CYP2R1
| CYP2R1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CYP2R1 , Cytochrome P450 Family 2 Подсемейство R Член 1 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 608713 ; MGI : 2449771 ; Гомологен : 75210 ; GeneCards : CYP2R1 ; OMA : CYP2R1 - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
CYP2R1 является цитохром P450 2R1 , ферментом , который является основным витамином D 25-гидроксилазой . [ 5 ] [ 6 ] У людей он кодируется CYP2R1, геном расположенным на хромосоме 11p15.2. [ 7 ] Он экспрессируется в эндоплазматической ретикулуме в печени , где выполняет первый этап активации витамина D , катализируя образование 25-гидроксивитамина D. [ 8 ]
Активность 25-гидроксилазы витамина D также обладает некоторыми другими ферментами цитохрома P450, в частности CYP27A1 , которые обнаружены в митохондриях . [ 8 ] [ 9 ]
Функция
[ редактировать ]
CYP2R1 является членом цитохрома P450 . суперсемейства ферментов [ 10 ] Белки цитохром P450 представляют собой монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтез холестерина, стероидов и других липидов. [ 10 ]
CYP2R1 присутствует в эндоплазматической ретикулуме печени ( микросомальная фракция). Он обладает активностью 25-гидроксилазы, которая преобразует холекальциферол (витамин D 3 ) в кальцифедиол (25-гидроксивитамин D 3 , также известный как кальцидиол), основной формы циркуляции витамина. [ 8 ] [ 9 ] CYP2R1 также будет гидроксилат эргокальциферол (витамин D 2 ), полученный из пищевых источников, в 25-гидроксивитамин D 2 (ERCAlcidiol). [ 8 ] Эти 25-гидроксилированные формы витамина D, вместе известные как 25 (OH) D, сильно связываются с витамином D-связывающим белком в крови и являются основными циркулирующими формами витамина D. Они обычно измеряются для определения статуса витамина D человека D и установить дефицит витамина D. [ 11 ]
Кальцифедиол впоследствии превращается в действие 25-гидроксивитамина D3 1-альфа-гидроксилазы на кальцитриол , активную форму витамина D 3 , которая связывается с рецептором витамина D (VDR) и опосредует большую часть физиологических действий витамина D. [ 5 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Превращение витамина D, особенно холекальциферола, в 25 (OH) D (кальцифедиол) является одним из ключевых этапов в гормональной системе витамина D. Ранее считалось, что ферментативная активность CYP2R1, достигающая этого процесса. [ 9 ]
В настоящее время известно, что CYP2R1 регулируется, с изменениями в экспрессии и активности CYP2R1, влияющих на циркулирование 25 (OH) d. [ 9 ] Низкие уровни активности CYP2R1 были обнаружены после 24 -часового поста , при ожирении 1 и 2 типа , диабете [ 12 ] и снижаются глюкокортикоидами , такими как дексаметазон . [ 9 ] Известно, что эти условия связаны с низкими уровнями в крови 25 (OH) D, где даже большие дозы витамина D могут не привести к улучшению, что может быть объяснено, что активность ферментов была низкой. [ 9 ]
Полиморфные вариации в CYP2R1
[ редактировать ]Полиморфные вариации в гене CYP2R1 оказывают наибольшее влияние на отдельные концентрации в сыворотке 25 (OH) D по сравнению с другими вариациями генов. [ 13 ] Унаследованная мутация в гене CYP2R1 L99P, которая приводит к замене пролина на остаток лейцина в кодоне 99, устраняет ферментативную активность и связана с витамином D-зависимым рахитом типа IB. Другой вариант - K242N, где лизин в положении 242 заменяется аспарагином , дает аналогичный фенотип. [ 14 ] Симптомами являются низкие уровни циркулирования 25 (OH) D и классические симптомы дефицита витамина D. [ 5 ] [ 15 ]
Интерактивная карта пути
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы связать соответствующие статьи. [ § 1 ]
- ^ Интерактивная карта пути может быть отредактирована в Wikipathways: "Vitamindsyntheess_wp1531" .
Исследования у мышей
[ редактировать ]Модель организмов использовались при изучении функции CYP2R1. Мыши были сгенерированы с нокаутом CYP2R1 и CYP2R1 и CYP27A1 . [ 16 ] Условная линия мыши нокаутирования под названием CYP2R1 TM1B (Eucomm) WTSI был сгенерирован, и животные подверглись стандартизированному фенотипическому экрану . [ 17 ] [ 18 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000186104 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg0000000030670 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Jump up to: а беременный в Cheng JB, Motola DL, Mangelsdorf DJ, Russell DW (сентябрь 2003 г.). «Деорфанизация цитохрома P450 2R1: микросомальный витамин D 25-гидроксилаза» . J Biol Chem . 278 (39): 38084–93. doi : 10.1074/jbc.m307028200 . PMC 4450819 . PMID 12867411 .
