посредством прямой регуляции жнеца-активатора апоптоза» . Клетка . 110 (4): 457–466. дои : 10.1016/s0092-8674(02)00871-1 . ПМИД   12202035 . S2CID   17464919 .
  27. ^ Bromleigh VC, Freedman LP (октябрь 2000 г.). «p21 является мишенью транскрипции HOXA10 в дифференцировке миеломоноцитарных клеток» . Гены и развитие . 14 (20): 2581–2586. дои : 10.1101/gad.817100 . ПМК   317001 . ПМИД   11040212 .
  28. ^ Гилберт С.Ф. (2000). «Истоки передне-задней полярности: гомеотические селекторные гены» . Биология развития (6-е изд.). Синауэр Ассошиэйтс. ISBN  0-87893-243-7 .
  29. ^ Ханес С.Д., Брент Р. (июнь 1989 г.). «Специфичность ДНК белка-активатора бикоида определяется остатком 9 спирали распознавания гомеодомена» . Клетка . 57 (7): 1275–83. дои : 10.1016/0092-8674(89)90063-9 . ПМИД   2500253 . S2CID   22478337 .
  30. ^ Хейнс С.Д., Брент Р. (январь 1991 г.). «Генетическая модель взаимодействия спирали распознавания гомеодомена с ДНК». Наука . 251 (4992). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: 426–430. Бибкод : 1991Sci...251..426H . дои : 10.1126/science.1671176 . ПМИД   1671176 .
  31. ^ Манн Р.С., Лелли К.М., Джоши Р. (2009). «Уникальные роли кофакторов и сотрудников, специфичные для Hox» . Актуальные темы биологии развития . 88 : 63–101. дои : 10.1016/S0070-2153(09)88003-4 . ISBN  978-0-12-374529-3 . ПМК   2810641 . ПМИД   19651302 .
  32. ^ Смолл С., Блэр А., Левин М. (ноябрь 1992 г.). «Регуляция четности пропущенной полосы 2 у эмбриона дрозофилы» . Журнал ЭМБО . 11 (11): 4047–4057. дои : 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05498.x . ПМК   556915 . ПМИД   1327756 .
  33. ^ Лемпрадл А., Рингроуз Л. (февраль 2008 г.). «Как некодирующая транскрипция регулирует Hox-гены?». Биоэссе . 30 (2): 110–121. doi : 10.1002/bies.20704 . ПМИД   18200528 . S2CID   53138 .
  34. ^ Ринн Дж.Л., Кертес М., Ван Дж.К., Скваццо С.Л., Сюй X, Бругманн С.А. и др. (июнь 2007 г.). «Функциональное разграничение активных и молчащих доменов хроматина в локусах HOX человека с помощью некодирующих РНК» . Клетка . 129 (7): 1311–1323. дои : 10.1016/j.cell.2007.05.022 . ПМК   2084369 . ПМИД   17604720 .
  35. ^ Фрейзер П., Бикмор В. (май 2007 г.). «Ядерная организация генома и возможности регуляции генов». Природа . 447 (7143): 413–417. Бибкод : 2007Natur.447..413F . дои : 10.1038/nature05916 . ПМИД   17522674 . S2CID   4388060 .
  36. ^ Дустер Дж. (сентябрь 2008 г.). «Синтез ретиноевой кислоты и передача сигналов на раннем органогенезе» . Клетка . 134 (6): 921–931. дои : 10.1016/j.cell.2008.09.002 . ПМК   2632951 . ПМИД   18805086 .
  37. ^ Монтавон Т., Ле Гаррек Ж. Ф., Керсберг М., Дюбул Д. (февраль 2008 г.). «Моделирование регуляции гена Hox в цифрах: обратная коллинеарность и молекулярное происхождение большого пальца» . Гены и развитие . 22 (3): 346–359. дои : 10.1101/gad.1631708 . ПМК   2216694 . ПМИД   18245448 .
