✖


Jump to content

Амилоидоз

(Перенаправлено из амилоидозов )

Амилоидоз
Симптомы амилоидоза часто расплывчаты и требуют различных специалистов по врачам для диагностики. Контрольные симптомы могут включать увеличенный язык ( макроглоссия ) или синяки вокруг глаз ( пурпура ) [ 1 ]
Специальность Внутренняя медицина
Симптомы Чувство усталости, потеря веса, отеки ног, одышка, кровотечение, чувство света с стоянием [ 2 ]
Обычное начало 55–65 лет [ 2 ]
Причины Генетический или приобретенный [ 3 ]
Диагностический метод Тканевая биопсия [ 2 ]
Уход Поддерживающая помощь , направленная на основную причину, диализ , трансплантация органов [ 3 ]
Прогноз Улучшено с лечением [ 3 ]
Частота 3–13 на миллион в год (Al -амилоидоз) [ 2 ]
Летальные исходы 1 на 1000 человек (развитый мир) [ 3 ]

Амилоидоз - это группа заболеваний, при которых аномальные белки , известные как амилоидные фибриллы , накапливаются в ткани. [ 4 ] Существует несколько неспецифических и расплывчатых признаков и симптомов, связанных с амилоидозом. [ 5 ] К ним относятся усталость, периферический отек , потерю веса , одышку , сердцебиение и чувство слабых . [ 5 ] В Al -амилоидозе специфические показатели могут включать расширение языка и периорбитальную пурпуру . [ 5 ] При амилоидозе дикого типа симптомы некардиации включают в себя: двусторонний синдром запястного канала , стеноз поясничного позвоночника , разрыв сухожилия бицепса , невропатия с малым волокном и автономную дисфункцию . [ 5 ]

Существует около 36 различных типов амилоидоза, каждый из -за конкретного белка неправильно сворачивает . [ 6 ] В пределах этих 36 белков 19 сгруппированы в локализованные формы , 14 сгруппированы в виде системных форм , а три белка могут идентифицировать себя как. [ 6 ] Эти белки могут стать нерегулярными из -за генетических эффектов, а также посредством приобретенных факторов окружающей среды . [ 6 ] Четыре наиболее распространенных типа системного амилоидоза являются легкая цепь (Al) , воспаление ( AA ), диализ, связанный с диализом (Aβ 2 M), и наследственная и старость ( ATTR и амилоид дикого типа дикого типа. [ 7 ] ). [ 2 ]

Диагностика может быть подозревается, когда белок обнаружен в моче , увеличение органов присутствует , или проблемы обнаружены с множественными периферическими нервами , и неясно, почему. [ 2 ] Диагноз подтверждается биопсией тканей . [ 2 ] Из -за переменной презентации диагноз часто может занять некоторое время для достижения. [ 3 ]

Обработка направлена ​​на уменьшение количества вовлеченного белка. [ 2 ] Иногда это может быть достигнуто путем определения и лечения основной причины. [ 2 ] Аль -амилоидоз происходит примерно в 3–13 на миллион человек в год, а амилоидоз АА примерно на два на миллион человек в год. [ 2 ] Обычный возраст начала этих двух типов составляет от 55 до 60 лет. [ 2 ] Без лечения продолжительность жизни составляет от шести месяцев до четырех лет. [ 2 ] В развитом мире около одного на 1000 смертей от системного амилоидоза. [ 3 ] Амилоидоз был описан по крайней мере с 1639 года. [ 2 ]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]
Кожа особенностей амилоидоза Cutis Dychromica. Гиперпигментированные и гипопигментированные макулы на (а) нижних ногах, (б) спины и талии, (в) талии. (Г) отдельные волдыри на верхней руке.

Представление амилоидоза является широким и зависит от места накопления амилоида. Почка и сердце являются наиболее распространенными органами.

Почки

[ редактировать ]

Осаждение амилоида в почке часто включает в себя клубочковые капилляры и мезангиальные области , влияющие на способность органа фильтровать и выделять отходы и сохранять плазменный белок . [ 8 ] Это может привести к высоким уровням белка в моче ( протеинурию ) и нефротическом синдроме . [ 8 ] Несколько типов амилоидоза, включая типы AL и AA, связаны с нефротическим синдромом . [ 9 ] Приблизительно 20% и 40–60% людей с AL и амилоидозом AA соответственно прогрессируют до заболевания почек с конечной стадией, требующим диализа . [ 9 ]

Сердце

[ редактировать ]
Основная статья: сердечный амилоидоз

Амилоидное осаждение в сердце может вызвать как диастолическую, так и систолическую сердечную недостаточность . Изменения ЭКГ могут присутствовать, показывающие низкое напряжение и аномалии проводимости, такие как атриовентрикулярное блок или дисфункция пазухи . [ Медицинская цитата необходима ] При эхокардиографии сердце показывает ограничительную схему заполнения, с нормальной или слегка сниженной систолической функцией. [ 10 ] А.А. Амилоидоз обычно отталкивает сердце. [ 11 ] Амилоидоз сердца может иметь симптомы сердечной недостаточности, включая одышку, усталость и отеки. [ 12 ] По мере развития сердечного амилоидоза амилоидное осаждение может влиять на способность сердца накачать и заполнять кровь, а также его способность поддерживать нормальный ритм, что приводит к ухудшению функции сердца и снижению качества жизни людей. [ 12 ]

Нервная система

[ редактировать ]

Люди с амилоидозом могут иметь поражение центральной нервной системы, [ 13 ] наряду с периферическим вовлечением, которое вызывает сенсорные и вегетативные невропатии. Сенсорная невропатия развивается в симметричной паттерне и прогрессирует дистальным или проксимальным образом. Вегетативная невропатия может представлять собой ортостатическую гипотонию , но может проявляться более постепенно с неспецифическими желудочно -кишечными симптомами, такими как запор, тошнота или ранняя сытость. [ 10 ] Амилоидоз центральной нервной системы может иметь более тяжелые и системные презентации, которые могут включать опасные для жизни аритмии, сердечную недостаточность, недоедание, инфекцию или смерть. [ 14 ]

