Конв (ген)
| TLV /ENV оболочка полипротеина | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | TLV_пальто | ||
| Пфам | PF00429 | ||
| ИнтерПро | ИПР018154 | ||
| |||
Env — вирусный ген, кодирующий белок, образующий вирусную оболочку . [1] Экспрессия гена env позволяет ретровирусам нацеливаться на определенные типы клеток и прикрепляться к ним, а также проникать в мембраны клеток- мишеней . [2]
Анализ структуры и последовательности нескольких различных env генов Env позволяет предположить, что белки представляют собой машины слияния типа 1 . [3] Машины слияния типа 1 первоначально связывают рецептор на поверхности клетки-мишени, что вызывает конформационные изменения , позволяющие связывать слитый белок . Гибридный пептид встраивается в мембрану клетки-хозяина и приближает мембрану клетки-хозяина к вирусной мембране, облегчая слияние мембран. [4]
Хотя существуют значительные различия в последовательности гена env между ретровирусами , этот ген всегда расположен после gag , pro и pol . Для экспрессии мРНК env должна быть сплайсирована .
Зрелый продукт гена env — это вирусный спайковый белок, который состоит из двух основных частей: поверхностного белка (SU) и трансмембранного белка (TM). Тропизм вируса определяется белковым доменом SU , поскольку он отвечает за рецепторсвязывающую функцию вируса. Таким образом, домен SU определяет специфичность вируса к одной молекуле рецептора. [2]
Физическая структура
[ редактировать ]Олигомеризация
[ редактировать ]Ретровирусные гликопротеины представляют собой олигомерные комплексы, состоящие из гетеродимеров SU-TM , которые образуются в эндоплазматическом ретикулуме после трансляции гликозилированного предшественника Env. [5] Расположение этих гетеродимеров определяет трехмерную структуру шиповчатого шипа на поверхности вируса. Белки Env вируса птичьей саркомы и лейкоза ( ASLV ) и вируса мышиного лейкоза ( MLV ) являются тримерами гетеродимеров SU-TM. [6] Белок Env вируса иммунодефицита человека ( ВИЧ ) также имеет тримерную структуру из гетеродимеров. [7] Считается, что внутриклеточный транспорт возникающего белка в некоторой степени зависит от олигомеризации предшественников Env, что позволяет гидрофобным последовательностям быть скрытыми внутри структуры белка. Эта олигомеризация также участвует в инициации слияния с мембраной клетки-мишени. [8]
Посттрансляционная модификация
[ редактировать ]Env можно модифицировать путем добавления богатых маннозой олигосахаридов - процесс, который происходит в шероховатой эндоплазматической сети и осуществляется ферментами клетки-хозяина. Котрансляционное гликозилирование происходит по аспарагину в мотивах Asn-X-Ser или Asn-X-Thr. Различные ретровирусы сильно различаются по сайтам N-связанного гликозилирования: ВИЧ-1 может иметь до 30 гликозилированных сайтов, 25 из которых находятся в gp120 . На другом конце спектра находится MMTV ( вирус опухоли молочной железы мыши имеет только 4 сайта для добавления олигосахаридов (два на gp52 и два на gp37). Считается, что добавление олигосахаридов играет роль в правильном сворачивании Env, предположительно за счет стабилизация структуры белка. Без правильного сворачивания транспортировка и функция белка могут быть серьезно нарушены. [2] Важность гликозилирования Env при ВИЧ-1 была установлена путем синтеза гликопротеина в присутствии ингибитора гликозилирования туникамицина . Синтезированный белок был неправильно свернут и неспособен связывать CD4 . Однако на связывание рецептора влияет лишь минимальное воздействие, когда секретируемый продукт env подвергается ферментативному дегликозилированию. [9]
ВИЧ
[ редактировать ]
Ген env кодирует белок gp160, который образует гомотример и расщепляется на gp120 и gp41 протеазой клетки-хозяина , фурином . Чтобы сформировать активный слитый белок, полипептиды SU gp120 и TM gp41 остаются нековалентно связанными друг с другом, но это взаимодействие часто не стабильно, что приводит к образованию растворимого gp120 и мембраносвязанных «обрубков» gp41. Кроме того, расщепление фурином неэффективно, и вирионы часто высвобождаются с неактивным, нерасщепленным gp160. Из-за высокой распространенности этих неактивных форм иммунная система часто вырабатывает антитела , нацеленные на неактивный gp160, а не на активные формы белка оболочки. См. Цикл репликации ВИЧ .
