Внутренняя активность

Внутренняя активность ( IA ) и эффективность относятся к относительной способности комплекса лекарство - рецептор вызывать максимальный функциональный ответ. Его следует отличать от сродства , которое является мерой способности лекарства связываться с его молекулярной мишенью, и ЕС ₅₀ , который является мерой активности лекарства и пропорционален как эффективности, так и сродству. Такое использование слова «эффективность» было введено Стивенсоном (1956). ^{[ 1 ]} чтобы описать, как агонисты различаются по реакции, которую они производят, даже когда они занимают одинаковое количество рецепторов. Высокоэффективные агонисты могут вызывать максимальный ответ рецепторной системы, занимая относительно низкую долю рецепторов в этой системе. Существует различие между эффективностью и внутренней активностью. ^{[ нужны разъяснения ]}

Механизм эффективности

Лиганд	Описание	% эффективности (Е)
Суперагонист	Эффективность выше, чем у эндогенного агониста	И	>	100
Полный агонист	Эффективность равна эндогенному агонисту	И	=	100
Частичный агонист	Эффективность ниже, чем у эндогенного агониста	0	<	И	<	100
Тихий антагонист	Сродство, но нет эффективности	И	=	0
Обратный агонист	Обратная эффективность	И	<	0

Агонисты с более низкой эффективностью не так эффективны в обеспечении ответа рецептора, связанного с лекарственным средством, путем стабилизации активной формы рецептора, связанного с лекарственным средством. Следовательно, они могут быть не в состоянии обеспечить такой же максимальный ответ, даже если занимают всю популяцию рецепторов, поскольку эффективность трансформации неактивной формы комплекса лекарство-рецептор в активную форму комплекса лекарство-рецептор может быть недостаточно высокой. вызвать максимальный отклик. Поскольку наблюдаемый ответ может быть меньше максимального в системах без запасного резерва рецепторов, некоторые агонисты с низкой эффективностью называются частичными агонистами. ^{[ 2 ]} Однако стоит иметь в виду, что эти термины относительны - даже частичные агонисты могут выступать в качестве полных агонистов в другой системе/экспериментальной установке, поскольку при увеличении количества рецепторов комплексов лекарство-рецептор может быть достаточно для максимального ответа. быть произведено, даже при индивидуально низкой эффективности преобразования ответа. На самом деле существует относительно немного настоящих полных агонистов или молчаливых антагонистов; многие соединения, обычно считающиеся полными агонистами (такие как DOI ), более точно описываются как высокоэффективные частичные агонисты, поскольку частичный агонист с эффективностью более ≈80-90% в большинстве анализов неотличим от полного агониста. Аналогичным образом, многие антагонисты (например, налоксон ) на самом деле являются частичными или обратными агонистами, но с очень низкой эффективностью (менее 10%). Соединения, считающиеся частичными агонистами, обычно имеют эффективность в пределах этого диапазона. Другой случай представлен молчащими агонистами, ^{[ 3 ]} которые представляют собой лиганды, которые могут переводить рецептор, обычно ионный канал, в десенсибилизированное состояние с незначительной или нулевой его явной активацией, образуя комплекс, который впоследствии может генерировать токи при обработке аллостерическим модулятором. ^{[ 4 ]}

Внутренняя активность

Внутренняя активность тест-агониста определяется как:

\mathrm {IA} ={\frac {\text{maximal response to the test agonist}}{\text{maximal response to full agonist}}}

^{[ 5 ]}^: 24

Эффективность Стивенсона

Р. П. Стивенсон (1925–2004) был британским фармакологом. ^{[ 6 ]} Исторически эффективность рассматривалась как константа пропорциональности между связыванием лекарственного средства и возникновением биологического ответа. ^{[ 7 ]} Стивенсон определил эффективность как:

S=ep

^{[ 5 ]}^: 25

где $p$ представляет собой долю рецепторов, связанных с агонистом (определяется уравнением Хилла ) и $S$ является стимулом для биологической системы. ^{[ 8 ]} Ответ генерируется неизвестной функцией $f(S)$ , который предполагается гиперболическим . ^{[ 8 ]} Эта модель, возможно, была ошибочной, поскольку она не учитывала равновесие между инактивированным рецептором, связанным с агонистом, и активированным рецептором, связанным с агонистом, как показано в модели дель Кастильо-Каца.

Эффективность Ферчготта

Роберт Ф. Ферчготт позже усовершенствовал модель Стивенсона, дав определение эффективности e, как

S=\underbrace {\varepsilon [{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }} _{e}\cdot p

^{[ 8 ]}

где $\varepsilon$ это внутренняя эффективность и $[{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }$ – общая концентрация рецепторов.