Нейропатическое представление может зависеть от этиологии амилоидоза. [ 14 ] Люди с амилоидозом могут испытывать дисфункцию в различных системах органов в зависимости от местоположения и степени участия нервной системы. [ 8 ] Например, периферическая невропатия может вызывать эректильную дисфункцию, недержание и запор, дисфункцию зрачки и сенсорную потерю в зависимости от распределения амилоидоза по различным периферическим нервам. [ 14 ]

Желудочно -кишечные и вспомогательные органы

[ редактировать ]

Накопление амилоидных белков в желудочно -кишечной системе может быть вызвано широким спектром амилоидных нарушений и имеет различные представления в зависимости от степени вовлечения органов. [ 15 ] Потенциальные симптомы включают потерю веса, диарею, боль в животе, изжога (желудочно -кишечный рефлюкс) и кровотечение желудочно -кишечного тракта. [ 15 ] Амилоидоз также может влиять на аксессуары пищеварительных органов, включая печень, и может иметь желтуху, жирный стул, анорексию, накопление жидкости в животе и увеличение селезенки. [ 15 ]

Накопление амилоидных белков в печени может привести к повышению сыворотки аминотрансфераз и щелочной фосфатазы , двух биомаркеров повреждения печени, которые наблюдаются примерно у одной трети людей. [ 11 ] Увеличение печени является обычным явлением. Напротив, увеличение селезенки редко встречается у 5% людей. [ 10 ] Дисфункция селезенки, приводящая к наличию тел Хауэлл-и-Хелли на мазок крови, возникает у 24% людей с амилоидозом. [ 10 ] МАЛАБСПОРТАЦИЯ наблюдается в 8,5% Al -амилоидоза и 2,4% амилоидоза АА. Одним из предполагаемых механизма для наблюдаемой нарушения всасывания является то, что амилоидные отложения в кончиках кишечных ворсин (напоминающие пальцах, которые увеличивают площадь кишечника, доступную для поглощения пищи), начинают разрушать функциональность ворсин, представляя соперную картину . [ 11 ]

Железы

[ редактировать ]

Как щитовидная железа , так и надпочечники могут быть проникнуты. По оценкам, 10–20% людей с амилоидозом имеют гипотиреоз . Инфильтрация надпочечников может быть сложнее оценить, учитывая, что ее симптомы ортостатической гипотонии и низкой концентрации натрия в крови могут быть связаны с вегетативной невропатией и сердечной недостаточностью. [ 10 ]

«Амилоидные отложения происходят в поджелудочной железе людей, у которых также есть сахарный диабет , хотя неизвестно, является ли это функционально важным. Основным компонентом амилоида поджелудочной железы является пептид остатков с 37 аминокислотами, известный как островкий амилоидный полипептид или амилин». Это хранится с инсулином в секреторных гранулах в [бета] клетках и секретируется инсулином ». (Rang and Dale's Pharmacology, 2015.) [ Цитация необходима ]

Компалосная система

[ редактировать ]

Амилоидные белки откладывают наиболее часто внутри колена, за которыми следуют руки, запястья, локоть, бедра и лодыжка, вызывая боль в суставах. [ 16 ] У мужчин с повышенным возрастом (> 80 лет) существует значительный риск трансфиретинового осаждения амилоида дикого типа в синовиальной ткани коленного сустава, но преимущественно при осаждении транстиретина дикого типа в желудочках сердца. Отложения ATTR были обнаружены в Flavum Plavum пациентов, которые перенесли операцию по поводу поясничного стеноза позвоночника . [ 17 ]

В бета-2-микроглобулиновом амилоидозе мужчины имеют высокий риск получения синдрома запястья туннеля . [ 18 ] Амилоидоз Aβ2mg (амилоидоз, связанный с гемодиализом), имеет тенденцию осадить в синовиальной ткани, вызывая хроническое воспаление синовиальной ткани в колене, бедре, плече и межфаланговых суставах. [ 18 ] Осаждение амилоидных световых цепей в плечевом суставе вызывает увеличенные плечи, также известные как « знак плечевой площадки ». [ 18 ] Осаждения амилоидной световой цепи также могут вызывать двусторонний симметричный полиартрит. [ 18 ]

Осаждение амилоидных белков в костном мозге без возникновения дискразии плазматических клеток называется амилоидомой. Это обычно встречается в шейки матки, поясничного и крестцового позвонка. Пострадавшие могут быть представлены боли в кости из -за лизиса костей, поясничного парапареза и различных неврологических симптомов. Переломы позвонков также распространены. [ 18 ]

Глаза

[ редактировать ]

Редким развитием является амилоидная пурпура , восприимчивость к кровотечению с синяками вокруг глаз, называемой «еновыми глазами». Амилоидная пурпура вызвана осаждением амилоида в кровеносных сосудах и снижением активности тромбина и фактора x , два свертывающих белка, которые теряют свою функцию после связывания с амилоидом. [ 10 ]

Полость рта

[ редактировать ]

Амилоидные отложения в ткани могут вызвать увеличение структур. Двадцать процентов людей с Аль -амилоидозом имеют увеличенный язык , который может привести к обструктивному апноэ во сне , трудности с глотанием и измененным вкусом. [ 11 ] Расширение языка не происходит в ATTR или амилоидозе AA. [ 10 ] Осаждение амилоида в горле может вызвать хрипоту. [ 10 ]

Патогенез

[ редактировать ]
Основная статья: амилоид

Амилоидозы могут считаться белком неправильно сворачивающим заболеваниями. [ 19 ] [ 20 ] Подавляющее большинство белков, которые, как было установлено, образуют амилоидные отложения, являются секретируемыми белками , поэтому неправильное сворачивание и образование амилоида происходит наружными клетками во внеклеточном пространстве. [ 19 ] Из 37 белков, идентифицированных как уязвимые для образования амилоида, только четыре являются цитозольными . [ 19 ] Большинство амилоидных белков относительно невелики, но в настоящее время в настоящее время нет никаких признаков структурного или функционального сходства среди белков, которые, как известно, образуют связанные с болезнями амилоиды. [ 19 ] Одна треть болезней амилоида является наследственной, и в этом случае обычно наблюдается ранний возраст. [ 19 ] Половина заболеваний, связанных с амилоидом, является спорадической и имеет поздний возраст начала-в этих случаях агрегация белка может быть связана с снижением регуляции белка, связанного с старением. Некоторые медицинские методы лечения связаны с амилоидным заболеванием, но это редко. [ 19 ]

