Аминогликозид

Стрептомицин . 2D-представление угла линии.

Аминогликозиды — лекарственная и бактериологическая категория традиционных грамотрицательных антибактериальных препаратов , которые ингибируют синтез белка и содержат в составе молекулы аминомодифицированный гликозид ( сахар ). Этот термин также может относиться к любой органической молекуле, которая содержит аминосахаров подструктуры . Аминогликозидные антибиотики проявляют бактерицидную активность в отношении грамотрицательных аэробов и некоторых анаэробных бацилл , у которых резистентность еще не возникла, но, как правило, не проявляют бактерицидную активность в отношении грамположительных и анаэробных грамотрицательных бактерий.

Стрептомицин — первый в своем классе аминогликозидный антибиотик . Он получен из Streptomyces griseus и является самым ранним современным агентом, используемым против туберкулеза . В стрептомицине отсутствует общий фрагмент 2-дезоксистрептамина (изображение справа внизу), присутствующий у большинства других представителей этого класса. Другие примеры аминогликозидов включают дезоксистрептаминсодержащие агенты канамицин , тобрамицин , гентамицин и неомицин (см. ниже).

2-дезоксистрепт-амин, 2D-изображение, кислород, азот (с присоединенными атомами водорода) красным, синим цветом.

Номенклатура

Аминогликозиды, полученные из бактерий Streptomyces, рода имеют суффикс -мицин , тогда как те, которые происходят из Micromonospora. имеют суффикс -micin . Однако данная система номенклатуры не является специфичной для аминогликозидов, поэтому появление данного набора суффиксов не предполагает единого механизма действия. (Например, ванкомицин , гликопептидный антибиотик , и эритромицин , макролидный антибиотик , вырабатываемый Saccharopolyspora erythraea , наряду с его синтетическими производными кларитромицином и азитромицином , имеют одинаковые суффиксы, но имеют заметно разные механизмы действия.)

В следующей галерее от канамицина А до нетилмицина являются примерами 4,6-дизамещенного дезоксистрептамина подкласса аминогликозидов, неомицины являются примерами 4,5- дизамещенного подкласса, а стрептомицин является примером недезоксистрептамина. аминогликозид.

• 
  Канамицин А
• 
  Амикацин
• 
  Тобрамицин
• 
  Прочтите это
• 
  Гентамицин
• 
  Сизомицин
• 
  Нетилмицин
• 
  Неомицины B, C
• 
  Неомицин Е (паромомицин)
• 
  Стрептомицин
• 
  Плазомицин

Механизмы действия

Стрептомицин в комплексе с бактериальной рибосомой. Рентгеновская кристаллографическая структура 30S рибосомальной субъединицы со связанным лекарственным средством (фиолетовый, модель, заполняющая пространство , в центре), элементы вторичной структуры белка, такие как альфа-спирали, выделены ярко-зеленым цветом, а фосфодиэфирный остов РНК показан оранжевым (и лестница пары оснований темно-зеленого и синего цвета)

Аминогликозиды проявляют зависящую от концентрации бактерицидную активность против «большинства грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий», но не против грамотрицательных анаэробов и большинства грамположительных бактерий. Им требуется лишь короткое время контакта, и они наиболее эффективны против быстро размножающихся восприимчивых бактериальных популяций. Эти действия объясняются первичным механизмом действия ингибиторов синтеза белка , хотя для некоторых конкретных агентов предполагаются дополнительные механизмы, и/или подробные описания механизмов пока недоступны.

