Вирус Эпштейн -Барр Латентный мембранный белок 2
Закрытый мембранный белок 2 Эпштейна -Барра (EBV) (LMP2) представляет собой два вирусных белка вируса Эпштейна -Барра . [ 1 ] LMP2A/LMP2B - это трансмембранные белки, которые действуют для блокировки передачи сигналов тирозинкиназы . LMP2A является трансмембранным белком , который ингибирует нормальную B-клеточную передачу сигнала, имитируя активированный B-клеточный рецептор (BCR). Домен N-конца LMP2A представляет собой фосфорилированный тирозин и ассоциируется с белковыми тирозинкиназами семейства SRC (PTK), а также селезенковой тирозинкиназой ( SYK ). PTK и SYK связаны с трансдукцией сигнала BCR . [ 2 ]
Структура и экспрессия гена LMP2
[ редактировать ]Латентный мембранный белок 2 (LMP2) является правым транскрибирующим геном. Транскрипт LMP2 происходит через повторные повторения терминала в слитых терминалах на противоположных концах генома . 16 - 24 часа после заражения геномные циркуляры и открытая рамка считывания создается. [ 3 ] Сообщения 1,7 КБ и 2,0 КБ создаются с помощью альтернативного использования промотора и различаются только в последовательностях первого экзона . [ 4 ] Эти сообщения экспрессируются в культурах трансформированных лимфобластоидных клеток вируса Эпштейна-Барра. Соотношение этих сообщений широко варьируется и непредсказуемо предполагает небольшой координированный контроль над активностью промотора или численностью мРНК . [ 1 ] Остатки 497 (LMP2A) и 378 (LMP2B) кодируются этими двумя сообщениями. Эти две формы ISO LMP2 отличаются только тем, что LMP2A содержит дополнительный домен N-концевой остатки 119, кодируемый в экзоне. 1. Первым экзоном LMP2B является не кодирование. Предполагается, что инициация трансляции происходит в первом доступном [метионине], который находится в рамке во втором экзоне. Двенадцать мембранных сегментов, заканчивающихся коротким 28 остатками хвоста COOH, являются общими для обоих белков в остатках 379. [ 3 ]
LMP2A белковые взаимодействия
[ редактировать ]119 аминоледующий цитоплазматический домен LMP2A имеет несколько мотивов, которые опосредуют взаимодействия между белками, включая восемь остатков тирозина. Два мотива, которые сосредоточены на Y74 и Y85, расположены на 7 остатках друг от друга, образуя мотив активации на основе тирозина на основе тирозина (ITAM), обычно обнаруженные в рецепторах FC и сигнальных молекулах B-клеточных и T-клеточных рецепторов. Рецепторная стыковка с молекулами, содержащими цитоплазматические тирозинкиназы, регулируется фосфорилированием мотивов итам. [ 3 ] LMP2A были обнаружены сик -тирозинкиназа В культурах лимфобластоидных клеток в иммунопреципитатах после реакций in vitro киназы с последующими реципитацией антител Syk . [ 5 ] Эксперименты по сродству осаждения показали, что SYK взаимодействует с фосфорилированными пептидами, соответствующими комплексу LMP2A-ITAM. [ 3 ] Остатки для связывания Syk были обнаружены путем индукции точечных мутаций в точке Y74F и Y85F. Тирозинкиназа Lyn также была обнаружена в иммунопреципитатах из временно трансфицированных В -клеток в остатках Y112. [ 6 ] Конститутивное фосфорилирование происходит на тирозина , серина и треонина . остатках [ 3 ]
Функция LMP2A
[ редактировать ]Вирус Эпштейна -Барра (EBV) устанавливает латентную инфекцию на протяжении всей жизни в В -лимфоцитах . Вирусная мРНК LMP2A часто обнаруживается в B -лимфоцитах периферической крови, и белок часто присутствует в биопсиях опухоли из злокачественных новообразований EBV. Это говорит о том, что LMP2A играет важную роль в латентности вируса, а также в прогрессировании заболеваний, связанных с EBV, таких как лимфома Беркитта , карцинома носоглотки и лимфома Ходжкина . [ 2 ] [ 7 ] Portis and Longnecker (2004) обнаружили, что LMP2A индуцирует активацию пути B -клеток Ras in vivo. Используя ингибиторы передачи сигналов RAS вниз по потоку, они продемонстрировали активацию пути PI3K / AKT участвуют в выживании В -клеток LMP2A и устойчивости к апоптозу [ 2 ] Caldwell et al. (1998) продемонстрировали способность LMP2A обеспечивать сигналы выживания в B-клетках in vivo, где экспрессия трансгена LMP2A у мышей нарушается при нормальном развитии B-клеток. Это приводит к тому, что BCR-отрицательные клетки способны выходить из костного мозга и выжить в периферических лимфоидных органах. B-клетки из трансгенной E LMP2A-линии подвергаются перестройке легкой цепи иммуноглобулина, но не перегруппировки тяжелой цепи. Это указывает на то, что передача сигналов LMP2A обходит потребность в рекомбинации иммуноглобулина и позволяет иммуноглобулиновому М-негативному типу клеток обходить апоптоз, позволяя им колонизировать периферические лимфоидные органы. [ 2 ] [ 8 ]