Амилоидные белки агрегируют в отличительные фибриллярные формы с бета-листовой структурой. [ 19 ] [ 20 ] Бета -листовая форма амилоида является протеолизом , что означает, что она не может быть разлагается или сломана. [ 5 ] В результате амилоидные откладывают во внеклеточное пространство организма. [ 5 ] Считается, что процесс образования амилоидных фибриллов имеет промежуточные олигомерные формы. Как олигомеры, так и амилоидные фибриллы могут быть токсичными для клеток и могут мешать правильной функции органа. [ 21 ] Относительная значимость различных видов агрегации может зависеть от участия белка и затронутой системы органов. [ 20 ]

Диагноз

[ редактировать ]

Диагностика амилоидоза обычно требует биопсии тканей. [ 2 ] Биопсия оценивается на наличие характерных амилоидных отложений. Ткань обрабатывается различными пятнами . Наиболее полезным пятном в диагностике амилоида является Congo Red , который в сочетании с поляризованным светом заставляет амилоидные белки выглядят яблони-зелеными при микроскопии . Кроме того, тиофлавин т может быть использован. [ 22 ] ряд методов визуализации, таких как сканирование PYP ядерной медицины, сканирование DPD или SAP . Также используются [ 23 ]

Образец ткани может быть биопсией или получен непосредственно из пораженного внутреннего органа, но сайте биопсии первой линии-это подкожный жир брюшной полости , известный как «биопсия жира», из-за простоты его приобретения. [ 24 ] [ 25 ] Биопсия брюшной полости не является полностью чувствительной и может привести к ложным негативам , что означает, что отрицательный результат не исключает диагноз амилоидоза. [ 24 ] [ 25 ] Тем не менее, прямая биопсия пораженного органа все еще может быть ненужной, поскольку также можно использовать другие менее инвазивные методы биопсии, включая слизистую оболочку прямой кишки, слюнную железу, биопсию губ или костного мозга, которые могут достичь диагноза до 85% людей. [ 24 ]

В амилоидном осаждении суставов будет уменьшенный сигнал как на изображениях, взвешенных T1, так и T2 . [ 16 ] При амилоидоме будет низкий сигнал T1 с инъекцией гадолиния и низким сигналом T2. [ 18 ]

Тип амилоидного белка может быть определен различными способами: обнаружение аномальных белков в кровотоке (на белковом электрофорезе или определении светлой цепи); связывание определенных антител с амилоидом, обнаруженным в ткани (иммуногистохимия); или извлечение белка и идентификация его отдельных аминокислот . [ 22 ] Иммуногистохимия может идентифицировать амилоидоз АА в большинстве случаев, но может пропустить многие случаи амилоидоза Аль. [ 11 ] Лазерная микродиссекция с масс -спектрометрией является наиболее надежным методом идентификации различных форм амилоидоза. [ 26 ]

AL ранее считалась наиболее распространенной формой амилоидоза, и диагноз часто начинается с поиска дискразии плазматических клеток , В -клетки памяти, продуцирующих аберрантные иммуноглобулины или части иммуноглобулинов. Иммунофиксационный электрофорез мочи или сыворотки является положительным у 90% людей с амилоидозом Al. [ 10 ] Электрофорез иммунофиксации более чувствителен, чем обычный электрофорез, но может быть недоступен во всех центрах. Альтернативно иммуногистохимическое окрашивание биопсии костного мозга в поисках доминирующих плазматических клеток можно искать у людей с высоким клиническим подозрением в отношении амилоидоза Аль, но негативного электрофореза. [ 10 ]

ATTR теперь считается наиболее распространенной формой амилоидоза. Он может быть связан либо с возрастом, связанным с ATTR дикого типа (ATTRV) или семейного транстиретина, ассоциированного с амилоидозом, подозревается у людей с семейным анамнезом идиопатических невропатий или сердечной недостаточности, у которых отсутствуют признаки дискразии плазматических клеток. ATTR может быть идентифицирован с использованием изоэлектрической фокусировки , которая разделяет мутированные формы транстиретина. Результаты могут быть подтверждены генетическим тестированием для поиска специфических известных мутаций в транстиретине, которые предрасполагают к амилоидозу. [ 10 ]

АА подозревается по клиническим причинам у людей с давними инфекциями или воспалительными заболеваниями. АА может быть идентифицирован с помощью иммуногистохимии окрашивания. [ 10 ]

Классификация

[ редактировать ]

Исторические системы классификации были основаны на клинических факторах. До начала 1970 -х годов преобладала идея одного амилоидного вещества. Различные системы описательной классификации были предложены на основе распределения органов амилоидных отложений и клинических результатов. Большинство систем классификации включали первичный (то есть идиопатический ) амилоидоз, при котором не было идентифицировано связанных клинических состояний, и вторичный амилоидоз (то есть вторичный по отношению к хроническим воспалительным состояниям). Некоторые системы классификации включали связанный с миеломой, семейный и локальный амилоидоз. [ Цитация необходима ]

Современная эра классификации амилоидоза началась в конце 1960 -х годов с разработки методов, чтобы сделать амилоидные фибриллы растворимыми. Эти методы позволили ученым изучать химические свойства амилоидов. [ Медицинская цитата необходима ] Описательные термины, такие как первичный амилоидоз, вторичный амилоидоз и другие (например, сенильный амилоидоз), которые не основаны на причине, предоставляют мало полезной информации и больше не рекомендуются.