  38. ^ Jump up to: а б с Лаппин Т.Р., Гриер Д.Г., Томпсон А., Холлидей Х.Л. (январь 2006 г.). «НОХ-гены: соблазнительная наука, загадочные механизмы» . Ольстерский медицинский журнал . 75 (1): 23–31. ЧВК   1891803 . ПМИД   16457401 .
  39. ^ Скотт, член парламента (ноябрь 1992 г.). «Номенклатура гомеобоксных генов позвоночных». Клетка . 71 (4): 551–553. дои : 10.1016/0092-8674(92)90588-4 . ПМИД   1358459 . S2CID   13370372 .
  40. ^ Гарсия-Фернандес Дж., Holland PW (август 1994 г.). «Архетипическая организация кластера генов Hox амфиоксуса». Природа . 370 (6490): 563–566. Бибкод : 1994Natur.370..563G . дои : 10.1038/370563a0 . ПМИД   7914353 . S2CID   4329696 .
  41. ^ Спаньуоло А., Ристораторе Ф., Ди Грегорио А., Аниелло Ф., Бранно М. и Ди Лауро Р. (2003) Джин 309, 71–79
  42. ^ Голландия LZ, Окампо Даса Д (ноябрь 2018 г.). «Новый взгляд на старый вопрос: когда в эволюции позвоночных произошла вторая дупликация полного генома?» . Геномная биология . 19 (1): 209. дои : 10.1186/s13059-018-1592-0 . ПМК   6260733 . ПМИД   30486862 .
  43. ^ Хоегг С., Бур Дж.Л., Кюль Дж.В., Мейер А. (сентябрь 2007 г.). «Сравнительный филогеномный анализ кластеров генов Hox костистых рыб: уроки цихлид Astatotilapia burtoni» . БМК Геномика . 8 (1): 317. дои : 10.1186/1471-2164-8-317 . ПМК   2080641 . ПМИД   17845724 .
  44. ^ Уолтеринг Дж. М., Дерстон А. Дж. (июнь 2006 г.). «Кластер hoxDb рыбки данио был уменьшен до одной микроРНК». Природная генетика . 38 (6): 601–602. дои : 10.1038/ng0606-601 . ПМИД   16736008 . S2CID   41211603 .
  45. ^ Мунгпакди С., Со ХК, Ангоци А.Р., Донг Х, Акалин А., Чоуррут Д. (июль 2008 г.). «Дифференциальная эволюция 13 скоплений Хокса атлантического лосося» . Молекулярная биология и эволюция . 25 (7): 1333–1343. дои : 10.1093/molbev/msn097 . ПМИД   18424774 .
  46. ^ Мартин К.Дж., Holland PW (октябрь 2014 г.). «Загадочные ортологические отношения между скоплениями Hox африканской рыбы-бабочки и другими костистыми рыбами после древней дупликации целого генома» . Молекулярная биология и эволюция . 31 (10): 2592–2611. дои : 10.1093/molbev/msu202 . ПМК   4166920 . ПМИД   24974377 .
  47. ^ Дейл К.Дж., Пурке О. (январь 2000 г.). «Часовой сомит». Биоэссе . 22 (1): 72–83. doi : 10.1002/(sici)1521-1878(200001)22:1<72::aid-bies12>3.0.co;2-s . ПМИД   10649293 .
  48. ^ Малло М., Велик Д.М., Дешам Дж. (август 2010 г.). «Hox-гены и региональное строение строения тела позвоночных» . Биология развития . 344 (1): 7–15. дои : 10.1016/j.ydbio.2010.04.024 . ПМЦ   2909379 . ПМИД   20435029 .
  49. ^ Дэниелс Л.К. (январь 1976 г.). «Быстрая десенсибилизация фобии инъекций в офисе и in vivo с использованием гипноза». Американский журнал клинического гипноза . 18 (3): 200–203. дои : 10.1080/00029157.1976.10403798 . ПМИД   2005 .
