Ядерный антиген 1 вируса Эпштейна-Барра
| Ядерный антиген-1 вируса Эпштейна-Барра, ДНК-связывающий домен | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ЭБВ-НА1 | ||
| Пфам | PF02905 | ||
| ИнтерПро | ИПР004186 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1б3т / СКОПе / СУПФАМ | ||
| |||
Ядерный антиген 1 Эпштейна-Барра (EBNA1) представляет собой многофункциональный димерный вирусный белок , связанный с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). [ 1 ] Это единственный белок EBV, обнаруженный при всех злокачественных новообразованиях, связанных с EBV. [ 2 ] [ 3 ] Это важно для установления и поддержания измененного состояния, которое принимают клетки при инфицировании ВЭБ. [ 2 ] EBNA1 имеет повторяющуюся последовательность глицина и аланина , которая разделяет белок на амино- и карбокси-концевые домены. [ 3 ] Эта последовательность также, по-видимому, стабилизирует белок, предотвращая разрушение протеасом , а также ухудшая процессинг антигена и презентацию антигена, ограниченную MHC класса I. Таким образом, это ингибирует CD8 -рестриктированный цитотоксический Т-клеточный ответ против инфицированных вирусом клеток. [ 4 ] EBNA1 экспрессируется с промотора Qp во время всех латентных программ. [ 3 ] Это единственный вирусный белок, экспрессируемый в латентной программе I. [ 1 ] [ 4 ]
Функция
[ редактировать ]EBNA1 является неотъемлемой частью многих функций EBV, включая регуляцию генов , внехромосомную репликацию и поддержание эписомального генома EBV посредством положительной и отрицательной регуляции вирусных промоторов. [ 2 ] [ 5 ] Исследования показывают, что фосфорилирование десяти специфических сайтов EBNA1 регулирует эти функции. Когда фосфорилирование не происходит, репликационная и транскрипционная активность белка значительно снижаются. [ 2 ] EBNA1 связывается со специфичными для последовательности сайтами в начале репликации вируса ( oriP ) внутри вирусной эписомы . oriP имеет четыре сайта связывания EBNA1 (называемые симметрией диады; DS), где инициируется репликация, а также сегмент повторов из 20 сайтов (называемый семейством повторов; FR). [ 6 ] Способность специфического связывания EBNA1, а также его способность связывать ДНК EBV с хромосомной ДНК, [ 7 ] позволяет EBNA1 опосредовать репликацию и разделение эписомы во время деления клетки-хозяина. [ 3 ] [ 4 ] EBNA1 также взаимодействует с некоторыми вирусными промоторами посредством нескольких механизмов: [ 5 ] дополнительный вклад в регуляцию транскрипции самого EBNA1, а также других EBNA (2 и 3) и латентного мембранного белка 1 EBV (LMP1). [ 3 ]
Роль в злокачественных новообразованиях, связанных с ВЭБ
[ редактировать ]Хотя EBNA1 является хорошо изученным белком, его роль в онкогенезе изучена менее четко. Он последовательно экспрессируется в опухолях, ассоциированных с ВЭБ . [ 1 ] EBNA1 — единственный идентифицированный ген, кодирующий латентный белок, который он постоянно экспрессирует в лимфомы Беркитта. клетках [ 6 ] и считается, что он способствует развитию злокачественных новообразований EBV посредством экспрессии, направленной на B-клетки . Эта экспрессия способна вызывать В-клеточные лимфомы у трансгенных мышей и способствовать выживанию лимфомы Беркитта in vitro. [ 3 ] EBNA1 может регулировать клеточные гены во время латентной фазы EBV и, таким образом, регулировать опухоли, связанные с EBV. [ 5 ] Некоторые исследования предполагают, что возможно, что EBNA1 может участвовать в функции поддержания опухолей. [ 6 ] Трансгенные мыши, экспрессирующие EBNA1 в линиях В-клеток, показали предрасположенность к развитию В-клеточной лимфомы, демонстрируя тем самым, что EBNA1 является вирусным онкогеном и, вероятно, играет роль в неоплазии В-клеток . [ 8 ] Данные также показывают, что, несмотря на свою роль во внехромосомной репликации, EBNA1 также увеличивает рост В-клеток. [ 1 ] тем самым способствуя образованию злокачественных новообразований. Адоптивный перенос ex vivo EBNA-1-специфичных Т-клеток является осуществимым и хорошо переносимым терапевтическим вариантом. [ 9 ] однако для достижения оптимальной эффективности в протоколах расширения следует использовать антигенные последовательности соответствующих штаммов ВЭБ. [ 10 ]
Роль в эпителиально-мезенхимальном переходе
[ редактировать ]EBNA1 связан с эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT) в клетках карциномы носоглотки . [ 11 ] Эта связь связана с путем TGF-β1 / миР-200 / ZEB .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д Хамм, Сибилль; и др. (2003). «Ядерный антиген 1 EBV (EBNA1) усиливает иммортизацию В-клеток в несколько тысяч раз» . ПНАС . 100 (19): 10989–10994. Бибкод : 2003PNAS..10010989H . дои : 10.1073/pnas.1832776100 . ЧВК 196914 . ПМИД 12947043 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Дуэллман, Сара Дж.; Кэти Л. Томпсон; Джошуа Дж. Кун; Ричард Р. Берджесс (2009). «Сайты фосфорилирования вируса Эпштейна-Барра EBNA1 регулируют его функцию» . Джей Ген Вирол . 90 (9): 2251–9. дои : 10.1099/vir.0.012260-0 . ПМЦ 2786306 . ПМИД 19439552 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Янг, Лоуренс С.; Алан Б. Рикинсон (2004). «Вирус Эпштейна-Барра: 40 лет спустя». Обзоры природы Рак . 4 (10): 757–68. дои : 10.1038/nrc1452 . ПМИД 15510157 . S2CID 25803264 .