Современная классификация амилоидного заболевания имеет тенденцию использовать аббревиатуру белка, который делает большинство отложений, префиксированных буквой A. Например, амилоидоз, вызванный транстеретином, называется «ATTR». [ Медицинская цитата необходима ] Паттерны осаждения варьируются между людьми, но почти всегда состоит только из одного амилоидогенного белка. Осаждение может быть системным (затрагивая множество различных систем органов) или органа-специфики. Многие амилоидозы наследуют из -за мутаций в белке -предшественниках. [ Медицинская цитата необходима ]

Другие формы обусловлены различными заболеваниями, вызывая переизбыточное или аномальное производство белка, например, при перепроизводстве иммуноглобулиновых световых цепей (называемый аль -амилоидоз ) или при непрерывном перепроизводстве белков острой фазы при хроническом воспалении (что может привести к АА -амилоидозу ). [ Медицинская цитата необходима ]

Около 60 амилоидных белков были идентифицированы до сих пор. [ 27 ] Из них, по крайней мере, 36 были связаны с болезнью человека. [ 28 ]

Все белки амилоидной фибрилл начинаются с буквы «A», за которой следует суффикс белка (и любая применимая спецификация). См. Ниже список белков амилоидной фибрилл, которые были обнаружены у людей: [ 29 ]

Фибрилл белок Белок -предшественник Целевые органы Системный и/или локализованный Приобретен или наследственный
Ал Иммуноглобулин легкая цепь Все органы, обычно кроме ЦНС S, l А, ч
Нравиться Иммуноглобулин тяжелая цепь Все органы, кроме CNS S, l А
Аа (APO) сывороточный амилоид A Все органы, кроме CNS С А
Атрис Транстиретин , дикий тип

Транстиретин , варианты

Сердце в основном у мужчин, легких, связей, теносиновиума

PNS, ANS, Heart, Eye, Leptomeninges

С

С

А

ЧАС

Aβ2M β2-микроглобулин , дикий тип

β2-микроглобулин , варианты

Компалосная система

ГОДЫ

С

С

А

ЧАС

Аапоаи ИИ аполипопротеин , варианты Сердце, печень, почка, PNS, яичка, гортань (с

терминальные варианты), кожа (C -терминальные варианты)

С ЧАС
Макияж Daia Аполипопротеин Аи , варианты Почка С ЧАС
Aapoaiiv Аполипопротеин А IV, дикий тип Медулла почек и системный С А
Апоцесс Аполипопротеин C II, варианты Почка С ЧАС
Apoviii Аполипопротеин C III, варианты Почка С ЧАС
Агил Гельсолин, варианты Почка, PNS, роговица С ЧАС
Алис Лизоцим, варианты Почка С ЧАС
АЛЕКТ2 Хемотаксический фактор лейкоцитов-2 Почка, прежде всего С А
Аффиль Фибриноген А, варианты Почка, прежде всего С ЧАС
Ацис Цистатин С, варианты CNS , PNS, кожа С ЧАС
Приют Абрипп, варианты CNS С ЧАС
Адан беременный Аданпп, варианты CNS Л ЧАС
Aβ Предшественник белка Aβ, дикий тип

Предшественник белка Aβ, вариант

CNS

CNS

Л

Л

А

ЧАС

Аксин α-синуклеин CNS Л А
Или Приобретать CNS Л А
Апрель Прион белок, дикий тип

Прионные белковые варианты

Прион белок вариант

CJD, фатальная бессонница

CJD, синдром GSS, фатальная бессонница

Pns

Л

Л

С

А

ЧАС

ЧАС

Acl (Pro) кальцитонин C-клеточные опухоли щитовидной железы

Почка

Л

С

А

А

AIAPP Островщик амилоидный полипептид в Островки Лангерганса, инсулиномы Л А
Соглашение Предсердный натрийуретический фактор Сердечная атрия Л А
Открыть Пролактин Гипофиз пролактиномы, стареющий гипофиз Л А
Ains Инсулин Ятрогенная, локальная инъекция Л А
Aspc дюймовый Легкий поверхностно -активный вечер Легкое Л А
Стержень Корнеодесмозин Карнифицированная эпителия, фолликулы для волос Л А
Диярбакир Лакасасин Сенильная аорта, СМИ Л А
Акер Керато-эпителин Роговица, наследственная Л А
Алак Лактоферрин Роговица Л А
Aopeaoop Одонтогенный амелобласт, ассоциированный белок Одонтогенные опухоли Л А
Asem1 Семеногелин 1 Везикул Seminalis Л А
Aenf Энфурвитид Ятрогенный Л А
Акатк и Катепс k Опухоль связана Л А
AEFEMP1 и EGF-содержащий фибулиноподобный внеклеточный

Матричный белок 1 (EFEMP1)

Портальные вены, старение связано Л А

Альтернатива

[ редактировать ]

Старый клинический метод классификации относится к амилоидозам как системным или локализованным:

Другая классификация является первичной или вторичной. [ Медицинская цитата необходима ]

Кроме того, основываясь на тканях, в которых он осаждается, он делится на мезенхимальные (органы, полученные из мезодермы ) или паренхимарную (органы, полученные из эктодермы или эндодермы ). [ Медицинская цитата необходима ]

Уход

[ редактировать ]

Лечение зависит от типа амилоидоза, который присутствует. Лечение с высокой дозой мельфаланом , химиотерапевтическим агентом, за которым следует трансплантация стволовых клеток , показало перспективы в ранних исследованиях и рекомендуется для амилоидоза I и II стадии I и II. [ 26 ] Однако только 20–25% людей имеют право на пересадку стволовых клеток. Химиотерапевтическое лечение, включая циклофосфамид-бортезомиб-дексаметазон, в настоящее время является рекомендуемым вариантом лечения для людей с амилоидозом Al, не имеющих права на трансплантацию. [ 5 ]

В АА симптомы могут улучшаться, если лечение основного состояния. У людей, которые имеют воспаление, вызванное амилоидозом АА, ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF) -альфа, такие как инфликсимаб и этанерцепт, используются в течение средней продолжительности 20 месяцев. Если ингибиторы TNF-альфа не являются эффективными, ингибиторы интерлейкина-1 (например, анакинра , канакинумаб , рилонацепт ) и интерлейкин-6 (например, тоцилизумаб). могут быть рассмотрены [ 31 ]

Лечение амилоидоза ATTR будет зависеть от его классификации как дикого типа или варианта. [ 5 ] Оба могут рассматриваться тафамидисом , пероральным агентом с низкой токсичностью, который предотвращает дестабилизацию правильно сложенного белка. [ 5 ] Исследования показали, что тафамидис снизил смертность и госпитализацию из -за сердечной недостаточности . [ 5 ] Ранее, для вариантного амилоидоза ATTR, пересадка печени была единственным эффективным лечением. [ 5 ] Новые методы лечения включают Diflunisal , Inotersen и Patisiran .

