Неструктурный белок вируса гепатита С 5b

Неструктурный белок 5b ( NS5b ) является вирусным белком, обнаруженным в вирусе гепатита С (ВГС). ^{[ 1 ]} Это РНК-зависимая РНК-полимераза HCV , имеющая ключевую функцию реплицирования вирусной РНК качестве матрицы для катализации полимеризации с использованием вирусной положительной РНК цепь в рибонуклеозидных трихосфатов (RNTP) во время повторения РНК . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Несколько кристаллических структур полимеразы NS5B в нескольких кристаллических формах были определены на основе одной и той же последовательности консенсуса BK (HCV-BK, генотип 1). ^{[ 5 ]} Структура может быть представлена правой формой с пальцами, ладони и большим пальцем. Окруженный активный сайт, уникальный для NS5B, содержится в структуре пальмы белка. Недавние исследования по структуре J4 (HC-J4) белка NS5B (HC-J4) указывают на присутствие активного сайта, где происходит возможное контроль нуклеотидного связывания и инициация синтеза РНК de-Novo. De-Novo добавляет необходимые праймеры для инициации репликации РНК. ^{[ 6 ]}

Препараты, нацеленные на NS5B

Несколько препаратов либо на рынке, либо на разных этапах исследований, нацеленных на NS5B в качестве средства для предотвращения дальнейшей репликации вирусной РНК и, таким образом, лечения или вылета HCV. Они часто используются в сочетании с ингибиторами NS5A . ^{[ 7 ]}

Беклабувир , в настоящее время в клинических испытаниях .
Дасабувир (Viekira Pak), неклеозид/аналог нуклеотидов, одобренная FDA в декабре 2014 года (только в сочетании с Ombitasvir , Paritaprevir и Ritonavir ).
Делеобувир , разработка прекращена.
Филибувир , разработка прекращена.
Радалбувир , в настоящее время в клинических испытаниях.
Сетробувир , разработка прекращена.
Софосбувир (Sovaldi; Harvoni (комбинация с hedipasvir )): нуклеотидный аналог, одобренный FDA в декабре 2013 года.

Ссылки

^ Gehring S, Gregory SH, Wintermeyer P, Aloman C, Wands Jr (февраль 2009 г.). «Генерация иммунных ответов против вируса гепатита С дендритными клетками, содержащими микрочастицы, покрытые белком NS5» . Клиническая и вакцинная иммунология . 16 (2): 163–71. doi : 10.1128/cvi.00287-08 . PMC 2643538 . PMID 19091993 .
^ Jin Z, Leveque V, Ma H, Johnson Ka, Klumpp K (март 2012 г.). «Сборка, очистка и кинетический анализ до станового состояния активного РНК-зависимого комплекса удлинения РНК-полимеразы» . Журнал биологической химии . 287 (13): 10674–10683. doi : 10.1074/jbc.m111.325530 . PMC 3323022 . PMID 22303022 .
^ Moradpour D, Penin F, Rice CM (июнь 2007 г.). «Репликация вируса гепатита С». Природные обзоры. Микробиология . 5 (6): 453–63. doi : 10.1038/nrmicro1645 . PMID 17487147 .
^ Ригат К., Ван Ю., Худима Т.В., Дин М., Чжэн Х, Джентлз Р.Г. и др. (Ноябрь 2010). «Индуцированные лигандом изменения в структуре полимеразы NS5B вируса гепатита С». Антивирусные исследования . 88 (2): 197–206. doi : 10.1016/j.antiviral.2010.08.014 . PMID 20813137 .
^ Бисвал Б.К., Черни М.М., Ван М., Чан Л., Яннопулос К.Г., Билимория Д. и др. (Май 2005 г.). «Кристаллические структуры РНК-зависимой РНК-полимеразы генотипа 2а вируса гепатита С выявляют две конформации и предполагают механизмы ингибирования ингибиторами неклеозидов» . Журнал биологической химии . 280 (18): 18202–10. doi : 10.1074/jbc.m413410200 . PMID 15746101 .
^ О'Фаррелл Д., Троубридж Р., Роулендс Д., Ягер Дж (февраль 2003 г.). «Субстратные комплексы РНК-полимеразы вируса вируса гепатита С (HC-J4): структурные доказательства импорта нуклеотидов и инициации де-ново». Журнал молекулярной биологии . 326 (4): 1025–35. doi : 10.1016/s0022-2836 (02) 01439-0 . PMID 12589751 .
^ Бисвал Б.К., Ван М., Черни М.М., Чан Л., Яннопулос К.Г., Билимория Д. и др. (Август 2006 г.). «Ингибиторы неклеозидов, связывающие с полимеразой NS5b вируса гепатита С, выявляют новый механизм ингибирования». Журнал молекулярной биологии . 361 (1): 33–45. doi : 10.1016/j.jmb.2006.05.074 . PMID 16828488 .

[pmid19091993-1] Gehring S, Gregory SH, Wintermeyer P, Aloman C, Wands Jr (февраль 2009 г.). «Генерация иммунных ответов против вируса гепатита С дендритными клетками, содержащими микрочастицы, покрытые белком NS5» . Клиническая и вакцинная иммунология . 16 (2): 163–71. doi : 10.1128/cvi.00287-08 . PMC 2643538 . PMID 19091993 .

[2] Jin Z, Leveque V, Ma H, Johnson Ka, Klumpp K (март 2012 г.). «Сборка, очистка и кинетический анализ до станового состояния активного РНК-зависимого комплекса удлинения РНК-полимеразы» . Журнал биологической химии . 287 (13): 10674–10683. doi : 10.1074/jbc.m111.325530 . PMC 3323022 . PMID 22303022 .

[3] Moradpour D, Penin F, Rice CM (июнь 2007 г.). «Репликация вируса гепатита С». Природные обзоры. Микробиология . 5 (6): 453–63. doi : 10.1038/nrmicro1645 . PMID 17487147 .

[4] Ригат К., Ван Ю., Худима Т.В., Дин М., Чжэн Х, Джентлз Р.Г. и др. (Ноябрь 2010). «Индуцированные лигандом изменения в структуре полимеразы NS5B вируса гепатита С». Антивирусные исследования . 88 (2): 197–206. doi : 10.1016/j.antiviral.2010.08.014 . PMID 20813137 .

[5] Бисвал Б.К., Черни М.М., Ван М., Чан Л., Яннопулос К.Г., Билимория Д. и др. (Май 2005 г.). «Кристаллические структуры РНК-зависимой РНК-полимеразы генотипа 2а вируса гепатита С выявляют две конформации и предполагают механизмы ингибирования ингибиторами неклеозидов» . Журнал биологической химии . 280 (18): 18202–10. doi : 10.1074/jbc.m413410200 . PMID 15746101 .

[6] О'Фаррелл Д., Троубридж Р., Роулендс Д., Ягер Дж (февраль 2003 г.). «Субстратные комплексы РНК-полимеразы вируса вируса гепатита С (HC-J4): структурные доказательства импорта нуклеотидов и инициации де-ново». Журнал молекулярной биологии . 326 (4): 1025–35. doi : 10.1016/s0022-2836 (02) 01439-0 . PMID 12589751 .

[7] Бисвал Б.К., Ван М., Черни М.М., Чан Л., Яннопулос К.Г., Билимория Д. и др. (Август 2006 г.). «Ингибиторы неклеозидов, связывающие с полимеразой NS5b вируса гепатита С, выявляют новый механизм ингибирования». Журнал молекулярной биологии . 361 (1): 33–45. doi : 10.1016/j.jmb.2006.05.074 . PMID 16828488 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]