- ^ Перейти обратно: а б с Левицкая Дж., Корам М., Левицкий В. и др. (1995). «Ингибирование обработки антигена внутренней повторяющейся областью ядерного антигена-1 вируса Эпштейна-Барра». Природа . 375 (6533): 685–8. Бибкод : 1995Natur.375..685L . дои : 10.1038/375685a0 . ПМИД 7540727 . S2CID 4255748 .
- ^ Перейти обратно: а б с Кеннеди, Грегори; Билл Сагден (2003). «EBNA1, бифункциональный активатор транскрипции» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (19): 6901–6908. дои : 10.1128/MCB.23.19.6901-6908.2003 . ЧВК 193932 . ПМИД 12972608 .
- ^ Перейти обратно: а б с Янг, Лоуренс С.; Пол Дж. Мерри (2003). «Вирус Эпштейна-Барра и онкогенез: от латентных генов к опухолям» . Онкоген . 22 (33): 5108–5121. дои : 10.1038/sj.onc.1206556 . ПМИД 12910248 .
- ^ Нанбо, Аска; Артур Сагден; Билл Сагден (2007). «В живых клетках выявлена связь синтеза и разделения плазмидного репликона EBV» . Журнал ЭМБО . 26 (19): 4252–4262. дои : 10.1038/sj.emboj.7601853 . ПМК 2000340 . ПМИД 17853891 .
- ^ Уилсон, Дж. Б.; Дж. Л. Белл; Эй Джей Левин (1996). «Экспрессия ядерного антигена-1 вируса Эпштейна-Барр индуцирует В-клеточную неоплазию у трансгенных мышей» . Журнал Европейской организации молекулярной биологии . 15 (12): 3117–3126. дои : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00674.x . ПМК 450254 . ПМИД 8670812 .
- ^ Ичева В., Кайзер С., Вольф Д., Туве С., Кизиракос С., Бетге В., Грейл Дж., Альберт М.Х., Швингер В., Натрат М., Шумм М., Стеванович С., Хандгретингер Р., Ланг П., Фейхтингер Т. (январь 2013 г.). «Адоптивный перенос Т-клеток, специфичных к ядерному антигену 1 вируса Эпштейна-Барра (ЭБВ), в качестве лечения реактивации ВЭБ и лимфопролиферативных заболеваний после аллогенной трансплантации стволовых клеток» . Дж. Клин Онкол . 31 (1): 39–48. дои : 10.1200/JCO.2011.39.8495 . ПМИД 23169501 .
- ^ Джонс, К; Медсестра Дж. П.; Моррисон Л; Нгуен-Ван Д; Мосс диджей; Берроуз С.Р.; Ганди МК. (сентябрь 2010 г.). «Экспансия EBNA1-специфичных эффекторных Т-клеток при посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваниях» . Кровь . 116 (13): 2245–52. дои : 10.1182/blood-2010-03-274076 . ПМИД 20562330 .
- ^ Ван, Лу; Тянь, Вэнь-Дун; Сюй, Ся; Не, Бяо; Лу, Хуан; Лю, Сюн; Чжан, Бао; Дун, Ци; Сону, Джон Б.; Ли, Банда; Ли, Сян-Пин (1 февраля 2014 г.). «Индукция белком ядерного антигена 1 вируса Эпштейна-Барра (EBNA1) эпителиально-мезенхимального перехода в клетках карциномы носоглотки» . Рак . 120 (3): 363–372. дои : 10.1002/cncr.28418 . ПМИД 24190575 .