Дифлюнизальная связывается с неправильно свернутым мутантным белком TTR, чтобы предотвратить его накопление, например, как работает Tafamidis. Доказательства низкой учеты указывают на то, что он смягчает ухудшение периферической невропатии и инвалидности от прогрессирования заболевания. [ 32 ]

Inotersen блокирует экспрессию генов как TTR, так и мутантного TTR, уменьшая предшественник амилоида. Умеренные данные свидетельствуют о том, что он смягчает ухудшение периферической невропатии. Долгосрочная эффективность и безопасность использования inotersen у людей с мутантным TTR-связанным амилоидозом по-прежнему оценивается в клиническом исследовании фазы III по состоянию на 2021 год. Как дифлюнезальные, так и inotersen также могут смягчить снижение в качеством жизни, хотя доказательства Для этого эффекта неясно. [ 32 ] Для людей с сердечным атсовом эффект использования inotersen неубедительно и требует дальнейшего расследования. [ 33 ] В 2018 году Инотерсен для лечения полинеропатии у взрослых с наследственным транстиретиновым амилоидозом. Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило [ 34 ] С тех пор он был утвержден для использования в Канаде, Европейском союзе и в США. [ 35 ]

Патисиран функционирует аналогично inotersen. Свидетельство умеренно определенности свидетельствует о том, что патисранс смягчает ухудшение периферической невропатии и инвалидности от прогрессирования заболевания. Кроме того, недооцение доказательства свидетельствуют о том, что патисранские смягчения снижаются в качеством жизни и немного снижают скорость побочных эффектов по сравнению с плацебо. Нет никаких доказательств влияния на уровень смертности. [ 32 ] Обзор ранних данных из использования патисирана у людей с вариантом сердечной атсовой атсовой, который может снизить смертность и госпитализацию, однако это все еще исследуется и требует дальнейшего изучения. [ 33 ] В 2018 году NICE в Великобритании не рекомендовал Patisiran для наследственного амилоидоза, связанного с транстиретином. [ 36 ] Однако по состоянию на июль 2019 года происходит дальнейший обзор. [ 37 ] Однако это было утверждено для этого использования в Соединенных Штатах. [ 38 ]

Роли Инотерсена и Патисирана в сердечном амилоидозе АТРТ все еще исследуются. [ 5 ]

В 2021 году, в клиническом испытании с использованием метода редактирования генов CRISPR , у нескольких участников было падение уровней TTR на 80% до 96%, на норме или лучше, чем в среднем 81% », которым дали патисиран. [ 39 ]

Vutrisiran США был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в июне 2022 года для лечения полинейропатии наследственного транстиретино-опосредованного (HATTR) амилоидоза у взрослых. [ 40 ]

Группы поддержки

[ редактировать ]

Люди, затронутые амилоидозом, подтверждаются организациями, включая консорциум исследования амилоидоза, фонд амилоидоза, группы поддержки амилоидоза и австралийскую сеть амилоидоза. [ 41 ] [ 42 ]

Прогноз

[ редактировать ]

Прогноз варьируется в зависимости от типа амилоидоза и пораженной системы органов. Прогноз для необработанного амилоидоза AL является плохим, со средней выживаемостью в шесть месяцев. [ 43 ] В частности, Al-амилоидоз может быть классифицирован как стадия I, II или III на основе биомаркеров сердца, таких как NT-ProBNP и сердечный тропонин. [ 44 ] Выживание уменьшается с увеличением стадии, но недавние достижения в области лечения улучшили среднюю выживаемость для этапов I, II и III, до 91,2, 60 и 7 месяцев соответственно. [ 44 ]

Результаты у человека с амилоидозом АА зависят от основного заболевания, затронутых органов и коррелирует с концентрацией сывороточного амилоидного белка. [ 5 ]

Люди с ATTR, Mutant ATTR и ATTR дикого типа имеют лучший прогноз по сравнению с людьми с AL и могут выжить в течение более десяти лет. [ 10 ] [ 45 ] Время выживания не связано с полом или возрастом, однако некоторые показатели снижения функции сердца связаны с более коротким временем выживания. [ 45 ]

Сенильный системный амилоидоз был определен как основной причиной смерти для 70% людей старше 110 лет, которые были аутопсимированы . [ 46 ] [ 47 ]

Эпидемиология

[ редактировать ]

Амилоидоз имеет совокупную предполагаемую распространенность 30 на 100 000 человек с тремя наиболее распространенными формами - AL, ATTR и AA. [ 48 ] Средний возраст при диагностике составляет 64. [ 11 ]

AL имеет самую высокую частоту в размере приблизительно 12 случаев на миллион человек в год и предполагаемой распространенности в США и Европейском Союзе составляет от 30 000 до 45 000. [ 48 ] [ 5 ]

А.А. Амилоидозы являются наиболее распространенной формой в развивающихся странах и могут усложнять давние инфекции с туберкулезом , остеомиелитом и бронхиэктазом . А.А -амилоидоз вызван увеличением внеклеточного отложения белка амилоида A (SAA) в сыворотке. Уровни белка SAA могут расти как в прямых, так и в косвенных манерах, за счет инфекции, воспаления и злокачественных новообразований. [ 49 ] Наиболее распространенными причинами амилоидоза АА на западе являются ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, псориаз и семейная средиземноморская лихорадка . [ 10 ]

Люди, перенесшие длительный гемодиализ (14–15 лет), могут развивать амилоидоз от накопления легких цепочек комплекса HLA 1, который обычно отфильтровается по почках. [ 11 ]

Транстиретин дикого типа (ATTR) амилоидоз обнаружен у четверти пожилых людей в посмертном. [ 50 ] ATTR встречается у 13–19% людей, испытывающих сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, что делает его очень распространенной формой системного амилоидоза. [ 51 ]

Исследовать

[ редактировать ]