Ингибирование синтеза белка опосредовано энергозависимым, иногда необратимым связыванием аминогликозидов с цитозольной , мембраносвязанной бактериальной рибосомой (изображение справа). (Аминогликозиды сначала проникают через клеточные стенки бактерий ( липополисахарид у грамотрицательных бактерий) и клеточные мембраны, где они активно транспортируются . ) Хотя конкретные этапы синтеза белка могут несколько различаться в зависимости от конкретных аминогликозидных агентов, равно как и их сродство и степень связывания, Присутствие аминогликозидов в цитозоле обычно нарушает удлинение пептида на 30S субъединице рибосомы , приводя к неточной трансляции мРНК и, следовательно, к биосинтезу усеченных белков или несущих измененный аминокислотный состав в определенных точках. В частности, связывание ухудшает корректуру трансляции, что приводит к неправильному прочтению сообщения РНК, преждевременному завершению или тому и другому, и, таким образом, к неточности транслируемого белкового продукта. Подмножество аберрантных белков, которые встраиваются в мембрану бактериальной клетки, может затем привести к изменениям ее проницаемости, а затем к «дальнейшей стимуляции транспорта аминогликозидов». Аминосахарная часть этого класса молекул (например, 2-дезоксистрептамин в канамицинах, гентамицинах и тобрамицине, см . выше) участвует в ассоциации малых молекул с рибосомальными структурами, что приводит к нарушениям трансляции (там же). . об ингибировании рибосомной транслокации , т. е. перемещения пептидил-тРНК из А- в Р-участок. Также было высказано предположение . Недавние эксперименты по отслеживанию одиночных молекул в живых E. coli показали продолжающийся, но более медленный синтез белка при лечении различными аминогликозидными препаратами. ( Спектиномицин , родственный, но отдельный класс химической структуры, часто обсуждаемый с аминогликозидами, не вызывает неправильного считывания мРНК и, как правило, не обладает бактерицидным действием.)

Было высказано предположение, что аминогликозидные антибиотики вызывают окисление гуаниновых нуклеотидов в пуле бактериальных нуклеотидов, что способствует цитотоксичности этих антибиотиков. Включение окисленных гуаниновых нуклеотидов в ДНК может иметь бактерицидное действие, поскольку неполная репарация близко расположенных 8-оксо-2'-дезоксигуанозина в ДНК может привести к летальным двухцепочечным разрывам.

Наконец, при использовании аминогликозидов наблюдается еще один «эффект клеточной мембраны»; «Функциональная целостность бактериальной клеточной мембраны» может быть утрачена позже в ходе воздействия и транспорта аминогликозидов.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Существует значительная вариабельность взаимосвязи между введенной дозой и конечным уровнем в плазме крови. терапевтический лекарственный мониторинг Для получения правильной дозы необходим (ТЛМ). Эти агенты проявляют постантибиотический эффект , при котором уровень препарата в крови отсутствует или обнаруживается в очень незначительном объеме, но, по-видимому, все еще наблюдается ингибирование повторного роста бактерий. Это происходит из-за прочного, необратимого связывания с рибосомой и остается внутриклеточным еще долгое время после падения уровня в плазме, что позволяет увеличить интервал между дозами. В зависимости от концентрации они действуют как бактериостатические или бактерицидные средства.

Показания

Аминогликозиды эффективны в первую очередь при инфекциях, связанных с грамотрицательными аэробными бактериями , такими как Pseudomonas , Acinetobacter и Enterobacter . Кроме того, некоторые микобактерии , в том числе бактерии, вызывающие туберкулез , чувствительны к аминогликозидам. Стрептомицин был первым эффективным препаратом для лечения туберкулеза, хотя роль аминогликозидов, таких как стрептомицин и амикацин, затмилась (из-за их токсичности и неудобного пути введения), за исключением штаммов с множественной лекарственной устойчивостью. Наиболее частое применение аминогликозидов представляет собой эмпирическую терапию тяжелых инфекций, таких как сепсис , осложненные внутрибрюшные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей и нозокомиальные инфекции дыхательных путей. Обычно после выращивания культур возбудителя и проверки их чувствительности аминогликозиды прекращают в пользу менее токсичных антибиотиков.

Как уже отмечалось, аминогликозиды в большинстве своем неэффективны против анаэробных бактерий, грибов и вирусов. Инфекции, вызванные грамположительными бактериями, также можно лечить аминогликозидами, но другие типы антибиотиков более эффективны и менее вредны для организма хозяина. В прошлом аминогликозиды использовались в сочетании с бета-лактамными антибиотиками при стрептококковых инфекциях из-за их синергического действия, в частности при эндокардите . Одной из наиболее частых комбинаций является ампициллин ( бета-лактамный антибиотик, родственный пенициллину) и гентамицин. Часто сотрудники больниц называют эту комбинацию «амп и джентльмен» или, в последнее время, «ручкой и джентльменом» для пенициллина и гентамицина.

