Гексозаминидаза
| β- N -ацетилгексозаминидаза | |||
|---|---|---|---|
 Гексозаминидаза А (Hex A) | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 3.2.1.52 | ||
| Номер CAS. | 9012-33-3 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
Гексозаминидаза ( EC 3.2.1.52 , β-ацетиламинодезоксигексозидаза , N-ацетил-β- D - гексозаминидаза , N-ацетил-β-гексозаминидаза , N-ацетилгексозаминидаза , β-гексозаминидаза , β-ацетилгексозаминидиназа , β- D -N-ацетилгексозаминидаза , β-N-ацетил- D -гексозаминидаза , β-N-ацетилглюкозаминидаза , гексозаминидаза А , N-ацетилгексозаминидаза , β- D -гексозаминидаза ) — фермент, участвующий в гидролизе концевых N -ацетил -D - гексозамина остатков в N -ацетиле. -β- D -гексозаминиды. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
Повышенные уровни гексозаминидазы в крови и/или моче были предложены в качестве биомаркера рецидива при лечении алкоголизма. [ 5 ]
Наследственная неспособность образовывать функциональные ферменты гексозаминидазы является причиной нарушений накопления липидов, болезни Тея-Сакса и болезни Сандхоффа . [ 6 ]
Изоферменты и гены
[ редактировать ]Лизосомальные изоферменты A, B и S
[ редактировать ]Функциональные лизосомальные ферменты β-гексозаминидазы имеют димерную структуру. Три изофермента образуются путем объединения субъединиц α и β с образованием любого из трех активных димеров: [ 7 ]
| гексозаминидаза изофермент |
субъединичный состав | функция |
|---|---|---|
| А | α/β гетеродимер | единственный изофермент, который может гидролизовать G M2 ганглиозид in vivo. |
| Б | ч/б гомодимер | существует в тканях, но не имеет известной физиологической функции |
| С | а/а гомодимер | существует в тканях, но не имеет известной физиологической функции |
Субъединицы α и β кодируются отдельными генами HEXA и HEXB соответственно. β-гексозаминидаза и кофактора G M2 белок-активатор катализируют деградацию G M2 ганглиозидов и других молекул, содержащих концевые N -ацетилгексозамины. [ 8 ] Генные мутации в HEXB часто приводят к болезни Сандхоффа ; тогда как мутации в HEXA уменьшают гидролиз ганглиозидов G M2 , что является основной причиной болезни Тея-Сакса . [ 9 ]
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Функция
[ редактировать ]Несмотря на то, что α- и β-субъединицы лизосомальной гексозаминидазы могут расщеплять остатки GalNAc, только α-субъединица способна гидролизовать ганглиозиды G M2 из-за ключевого остатка Arg -424 и петлевой структуры, которая образуется из аминокислотной последовательности в альфа-субъединица. Петля в α-субъединице, состоящая из Gly -280, Ser -281, Glu -282 и Pro -283, отсутствующая в β-субъединице, служит идеальной структурой для связывания белка-активатора G M2 (G M2 AP), а аргинин необходим для связывания остатка N -ацетилнейраминовой кислоты ганглиозидов G M2 . Белок-активатор G M2 транспортирует ганглиозиды G M2 и представляет липиды гексозаминидазе, поэтому функциональный фермент гексозаминидаза способен гидролизовать ганглиозиды G M2 в ганглиозиды G M3 путем удаления остатка N -ацетилгалактозамина (GalNAc) из ганглиозидов G M2 . [ 10 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Комплекс Михаэлиса, состоящий из остатка глутамата , остатка GalNAc на ганглиозиде G M2 и остатка аспартата, приводит к образованию промежуточного иона оксазолиния. Остаток глутамата (α Glu-323/β Glu-355) действует как кислота, отдавая свой водород гликозидному атому кислорода на остатке GalNAc. Остаток аспартата (α Asp-322/β Asp-354) размещает C2-ацетамидную группу так, что она может быть атакована нуклеофилом ( N -ацетамидоатом кислорода на углероде 1 субстрата). Остаток аспартата стабилизирует положительный заряд атома азота в промежуточном ионе оксазолиния. После образования промежуточного иона оксазолиния вода атакует электрофильный ацеталь углерода. Глутамат действует как основание, депротонируя воду, что приводит к образованию комплекса продуктов и ганглиозида G M3 . [ 10 ]