Лечение невропатии , связанной с ATTR, включают TTR-специфические олигонуклеотиды в форме небольшой мешающей РНК (патисиран) или антисмыслового inotersen, [ 52 ] Первый, недавно получил одобрение FDA. [ 53 ] Исследования лечения амилоидоза ATTR сравнивали трансплантацию печени, пероральные препараты, которые стабилизируют невернообразующий белок (включая Tafamidis и Diflunisal), а также новые терапевтические агенты все еще исследуются (включая патисиран). [ 54 ]  

Основываясь на доступных исследованиях, трансплантация печени остается наиболее эффективным вариантом лечения для продвинутого амилоидоза ATTR, препараты, стабилизирующие белок, могут замедлить прогрессирование заболевания, но было недостаточно для оправдания задержки трансплантации печени, а новые агенты, такие как Patisiran, требуют дополнительных исследований. [ 54 ]

Смотрите также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Осведомленность амилоидоза» (PDF) . amyloidaware.com . Группы поддержки амилоидоза. 1 марта 2022 года . Получено 15 июня 2024 года .
  2. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не Хазенберг BP (май 2013). «Амилоидоз: клинический обзор» (PDF) . Клиники ревматической болезни Северной Америки . 39 (2): 323–345. doi : 10.1016/j.rdc.2013.02.012 . PMID   23597967 . S2CID   215069282 .
  3. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Pepys MB (2006). "Амилоидоз". Ежегодный обзор медицины . 57 : 223–241. doi : 10.1146/annurev.med.57.121304.131243 . PMID   16409147 .
  4. ^ «Аль -амилоидоз» . rarediseases.info.nih.gov . Информационный центр генетических и редких заболеваний (GARD). Архивировано с оригинала 24 апреля 2017 года . Получено 22 апреля 2017 года .
  5. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не Герц Ма, Дипензиери А (июль 2020 г.). «Системное распознавание амилоидоза, прогноз и терапия: систематический обзор». Джама . 324 (1): 79–89. doi : 10.1001/Jama.2020.5493 . PMID   32633805 . S2CID   220385853 .
  6. ^ Jump up to: а беременный в Пикен М.М. (2020). «Патология амилоидоза в классификации: обзор» . Acta Haematologica . 143 (4): 322–334. doi : 10.1159/000506696 . PMID   32392555 . S2CID   218600304 .
  7. ^ Ando Y, Coelho T, Berk JL, Cruz MW, Ericzon BG, Ikeda S, et al. (Февраль 2013 г.). «Руководство по транстиретину, связанному с наследственным амилоидозом для клиницистов» . ОРФАНЕТНЫЙ ЖУРНАЛ РЕДИЧНЫХ БОЛЬШЕ . 8 : 31. DOI : 10.1186/1750-1172-8-31 . PMC   3584981 . PMID   234255518 .
  8. ^ Jump up to: а беременный в «Амилоидоз и заболевание почек» . Национальный институт диабета и пищеварительных заболеваний и почек . Министерство здравоохранения и социальных служб США. Архивировано с оригинала 19 ноября 2021 года . Получено 19 ноября 2021 года .
  9. ^ Jump up to: а беременный Льюис Дж. Б., Нилсон Э.Г. (2018). «Клолевые заболевания» . В Jameson J, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Loscalzo J (Eds.). Принципы внутренней медицины Харрисона (20 изд.). МакГроу Хилл. Архивировано с оригинала 29 ноября 2021 года . Получено 29 ноября 2021 года .
  10. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не Falk RH, Comenzo RL, Skinner M (сентябрь 1997 г.). «Системные амилоидозы». Новая Англия Журнал медицины . 337 (13): 898–909. doi : 10.1056/nejm199709253371306 . PMID   9302305 .
  11. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Эберт Е.К., Нагар М (март 2008 г.). «Желудочно -кишечные проявления амилоидоза». Американский журнал гастроэнтерологии . 103 (3): 776–787. doi : 10.1111/j.1572-0241.2007.01669.x . PMID   18076735 . S2CID   25431033 .
  12. ^ Jump up to: а беременный Kyriakou P, Mouselimis D, Tsarouchas A, Rigopoulos A, Bakogiannis C, Noutsias M, Vassilikos V (декабрь 2018). «Диагностика сердечного амилоидоза: систематический обзор роли визуализации и биомаркеров» . BMC сердечно -сосудистые расстройства . 18 (1): 221. DOI : 10.1186/S12872-018-0952-8 . PMC   6278059 . PMID   30509186 .
  13. ^ Сопрано Д.Р., Герберт Дж., Сопрано К.Дж., Шон Е.А., Гудман Д.С. Демонстрация мРНК трансастиретина в мозге и других внепеченочных тканей у крысы. J Biol Chem 1985; 260 (21) 11793-11798
  14. ^ Jump up to: а беременный в Kaku M, Berk JL (октябрь 2019 г.). «Невропатия, связанная с системным амилоидозом». Семинары в неврологии . 39 (5): 578–588. doi : 10.1055/s-0039-1688994 . PMID   31639841 . S2CID   204850185 .
  15. ^ Jump up to: а беременный в Rowe K, Pankow J, Neme F, Salyers W (май 2017). «Желудочно -кишечный амилоидоз: обзор литературы» . Cureus . 9 (5): E1228. doi : 10.7759/cureus.1228 . PMC   5464793 . PMID   28611935 .
  16. ^ Jump up to: а беременный Такахаши Н., Глокнер Дж., Хоу Б.М., Хартман Р.П., Кавашима А (май 2016 г.). «Таксономия и визуализация проявления системного амилоидоза». Радиологические клиники Северной Америки . 54 (3): 597–612. doi : 10.1016/j.rcl.2015.12.012 . PMID   27153791 .
  17. ^ Eldhagen P, Berg S, Lund LH, Sörensson P, Suhr OB, Westermark P (июнь 2021 г.). «Транстиретиновые амилоидные отложения при поясничном стенозе позвоночника и оценка признаков системного амилоидоза» . Журнал внутренней медицины . 289 (6): 895–905. doi : 10.1111/joim.13222 . ISSN   1365-2796 . PMC   8248398 . PMID   33274477 .