Экспрессия Env регулируется генным продуктом rev . Экспериментальное удаление rev привело к невозможности обнаружения белка Env, а уровни мРНК env в цитоплазме клеток значительно снизились. Однако при анализе общей клеточной РНК общее количество env РНК существенно не различалось при наличии и отсутствии коэкспрессии rev . Было обнаружено, что без экспрессии rev наблюдается заметное увеличение количества ядерной РНК env , что указывает на то, что rev играет важную роль в ядерном экспорте мРНК env . [10] Роль rev была дополнительно выяснена, когда было обнаружено, что rev действует в транс-направлении , воздействуя на специфическую последовательность, присутствующую в гене env ВИЧ-1, инициируя экспорт неполностью сплайсированной РНК ВИЧ-1 из ядра. [11]
| окр gp160; гликопротеин оболочки | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | окружение | ||
| Входить | 155971 | ||
| RefSeq (защита) | НП_057856.1 | ||
| ЮниПрот | P04578 | ||
| Другие данные | |||
| хромосома | вирусный геном: 0,01 - 0,01 Мб | ||
| |||
gp120
[ редактировать ]Обнаруженный на поверхности вирусной оболочки гликопротеин gp120 связывается с CD4 рецептором на любой клетке-мишени, имеющей такой рецептор, особенно на Т-хелперных клетках . Были выделены штаммы ВИЧ-1, способные проникать в клетки-хозяева, CD4-отрицательные. Эта независимость от CD4 связана со спонтанной мутацией гена env . Присутствия корецептора CXCR 4 достаточно для того, чтобы этот мутантный штамм инфицировал клетки человека. Было обнаружено, что штамм с этим фенотипом имеет семь мутаций в последовательности, кодирующей gp120, и предполагается, что эти мутации вызывают конформационные изменения gp120, которые позволяют вирусу напрямую взаимодействовать с корецептором. [12]
Поскольку связывание с рецептором CD4 является наиболее очевидным этапом ВИЧ-инфекции, gp120 был одной из первых целей исследований вакцины против ВИЧ . Этим усилиям препятствовал механизм слияния, используемый ВИЧ, который чрезвычайно затрудняет нейтрализацию антителами. До связывания с клеткой-хозяином gp120 остается эффективно скрытым от антител, поскольку он скрыт в белке и защищен сахарами. Gp120 подвергается воздействию только тогда, когда он находится в непосредственной близости от клетки-хозяина, а пространство между мембранами вируса и клетки-хозяина достаточно мало, чтобы стерически препятствовать связыванию антител. [13]
gp41
[ редактировать ]Гликопротеин gp41 нековалентно связан с gp120 и обеспечивает второй этап проникновения ВИЧ в клетку. Первоначально он скрыт внутри вирусной оболочки, но когда gp120 связывается с рецептором CD4, gp120 меняет свою конформацию, вызывая обнажение gp41, где он может способствовать слиянию с клеткой-хозяином.
Препараты -ингибиторы слияния , такие как энфувиртид, блокируют процесс слияния, связываясь с gp41. [14]
Конверт в ММТВ
[ редактировать ]вируса опухоли молочной железы мыши ( MMTV ) Ген env кодирует полипротеин gp70 ( P10259 ), который расщепляется с образованием поверхностных (SU) и трансмембранных (TM) продуктов Env. Gp52 представляет собой субъединицу SU в MMTV, а gp36 представляет собой субъединицу TM. Gp52 представляет собой гликопротеин массой 52 000 дальтон, а gp36 представляет собой гликопротеин массой 36 000 дальтон. [15] [16]
MMTV Env представляет особый интерес для исследователей из-за открытия того, что он кодирует мотив активации иммунорецептора на основе тирозина (I TAM ), который, как было показано, трансформирует клетки молочной железы человека и мыши в культуре. Этот ITAM деполяризует эпителиальные ацинарные структуры, тем самым изменяя фенотип клеток и заставляя их становиться раковыми. [16]
Конверт в ASLV
[ редактировать ]Подгруппа А
[ редактировать ]Вирусы птичьей саркомы и лейкоза ( ASLV ) имеют десять подгрупп (от A до J). Гликопротеин оболочки подгруппы А называется EnvA, и его ген env кодирует белок-предшественник, известный как Pr95. Этот предшественник расщепляется ферментами клетки-хозяина с образованием поверхностной белковой субъединицы gp85 и трансмембранной белковой субъединицы gp37, которые гетеродимеризуются и затем образуют тример. Вирус не может инфицировать клетки до завершения обработки белка-предшественника оболочки. [17] Для проникновения вируса в цитозоль клетки-хозяина низкий уровень pH . необходим [18]
Конверт в MLV
[ редактировать ]Ген env вируса мышиного лейкоза (MLV) кодирует гликопротеин gp71 массой 71 000 дальтон. Этот мембранный рецептор был выделен из вируса мышиного лейкоза Раушера (R-MuLV). [19]
Env в эволюции млекопитающих
[ редактировать ]Ретровирусный белок env неоднократно захватывался в ходе эволюции млекопитающих и экспрессируется в плацентарной ткани, где способствует слиянию эмбриональных и материнских клеток. называется синцитином . Белок у млекопитающих [20] [21]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Gene+Products,+env в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- ^ Jump up to: а б с Гроб Дж. М., Хьюз С.Х., Вамус Х.Э. (1997). Ретровирусы . Плейнвью, Нью-Йорк: Лабораторное издательство Колд-Спринг-Харбор. ISBN 978-0-87969-497-5 .