LMP2B
[ редактировать ]Восемь экзонов изоформ LMP2 кодируют 12 сегментов, охватывающих мембраны, которые соединены короткими гидрофильными петлями и заканчиваются 27- аминокислотным цитоплазматическим доменом C-конца . LMP2B, в отличие от LMP2A, не содержит N-концевого 119- аминокислотного цитоплазматического сигнального домена. Большинство исследований LMP2 сосредоточены на изоформе LMP2A из -за ее уникальной экспрессии в латентно инфицированных B -лимфоцитах in situ . Функция белка LMP2B неизвестна. Не было никакого всестороннего фенотипического анализа изоформы LMP2B из -за ее гидрофобного характера. В то время как роль LMP2B в патогенезе остается неопределенной, гомологические исследования, сравнивающие ген LMP2 EBV с резусом и бабуна лимфокриптовирусом , выявили регуляторные элементы промотора, эпштейн-бир-барр-ядерный антиген-2 , а способность создавать транскрипты LMP2B сохраняется. [ 2 ] [ 9 ] Это подразумевает, что непризнанная роль LMP2B в жизненном цикле EBV еще предстоит определить. [ 9 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный Линч, DT; Циммерман, JS; Rowe, DT (2002). «Латентный мембранный белок вируса Эпштейна-Барра 2B (LMP2B) совместно локализуется с LMP2A в перинуклеарных областях в временных трансфицированных клетках» . J. Gen. Virol . 83 (Pt 5): 1025–35. doi : 10.1099/0022-1317-83-5-1025 . PMID 11961256 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Портис, Тони; Longnecker, Richard (2004). «Вирус Эпштейна-Барра (EBV) LMP2A опосредует выживание B-лимфоцитов посредством конститутивной активации пути RAS/PI3K/AKT» . Онкоген . 23 (53): 8619–8628. doi : 10.1038/sj.onc.1207905 . PMID 15361852 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Линч, Дэвид (2002). «Функциональные свойства вируса вируса Эпштейна-Барра (EBV) латентного мембранного белка 2 (LMP2)». Диссертации и тезисы прокесты : 152. ProQuest 305524157 .
- ^ Ikeda, M.; Икеда, а.; Longan, LC; Longnecker, R. (2000). «Мотиф вируса вируса вируса Эпштейна-Барра, содержащий вирус, мотив, содержащий домен, содержащий домен WW, лигазы белков» . Вирусология . 268 (1): 178–191. doi : 10.1006/viro.1999.0166 . PMID 10683340 .
- ^ Миллер, Г. (1990). «Переключение между задержкой и репликацией вируса Эпштейна-Барра». Журнал инфекционных заболеваний . 161 (5): 833–844. doi : 10.1093/infdis/161.5.833 . PMID 2157769 .
- ^ Гелфанд, EW; MacDougall, SL; Чеунг, RK; Grinstein, S. (1989). «Независимая регуляция ввода и высвобождения CA2+ из внутренних запасов в активированных В -клетках» . Журнал экспериментальной медицины . 170 (1): 315–325. doi : 10.1084/jem.170.1.315 . PMC 2189379 . PMID 2787382 .
- ^ Буркхардт, Ал; Болен, JB; Kieff, E.; Longnecker, R. (1992). «Мембранный белок, ассоциированный с вирусом, ассоциированный вирусом Эпштейна-Барр, взаимодействует с тирозинкиназами семейства SRC» . Журнал вирусологии . 66 (8): 5161–5167. doi : 10.1128/jvi.66.8.5161-5167.1992 . PMC 241398 . PMID 1321296 .
- ^ Caldwell, R; Браун, R; Longnecker, R (2000). «Индуцированная вирусом Epstein-Barr LMP2A выживаемость B-клеток в двух уникальных классах трансгенных мышей E2mp2a» . Журнал вирусологии . 74 (3): 1101–1113. doi : 10.1128/jvi.74.3.1101-1113.2000 . PMC 111444 . PMID 10627520 .
- ^ Jump up to: а беременный Роу, т; Qu, l; Рейес, J; Jabbour, n; Юнис, е; Путнэм, P; Todo, S; Грин, М (1997). «Использование количественной конкурентной ПЦР для измерения генома генома вируса Эпштейна-Барра при периферической крови пациентов с трансплантацией педиатрии с лимфопролиферативными расстройствами» . Журнал клинической микробиологии . 35 (6): 1612–1615. doi : 10.1128/jcm.35.6.1612-1615.1997 . PMC 229802 . PMID 9163497 .