Модели эффективности Стивенсона и Ферчготта подверглись критике, и было разработано множество других. Модели эффективности показаны в Bindslev (2008). ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}

Ссылки

^ Стивенсон Р.П. (декабрь 1956 г.). «Модификация теории рецепторов» . Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 11 (4): 379–393. дои : 10.1111/j.1476-5381.1956.tb00006.x . ПМК 1510558 . ПМИД 13383117 .
^ «Фармакология in vitro: кривые концентрация-эффект» . Руководство по фармакологии Glaxo Wellcome . Проверено 11 июля 2009 г.
^ Хойначка К., Папке Р.Л., Горенштейн Н.А. (июль 2013 г.). «Синтез и оценка условно молчаливого агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 23 (14): 4145–4149. дои : 10.1016/j.bmcl.2013.05.039 . ПМЦ 3882203 . ПМИД 23746476 .
^ Квадри М., Матера С., Силнович А., Писматаро М.К., Хоренштейн Н.А., Стоукс С. и др. (август 2017 г.). «Идентификация тихих агонистов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на основе спироциклического хинуклидина-Δ». ² -Изоксазолиновый каркас: синтез и электрофизиологическая оценка» . ChemMedChem . 12 (16): 1335–1348. : 10.1002 /cmdc.201700162 . PMC 5573630. . PMID 28494140 doi
^ Jump up to: ^а ^б Форман Дж.К., Йохансен Т., Гибб А.Дж. (2009). Учебник рецепторной фармакологии (второе изд.). ЦРК Пресс. ISBN 9781439887578 .
^ «РП («Стив») Стивенсон» . Зал славы фармакологии . Британское фармакологическое общество. 2 июня 2016 г.
^ Брантон Л., Чабнер Б.А., Ноллман Б. (2011). «Фармакологические основы терапии» Гудмана и Гилмана (12-е изд.). п. 46.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Линдерман Джей Джей (2000). «Подходы к кинетическому моделированию к пониманию эффективности лигандов». Кенакин Т., Ангус Дж.А. (ред.). Фармакология функциональных, биохимических и рекомбинантных рецепторных систем . Берлин: Шпрингер. п. 120. ИСБН 978-3-540-66124-5 .
^ Биндслев Н (2008). «Глава 1: Простой агонизм». Взаимодействия лекарственного средства и акцептора: моделирование теоретических инструментов для проверки и оценки экспериментальных эффектов равновесия . Лондон: CRC Press. стр. 19–20. дои : 10.4324/9781315159782 . ISBN 978-91-977071-0-7 .
^ Киркеби Х (2017). «Взаимодействия лекарственного средства и акцептора – теоретические инструменты моделирования для проверки и оценки экспериментальных равновесных эффектов (обзор книги)» . Микробная экология в здоровье и болезнях . 20 (4). Лондон: Routledge: 213. doi : 10.1080/08910600802431931 . ISBN 978-1-351-66057-0 . S2CID 83584731 .

[pmid13383117-1] Стивенсон Р.П. (декабрь 1956 г.). «Модификация теории рецепторов» . Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 11 (4): 379–393. дои : 10.1111/j.1476-5381.1956.tb00006.x . ПМК 1510558 . ПМИД 13383117 .

[urlGlaxo_Wellcome_pharmacology_guide-2] «Фармакология in vitro: кривые концентрация-эффект» . Руководство по фармакологии Glaxo Wellcome . Проверено 11 июля 2009 г.

[pmid23746476-3] Хойначка К., Папке Р.Л., Горенштейн Н.А. (июль 2013 г.). «Синтез и оценка условно молчаливого агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 23 (14): 4145–4149. дои : 10.1016/j.bmcl.2013.05.039 . ПМЦ 3882203 . ПМИД 23746476 .

[pmid28494140-4] Квадри М., Матера С., Силнович А., Писматаро М.К., Хоренштейн Н.А., Стоукс С. и др. (август 2017 г.). «Идентификация тихих агонистов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на основе спироциклического хинуклидина-Δ». ² -Изоксазолиновый каркас: синтез и электрофизиологическая оценка» . ChemMedChem . 12 (16): 1335–1348. : 10.1002 /cmdc.201700162 . PMC 5573630. . PMID 28494140 doi

[Foreman-5] Jump up to: ^а ^б Форман Дж.К., Йохансен Т., Гибб А.Дж. (2009). Учебник рецепторной фармакологии (второе изд.). ЦРК Пресс. ISBN 9781439887578 .

[6] «РП («Стив») Стивенсон» . Зал славы фармакологии . Британское фармакологическое общество. 2 июня 2016 г.

[7] Брантон Л., Чабнер Б.А., Ноллман Б. (2011). «Фармакологические основы терапии» Гудмана и Гилмана (12-е изд.). п. 46.

[Systems-8] Jump up to: ^а ^б ^с Линдерман Джей Джей (2000). «Подходы к кинетическому моделированию к пониманию эффективности лигандов». Кенакин Т., Ангус Дж.А. (ред.). Фармакология функциональных, биохимических и рекомбинантных рецепторных систем . Берлин: Шпрингер. п. 120. ИСБН 978-3-540-66124-5 .

[9] Биндслев Н (2008). «Глава 1: Простой агонизм». Взаимодействия лекарственного средства и акцептора: моделирование теоретических инструментов для проверки и оценки экспериментальных эффектов равновесия . Лондон: CRC Press. стр. 19–20. дои : 10.4324/9781315159782 . ISBN 978-91-977071-0-7 .

[10] Киркеби Х (2017). «Взаимодействия лекарственного средства и акцептора – теоретические инструменты моделирования для проверки и оценки экспериментальных равновесных эффектов (обзор книги)» . Микробная экология в здоровье и болезнях . 20 (4). Лондон: Routledge: 213. doi : 10.1080/08910600802431931 . ISBN 978-1-351-66057-0 . S2CID 83584731 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]