- ^ Кэффри М., Кай М., Кауфман Дж., Шталь С.Дж., Уингфилд П.Т., Ковелл Д.Г., Гроненборн А.М., Клор Г.М. (август 1998 г.). «Трехмерная структура раствора эктодомена 44 кДа gp41 SIV» . ЭМБО Дж . 17 (16): 4572–84. дои : 10.1093/emboj/17.16.4572 . ПМЦ 1170787 . ПМИД 9707417 .
- ^ Колман П.М., Лоуренс М.С. (апрель 2003 г.). «Структурная биология слияния вирусных мембран I типа». Нат. Преподобный мол. Клеточная Биол . 4 (4): 309–19. дои : 10.1038/nrm1076 . ПМИД 12671653 . S2CID 31703688 .
- ^ Эйнфельд Д., Хантер Э. (ноябрь 1988 г.). «Олигомерная структура прототипа ретровирусного гликопротеина» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 85 (22): 8688–92. Бибкод : 1988PNAS...85.8688E . дои : 10.1073/pnas.85.22.8688 . ПМЦ 282525 . ПМИД 2847170 .
- ^ Кампс К.А., Лин Ю.К., Вонг П.К. (октябрь 1991 г.). «Олигомеризация и транспорт белка оболочки вируса мышиного лейкоза Молони-ТБ и ts1, нейровирулентного термочувствительного мутанта MoMuLV-TB». Вирусология . 184 (2): 687–94. дои : 10.1016/0042-6822(91)90438-H . ПМИД 1887590 .
- ^ Тран Э., Борния М.Дж., Куйбеда О., Шаудер Д.М., Бартесаги А., Франк Г.А., Сапиро Г., Милн Дж.Л., Субраманиам С. (2012). «Структурный механизм активации тримерного гликопротеина оболочки ВИЧ-1» . ПЛОС Патог . 8 (7): e1002797. дои : 10.1371/journal.ppat.1002797 . ПМЦ 3395603 . ПМИД 22807678 .
- ^ Эрл П.Л., Домс Р.В., Мосс Б. (сентябрь 1992 г.). «Мультимерное связывание CD4, проявляемое димерами белков оболочки вируса иммунодефицита человека и обезьян» . Дж. Вирол . 66 (9): 5610–4. doi : 10.1128/JVI.66.9.5610-5614.1992 . ПМК 289124 . ПМИД 1501294 .
- ^ Ли Ю, Луо Л., Расул Н., Кан С.И. (январь 1993 г.). «Гликозилирование необходимо для правильного сворачивания gp120 вируса иммунодефицита человека при связывании CD4» . Дж. Вирол . 67 (1): 584–8. doi : 10.1128/JVI.67.1.584-588.1993 . ПМК 237399 . ПМИД 8416385 .
- ^ Хаммаршельд М.Л., Хаймер Дж., Хаммаршельд Б., Сангван И., Альберт Л., Рекош Д. (май 1989 г.). «Регуляция экспрессии env вируса иммунодефицита человека с помощью продукта гена rev» . Дж. Вирол . 63 (5): 1959–66. дои : 10.1128/JVI.63.5.1959-1966.1989 . ПМК 250609 . ПМИД 2704072 .
- ^ Малим М.Х., Хаубер Дж., Ле С.И., Майзель Дж.В., Каллен Б.Р. (март 1989 г.). «Транс-активатор rev ВИЧ-1 действует через структурированную целевую последовательность, активируя ядерный экспорт несплайсированной вирусной мРНК». Природа . 338 (6212): 254–7. Бибкод : 1989Natur.338..254M . дои : 10.1038/338254a0 . ПМИД 2784194 . S2CID 4367958 .