Подавление бессмысленности

Вмешательство в корректировку мРНК использовалось для лечения генетических заболеваний, возникающих в результате преждевременного появления стоп-кодонов (приводящего к раннему прекращению синтеза белка и усечению белков). Аминогликозиды могут заставить клетку преодолевать стоп-кодоны, вставлять случайную аминокислоту и экспрессировать полноразмерный белок. Аминогликозид гентамицин использовался для лечения клеток муковисцидоза (МВ) в лаборатории, чтобы побудить их к росту полноразмерных белков. Причиной МВ является мутация гена, кодирующего белок регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза ( CFTR ). Примерно в 10% случаев МВ мутация этого гена вызывает его раннюю терминацию во время трансляции , что приводит к образованию усеченного и нефункционального белка CFTR. Считается, что гентамицин искажает структуру комплекса рибосома-РНК, что приводит к неправильному считыванию терминирующего кодона , в результате чего рибосома «пропускает» стоп-последовательность и продолжает нормальное удлинение и выработку белка CFTR. .

Пути введения

Поскольку они не всасываются из кишечника, их вводят внутривенно и внутримышечно . Некоторые из них используются в препаратах местного применения для лечения ран. Пероральное введение можно использовать для обеззараживания кишечника (например, при печеночной энцефалопатии). Тобрамицин можно назначать в форме небулайзера.

Клиническое использование

Недавнее появление инфекций, вызванных штаммами грамотрицательных бактерий с развитой резистентностью к противомикробным препаратам, побудило врачей пересмотреть использование этих антибактериальных средств. Возродившийся интерес к использованию аминогликозидов вновь пролил свет на дискуссию по двум основным вопросам, связанным с этими соединениями, а именно: спектр чувствительности к противомикробным препаратам и токсичность. Имеющиеся данные показывают, что аминогликозиды сохраняют активность в отношении большинства грамотрицательных клинических бактериальных изолятов во многих частях мира. Тем не менее, относительно частое возникновение нефротоксичности и ототоксичности при лечении аминогликозидами заставляет врачей неохотно использовать эти соединения в повседневной практике. Недавние достижения в понимании влияния различных режимов дозирования аминогликозидов на токсичность обеспечили частичное решение этой проблемы, хотя для полного решения этой проблемы еще необходимо провести дополнительные исследования.

Аминогликозиды относятся к категории D при беременности . то есть существуют положительные доказательства риска для плода человека, основанные на данных о побочных реакциях, полученных в результате исследований или маркетингового опыта или исследований на людях, но потенциальные преимущества могут оправдывать использование препарата у беременных женщин, несмотря на потенциальные риски.

Побочные эффекты

Аминогликозиды могут вызывать токсичность внутреннего уха, что может привести к нейросенсорной тугоухости . Частота токсичности внутреннего уха варьирует от 7 до 90% в зависимости от типа используемых антибиотиков, чувствительности пациента к таким антибиотикам и продолжительности приема антибиотиков.

Другим серьезным и инвалидизирующим побочным эффектом применения аминогликозидов является вестибулярная ототоксичность. Это приводит к осциллопсии (неустойчивости взгляда) и нарушениям равновесия, которые влияют на все аспекты антигравитационной функции человека. Эта потеря является постоянной и может произойти при любой дозе.

Частое использование аминогликозидов может привести к повреждению почек (острое повреждение почек), что может привести к хроническому заболеванию почек .

Противопоказания при определенных заболеваниях.

Аминогликозиды могут усугублять слабость у пациентов с миастенией гравис , поэтому их применение у этих пациентов следует избегать.

Аминогликозиды противопоказаны пациентам с митохондриальными заболеваниями, поскольку они могут привести к нарушению трансляции мтДНК, что может привести к необратимой потере слуха, шуму в ушах, кардиотоксичности и почечной токсичности. Однако потеря слуха и шум в ушах наблюдались и у некоторых пациентов без митохондриальных заболеваний.

Внешние ссылки

• Информация о препарате MedlinePlus — Аминогликозиды (системные)
• Science Daily Bacterial «Битва за выживание» — Родострептомицин
• Страница Викиверситета Международной группы по управлению ототоксичностью