  50. ^ Гричай С.М., Велик Д.М. (10 мая 2016 г.). «Hox-гены и эволюция» . F1000Исследования . 5 : 859. дои : 10.12688/f1000research.7663.1 . ПМЦ   4863668 . ПМИД   27239281 .
  51. ^ Суэмори Х., Ногучи С. (апрель 2000 г.). «Гены кластера Hox C необязательны для общего плана эмбрионального развития мыши» . Биология развития . 220 (2): 333–342. дои : 10.1006/dbio.2000.9651 . ПМИД   10753520 .
  52. ^ Уолтеринг Дж. М. (июнь 2012 г.). «От ящерицы к змее: за эволюцией экстремального строения тела» . Современная геномика . 13 (4): 289–299. дои : 10.2174/138920212800793302 . ПМК   3394116 . ПМИД   23204918 .
  53. ^ Мэнсфилд Дж. Х. (июнь 2013 г.). «цис-регуляторные изменения, связанные с эволюцией строения тела змей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (26): 10473–10474. Бибкод : 2013PNAS..11010473M . дои : 10.1073/pnas.1307778110 . ПМК   3696806 . ПМИД   23749870 .
  54. ^ Холланд Л.З., Албалат Р., Азуми К., Бенито-Гутьеррес Э., Блоу М.Дж., Броннер-Фрейзер М. и др. (июль 2008 г.). «Геном амфиоксуса проливает свет на происхождение позвоночных и биологию головохордовых» . Геномные исследования . 18 (7): 11.00–11.11. дои : 10.1101/гр.073676.107 . ПМЦ   2493399 . ПМИД   18562680 .
  55. ^ Гауша Д., Мазе Ф., Берни С., Шуммер М., Крегер С., Павловски Дж. и др. (апрель 2000 г.). «Эволюция генов класса Antp и дифференциальная экспрессия генов Hydra Hox/paraHox в формировании переднего паттерна» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (9): 4493–4498. дои : 10.1073/pnas.97.9.4493 . ЧВК   18262 . ПМИД   10781050 .
  56. ^ Гонсиоровски Л., Хейнол А. (2018). « Экспрессия гена Hox у постметаморфических молодых особей брахиопод Terebratalia transversa » . ЭвоДево . 10 :1. bioRxiv   10.1101/449488 . дои : 10.1186/s13227-018-0114-1 . ПМК   6325747 . ПМИД   30637095 .
  57. ^ [Бесплатная статья PMC] [PubMed] Кулакова М., Бакаленко Н., Новикова Е., Кук CE, Елисеева Е., Штейнмец PR и др. (январь 2007 г.). «Экспрессия гена Hox в личиночном развитии полихет Nereis virens и Platynereis dumerilii (Annelida, Lophotrochozoa)» Гены развития и эволюция . 217 (1): 39–54. дои : 10.1007/s00427-006-0119-y . ПМИД   17180685 . S2CID   7314266 .
  58. ^ Ли П.Н., Каллартс П., Де Куэ Х.Г., Мартиндейл М.К. (август 2003 г.). «Гены головоногих Hox и происхождение морфологических новинок». Природа . 424 (6952): 1061–1065. Бибкод : 2003Natur.424.1061L . дои : 10.1038/nature01872 . ПМИД   12944969 . S2CID   4317828 .
  59. ^ Геринг В.Дж. (1998). Главные управляющие гены в развитии и эволюции: история гомеобокса . Издательство Йельского университета.
  60. ^ Нюсляйн-Фольхард С., Вишаус Е (октябрь 1980 г.). «Мутации, влияющие на количество и полярность сегментов у дрозофилы». Природа . 287 (5785): 795–801. Бибкод : 1980Natur.287..795N . дои : 10.1038/287795a0 . ПМИД   6776413 . S2CID   4337658 .
  61. ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 1995 года» . Нобелевская премия.org .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]


Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hox_gene&oldid=1233642403"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: fa9733ee2bf8aee51c5354f614472a90__1720576320
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/fa/90/fa9733ee2bf8aee51c5354f614472a90.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Hox gene - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)