- ^ Дюмонсо Ж, Нисоль С, Шанель С, Киве Л, Амара А, Бале Ф, Бриан П, Хазан У (январь 1998 г.). «Спонтанные мутации в гене env изолята NDK вируса иммунодефицита человека типа 1 связаны с CD4-независимым фенотипом входа» . Дж. Вирол . 72 (1): 512–9. doi : 10.1128/JVI.72.1.512-519.1998 . ПМЦ 109402 . ПМИД 9420253 .
- ^ Лабрейн А.Ф., Пойнар П., Раджа А., Цвик М.Б., Дельгадо К., Франти М., Бинли Дж., Вивона В., Грунднер С., Хуанг CC, Вентури М., Петропулос С.Дж., Рин Т., Димитров Д.С., Робинсон Дж., Квонг П.Д., Вятт Р.Т. , Содроски Дж., Бертон Д.Р. (октябрь 2003 г.). «Доступ молекул антител к консервативному сайту связывания корецептора на гликопротеине gp120 стерически ограничен на первичном вирусе иммунодефицита человека типа 1» . Дж. Вирол 77 (19): 10557–65. doi : 10.1128/JVI.77.19.10557–10565.2003 . ПМК 228502 . ПМИД 12970440 .
- ^ Лалезари Дж.П., Генри К., О'Хирн М., Монтанер Дж.С., Пилиеро П.Дж., Тротье Б., Уолмсли С., Коэн С., Куритцкес Д.Р. , Эрон Дж.Дж., Чанг Дж., ДеМаси Р., Донатаччи Л., Дробнес К., Делеханти Дж., Салго М. ( май 2003 г.). «Энфувиртид, ингибитор слияния ВИЧ-1, для лечения лекарственно-устойчивой ВИЧ-инфекции в Северной и Южной Америке» . Н. англ. Дж. Мед . 348 (22): 2175–85. doi : 10.1056/NEJMoa035026 . ПМИД 12637625 .
- ^ Каллис А.Х., Ритци Э.М. (сентябрь 1980 г.). «Обнаружение и характеристика антигенов поверхности клеток вируса опухоли молочной железы мыши: оценка содержания антигенов с помощью анализа белка А» . Дж. Вирол . 35 (3): 876–87. doi : 10.1128/JVI.35.3.876-887.1980 . ПМЦ 288881 . ПМИД 6252344 .
- ^ Jump up to: а б Кац Э., Лариф М.Х., Расса Дж.К., Гранде С.М., Кинг Л.Б., Руссо Дж., Росс С.Р., Монро Дж.Г. (февраль 2005 г.). «MMTV Env кодирует ITAM, ответственный за трансформацию эпителиальных клеток молочной железы в трехмерной культуре» . Дж. Эксп. Мед . 201 (3): 431–9. дои : 10.1084/jem.20041471 . ПМК 2213037 . ПМИД 15684322 .
- ^ Баллиет Дж.В., Гендрон К., Бейтс П. (апрель 2000 г.). «Мутационный анализ предполагаемого слитого пептидного домена вируса птичьей саркомы и лейкоза подгруппы А» . Дж. Вирол . 74 (8): 3731–9. doi : 10.1128/JVI.74.8.3731-3739.2000 . ПМЦ 111882 . ПМИД 10729148 .
- ^ Барнард Р.Дж., Нараян С., Дорнадула Г., Миллер М.Д., Янг Дж.А. (октябрь 2004 г.). «Низкий pH необходим для Env-зависимого проникновения вируса птичьей саркомы и лейкоза в цитозоль, а не для удаления вируса» . Дж. Вирол . 78 (19): 10433–41. doi : 10.1128/JVI.78.19.10433-10441.2004 . ПМК 516436 . ПМИД 15367609 .
- ^ ДеЛарко Дж., Тодаро Дж.Дж. (июль 1976 г.). «Мембранные рецепторы вирусов мышиного лейкоза: характеристика с использованием очищенного гликопротеина вирусной оболочки gp71». Клетка . 8 (3): 365–71. дои : 10.1016/0092-8674(76)90148-3 . ПМИД 8213 . S2CID 45192638 .
- ^ Нова. 2016. Эндогенные ретровирусы. Получено с https://www.pbs.org/wgbh/nova/next/evolution/endogenous-retroviruses.
- ^ Лавиаль С., Корнелис Г., Дюпрессуар А., Эсно С., Хайдманн О., Верночет С., Хайдманн Т. (сентябрь 2013 г.). «Палеовирусология синцитинов, ретровирусных генов env, которые играют роль в плацентации» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 368 (1626): 20120507. doi : 10.1098/rstb.2012.0507 . ПМЦ 3758191 . ПМИД 23938756 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Гены, + окр. в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- env + Ген + Продукты, + Человек + Иммунодефицит + Вирус в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)