  18. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Nguyen TX, Naqvi A, Thompson TL, Wilson RH (весна 2018). «Мышечно -скелетные проявления амилоидоза: сфокусированный обзор». Журнал хирургических ортопедических достижений . 27 (1): 1–5. PMID   29762107 .
  19. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Chiti F, Dobson CM (июнь 2017 г.). «Неправильное сворачивание белка, образование амилоида и болезнь человека: краткое изложение прогресса за последнее десятилетие». Ежегодный обзор биохимии . 86 : 27–68. doi : 10.1146/annurev-biochem-061516-045115 . HDL : 2158/1117236 . PMID   28498720 .
  20. ^ Jump up to: а беременный в Merlini G, Seldin DC, Gertz MA (май 2011 г.). «Амилоидоз: патогенез и новые терапевтические варианты» . Журнал клинической онкологии . 29 (14): 1924–1933. doi : 10.1200/jco.2010.32.2271 . PMC   3138545 . PMID   21483018 .
  21. ^ Герц М.А., Раджкумар С.В. (2010). Амилоидоз . Totawa, NJ: Humana. ISBN  978-1-60761-631-3 Полем OCLC   654382006 .
  22. ^ Jump up to: а беременный Dember LM (декабрь 2006 г.). «Ассоциированная амилоидозом заболевание почек» . Журнал Американского общества нефрологии . 17 (12): 3458–3471. doi : 10.1681/asn.2006050460 . PMID   17093068 . Архивировано из оригинала 5 декабря 2011 года.
  23. ^ Sachchithanantham S, Wechalekar AD (2013). «Визуализация при системном амилоидозе» . Британский медицинский бюллетень . 107 : 41–56. doi : 10.1093/bmb/ldt021 . PMID   23896486 .
  24. ^ Jump up to: а беременный в Merlini G, Dipenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA (октябрь 2018). "Амилоидоз системной иммуноглобулиновой световой цепи " Природные обзоры. Болезни грунтовки 4 (1): 38. doi : 10.1038/ s41572-018-0034-3 PMID   30361521  53023121S2CID Архивировано 14 июня из оригинала Получено 25 декабря
  25. ^ Jump up to: а беременный WeChalekar AD, Gillmore JD, Hawkins PN (июнь 2016 г.). «Системный амилоидоз». Лансет . 387 (10038): 2641–2654. doi : 10.1016/s0140-6736 (15) 01274-x . PMID   26719234 . S2CID   4762107 .
  26. ^ Jump up to: а беременный Rosenzweig M, Landau H (ноябрь 2011 г.). «Световая цепь (AL) Амилоидоз: обновление по диагностике и лечению» . Журнал гематологии и онкологии . 4 (1): 47. doi : 10.1186/1756-8722-4-47 . PMC   3228694 . PMID   22100031 .
  27. ^ Mok KH, Pettersson J, Orrenius S, Svanborg C (март 2007 г.). «Гамлет, складывание белка и гибель опухолевых клеток». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 354 (1): 1–7. doi : 10.1016/j.bbrc.2006.12.167 . PMID   17223074 .
  28. ^ Pettersson-Kastberg J, Aits S, Gustafsson L, Mossberg A, Storm P, Turllsson M, et al. (Ноябрь 2008 г.). «Может ли неправильно свернуть белки быть полезными? Случай Гамлета». Анналы медицины . 41 (3): 162–176. doi : 10.1080/07853890802502614 . PMID   18985467 . S2CID   31198109 .
  29. ^ Benson MD, Buxbaum JN, Eisenberg DS, Merlini G, Saraiva MJ, Sekijima Y, et al. (Декабрь 2020 г.). «Амилоидная номенклатура 2020 года: обновление и рекомендации Комитета по номенклатуре Международного общества амилоидиса (ISA) » Амилоид 27 (4): 217–2 Doi : 10.1080/ 13506129.2020.1835263 PMID   33100054  225073269S2CID
  30. ^ Jump up to: а беременный в Таблица 5-12 в: Митчелл Р.С., Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н. (2007). Роббинс Базовая патология . Филадельфия: Сондерс. ISBN  978-1-4160-2973-1 Полем 8 -е издание.
  31. ^ Тер Хаар Н.М., Освальд М., Джеяратнам Дж., Антон Дж., Баррон К.С., Броган П.А. и др. (Сентябрь 2015). «Рекомендации по управлению аутовоспалительными заболеваниями». Анналы ревматических заболеваний . 74 (9): 1636–1644. doi : 10.1136/annrheumdis-2015-207546 . HDL : 2445/108897 . PMID   26109736 . S2CID   18876892 .
  32. ^ Jump up to: а беременный в Magrinelli F, Fabrizi GM, Santoro L, Manganelli F, Zanette G, Cavallaro T, Tamburin S, et al. (Кокрановская нервно -мышечная группа) (апрель 2020 г.). «Фармакологическое лечение семейной амилоидной полинеропатии» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD012395. doi : 10.1002/14651858.cd012395.pub2 . PMC   7170468 . PMID   32311072 .
  33. ^ Jump up to: а беременный Marques N, Azevedo O, Almeida AR, Bento D, Cruz I, Correia E, et al. (Октябрь 2020 г.). «Специфическая терапия для транстиретинового сердечного амилоидоза: систематический обзор литературы и основанные на фактических данных рекомендации» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 9 (19): E016614. doi : 10.1161/jaha.120.0166614 . PMC   7792401 . PMID   32969287 .
  34. ^ "Тегседи" . Европейское агентство лекарств . Архивировано из оригинала 8 октября 2020 года . Получено 12 марта 2021 года .
  35. ^ Мэтью V, Ван А.К. (6 мая 2019 г.). «Инотерсен: новое обещание для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза» . Дизайн лекарств, разработка и терапия . 13 : 1515–1525. doi : 10.2147/dddt.s162913 . PMC   6507904 . PMID   31118583 .
  36. ^ «Патисиран для лечения наследственного транстиретиринрелированного амилоидоза» . Архивировано с оригинала 4 июля 2019 года . Получено 20 июля 2019 года .