- ^ Cheng JB, Levine MA, Bell NH, Mangelsdorf DJ, Russell DW (май 2004 г.). «Генетические доказательства того, что фермент CYP2R1 человека является ключевым витамином D 25-гидроксилазой» . Proc Natl Acad Sci USA . 101 (20): 7711–5. Bibcode : 2004pnas..101.7711c . doi : 10.1073/pnas.0402490101 . PMC 419671 . PMID 15128933 .
- ^ «Ген Entrez: CYP2R1 Cytochrome P450, семейство 2, подсемейство R, полипептид 1» .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Bikle DD (март 2014 г.). «Метаболизм витамина D, механизм действия и клинические применения» . Химия и биология . 21 (3): 319–29. doi : 10.1016/j.chembiol.2013.12.016 . PMC 3968073 . PMID 24529992 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Bouillon R, Bikle D (ноябрь 2019). «Метаболизм витамина D пересмотрен: падение догм» . Журнал исследований костей и минералов (обзор). 34 (11): 1985–1992. doi : 10.1002/jbmr.3884 . PMC 9000993 . PMID 31589774 .
- ^ Jump up to: а беременный Нельсон DR (декабрь 2002 г.). «Сравнение P450 от человека и фугу: 420 миллионов лет эволюции P450 P450». Arch Biochem Biophys . 409 (1): 18–24. doi : 10.1016/s0003-9861 (02) 00553-2 . PMID 12464240 .
- ^ «Офис диетических добавок - витамин D» . ods.od.nih.gov . 9 октября 2020 года . Получено 7 марта 2021 года .
- ^ Рамос-Лопес Е., Брюк П., Янсен Т. и др. (2008). «Ген CYP2R1 (витамин D 25-гидроксилазы) связан с восприимчивостью к диабету 1 типа и уровням витамина D у немцев». Диабет метабол. Резерв Преподобный 23 (8): 631–6. doi : 10.1002/dmrr.719 . PMID 17607662 . S2CID 376070 .
- ^ Manousaki D, Dudding T, Haworth S, Hsu YH, Liu CT, Medina-Gómez C, et al. (Декабрь 2018). «Низкочастотные синонимические вариации кодирования в CYP2R1 оказывают большое влияние на уровни витамина D и риск рассеянного склероза» . Американский журнал человеческой генетики . 103 (6): 1053. doi : 10.1016/j.ajhg.2018.11.010 . PMC 6288274 . PMID 30526863 .
- ^ Thacher TD, Levine MA (октябрь 2017 г.). «Мутации CYP2R1, вызывающие дефицит витамина D». J Стероидный биохим Mol Biol . 173 : 333–336. doi : 10.1016/j.jsbmb.2016.07.014 . PMID 27473561 . S2CID 1693344 .
- ^ Молин А., Видеманн А., Демерс Н., Кауфманн М., До Као Дж., Мейнард Л. и др. (Сентябрь 2017). «Витамин D-зависимый рахит типа 1B (дефицит 25-гидроксилазы): редкое состояние или неправильное диагноз?» Полем Журнал исследований костей и минералов . 32 (9): 1893–1899. doi : 10.1002/jbmr.3181 . PMID 28548312 .
- ^ Zhu JG, Ochalek JT, Kaufmann M, Jones G, Deluca HF (сентябрь 2013 г.). «CYP2R1 является основным, но не исключительным, участником производства 25-гидроксивитамина D in vivo» . Proc Natl Acad Sci USA . 110 (39): 15650–5. BIBCODE : 2013PNAS..11015650Z . doi : 10.1073/pnas.1315006110 . PMC 3785760 . PMID 24019477 .
- ^ «Детали гена мыши CYP2R1» . www.mousephenotype.org . Международный консорциум фенотипирования мыши . Получено 8 марта 2021 года .
- ^ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V, et al. (Jun 2011). «Условный нокаутный ресурс для всего генома исследования функции гена мыши» . Природа . 474 (7351): 337–42. doi : 10.1038/nature10163 . PMC 3572410 . PMID 21677750 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- человека Местоположение генома CYP2R1 и CYP2R1 страница гена в браузере генома UCSC .