  37. ^ «Патисиран для лечения наследственного транстиретина, связанного с амилоидозом [ID1279] | Руководство | NICE» . Национальный институт здравоохранения и совершенства ухода (NICE) . Архивировано из оригинала 20 июля 2019 года . Получено 20 июля 2019 года .
  38. ^ Hoy SM (октябрь 2018 г.). «Патисиран: первое глобальное одобрение». Наркотики . 78 (15): 1625–1631. doi : 10.1007/s40265-018-0983-6 . PMID   30251172 . S2CID   52813638 .
  39. ^ Gillmore JD, Gane E, Taubel J, Kao J, Fontana M, Maitland ML, et al. (Август 2021 г.). «Редактирование генов генов CRISPR-Cas9 in vivo для амилоидоза транстиретина» . Новая Англия Журнал медицины . 385 (6): 493–502. doi : 10.1056/nejmoa2107454 . PMID   34215024 . S2CID   235722446 .
  40. ^ «Alnylam объявляет о одобрении FDA Amvuttra (Vutrisiran), RNAI терапевтической для лечения полинейропатии наследственного трансстиретино-опосредованного амилоидоза у взрослых» . Альнилам. 13 июня 2022 года. Архивировано с оригинала 14 июня 2022 года . Получено 14 июня 2022 года - через Business Wire.
  41. ^ «Амилоидоз - Норд (Национальная организация редких расстройств)» . Норд (Национальная организация редких расстройств) . Архивировано с оригинала 16 марта 2016 года . Получено 15 марта 2016 года .
  42. ^ «Амилоидоз Первичный кожный - болезнь - организации - Информационный центр генетических и редких заболеваний (GARD) - NCATS Программа» . rarediseases.info.nih.gov . Архивировано с оригинала 15 марта 2016 года . Получено 15 марта 2016 года .
  43. ^ Merlini G (декабрь 2017 г.). «Аль -амилоидоз: от молекулярных механизмов до целевой терапии» . Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2017 (1): 1–12. doi : 10.1182/osheducation-2017.1.1 . PMC   6142527 . PMID   29222231 .
  44. ^ Jump up to: а беременный Фальк Р.Х., Александр К.М., Ляо Р., Дорбала С. (сентябрь 2016 г.). «Аль (светлая цепь) амилоидоз сердца: обзор диагноза и терапии» . Журнал Американского колледжа кардиологии . 68 (12): 1323–1341. doi : 10.1016/j.jacc.2016.06.053 . PMID   27634125 .
  45. ^ Jump up to: а беременный Xin Y, Hu W, Chen X, Hu J, Sun Y, Zhao Y (ноябрь 2019). «Прогностическое влияние категорий, связанных с легкой цепью и транстиретином, при амилоидозе сердца: систематический обзор и метаанализ» . Геленический журнал кардиологии . 60 (6): 375–383. doi : 10.1016/j.hjc.2019.01.015 . PMID   30742933 . S2CID   73419672 .
  46. ^ Coles LS, Young Rd (май 2012 г.). «Суперцентенарии и транстиретиновый амилоидоз: следующая граница расширения жизни человека». Профилактическая медицина . 54 (Suppl): S9-11. doi : 10.1016/j.ypmed.2012.03.003 . PMID   22579241 .
  47. ^ «Поиск секретов супер старого» . Наука. 26 сентября 2008 года. С. 1764–1765. Архивировано с оригинала 9 марта 2013 года . Получено 22 февраля 2013 года .
  48. ^ Jump up to: а беременный Лин Х.М., Гао Х, Кук К.Е., Берг Д., Лаботка Р., Фаллер Д.В. и др. (Июнь 2017 г.). «Бремя заболевания системного амилоидоза легкой цепочки: систематический обзор литературы». Текущие медицинские исследования и мнение . 33 (6): 1017–1031. doi : 10.1080/03007995.2017.1297930 . PMID   28277869 . S2CID   205541963 .
  49. ^ Brunger AF, Nienhuis HL, Bijzet J, Hazenberg BP (март 2020 г.). «Причины амилоидоза АА: систематический обзор» . Амилоид . 27 (1): 1–12. doi : 10.1080/13506129.2019.1693359 . PMID   31766892 . S2CID   208299494 .
  50. ^ Tanskanen M, Peuralinna T, Polvikoski T, Notkola IL, Sulkava R, Hardy J, Singleton A, Kiuru-Enari S, Paetau A, Tienari PJ, Myllykangas L (1 января 2008 г.). «Сенильный системный амилоидоз поражает 25% очень пожилых людей и ассоциируется с генетическими изменениями в альфа2-макроглобулине и тау: исследование вскрытия на основе популяции» . Анналы медицины . 40 (3): 232–239. doi : 10.1080/07853890701842988 . ISSN   0785-3890 . PMID   18382889 . S2CID   23446885 . Архивировано из оригинала 14 июня 2022 года . Получено 18 марта 2022 года .
  51. ^ Хасиб Сидики М, Герц Ма (май 2021 г.). «Диагностика и лечение иммуноглобулиновой цепи диагностики и лечения 2021 года» . Журнал «Рак крови» . 11 (5): 90. doi : 10.1038/s41408-021-00483-7 . PMC   8124067 . PMID   33993188 .
  52. ^ Buxbaum JN (июль 2018 г.). «Олигонуклеотидные препараты для транстиретинового амилоидоза». Новая Англия Журнал медицины . 379 (1): 82–85. doi : 10.1056/nejme1805499 . PMID   29972750 . S2CID   49658028 .
  53. ^ Управление комиссара. «Объявления прессы-FDA одобряет первую в своем роде терапию на основе РНК для лечения редкого заболевания» . www.fda.gov . Архивировано с оригинала 7 сентября 2018 года . Получено 11 августа 2018 года .
  54. ^ Jump up to: а беременный Мартин Вега Миг, Вира Полем А 27 (4): 194–2 doi : 10.1136/ejhpharm- 2018-0 PMC   73335620 . PMID   32587078 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Amyloidosis&oldid=1246348735"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: e2836f7cb237a9801dc1d9d823168293__1726650300
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/e2/93/e2836f7cb237a9801dc1d9d823168293.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Amyloidosis - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)