Генные мутации, приводящие к болезни Тея – Сакса
[ редактировать ]Существует множество мутаций, которые приводят к дефициту гексозаминидазы, включая делеции генов, нонсенс-мутации и миссенс-мутации. Болезнь Тея-Сакса возникает, когда гексозаминидаза А теряет способность функционировать. Люди с болезнью Тея-Сакса не могут удалить остаток GalNAc из ганглиозида G M2 , и в результате они накапливают в мозге в 100–1000 раз больше ганглиозидов G M2 , чем здоровый человек. Только в младенческих случаях болезни Тея-Сакса обнаружено более 100 различных мутаций. [ 11 ]
Наиболее распространенная мутация, которая встречается более чем у 80 процентов пациентов Тея-Сакса, возникает в результате добавления четырех пар оснований (TATC) в экзоне 11 гена Hex A. Эта вставка приводит к раннему стоп- кодону , который вызывает дефицит Hex A. [ 12 ]
Дети, рожденные с синдромом Тея-Сакса, обычно умирают в возрасте от двух до четырех лет от аспирации и пневмонии . Тея-Сакса вызывает дегенерацию головного мозга и слепоту. У пациентов также наблюдаются вялые конечности и судороги. В настоящее время не существует лечения или эффективного лечения болезни Тея-Сакса. [ 11 ]
NAG-тиазолин, NGT, действует как ингибитор гексозаминидазы А, основанный на механизме действия. У пациентов с болезнью Тея-Сакса (неправильно свернутая гексозаминидаза А) NGT действует как молекулярный шаперон, связываясь с активным центром гексозаминидазы А, что помогает создать правильно свернутую гексозаминидазу. А. Стабильная димерная конформация гексозаминидазы А обладает способностью покидать эндоплазматический ретикулум и направляться в лизосому , где она может осуществлять деградацию ганглиозидов G M2 . [ 10 ] Две субъединицы гексозаминидазы А показаны ниже:
Цитозольные изоферменты C и D
[ редактировать ]Бифункциональный белок NCOAT ( ядерная цитоплазматическая - обладает O -GlcNAcase и цетилтрансфераза ) гистон , кодируемый геном MGEA5, как гексозаминидазной, так и ацетилтрансферазной активностью. [ 13 ] NCOAT также известен как гексозаминидаза C. [ 14 ] и имеет отчетливую субстратную специфичность по сравнению с лизосомальной гексозаминидазой А. [ 15 ] Однонуклеотидный полиморфизм в гене O-GlcNAcase человека связан с сахарным диабетом 2 типа . [ 16 ]
четвертый полипептид гексозаминидазы млекопитающих, получивший обозначение гексозаминидаза D ( HEXDC ). Недавно был идентифицирован [ 17 ]
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Кабесас Х.А. (август 1989 г.). «Некоторые комментарии к ссылкам на типы официальной номенклатуры (IUB) для β -N -ацетилглюкозаминидазы, β- N -ацетилгексозаминидазы и β- N -ацетилгалактозаминидазы» . Биохим. Дж . 261 (3): 1059–60. дои : 10.1042/bj2611059b . ПМЦ 1138940 . ПМИД 2529847 .
- ^ Кальво П., Реглеро А., Кабесас Х.А. (ноябрь 1978 г.). «Очистка и свойства β- N -ацетилгексозаминидазы моллюска Helicella ericetorum Müller» . Биохим. Дж . 175 (2): 743–50. дои : 10.1042/bj1750743 . ПМЦ 1186125 . ПМИД 33660 .
- ^ Фрохвейн Ю.З., Гатт С. (сентябрь 1967 г.). «Выделение β -N -ацетилгексозаминидазы, β -N -ацетилглюкозаминидазы и β- N -ацетилгалактозаминидазы из мозга теленка». Биохимия . 6 (9): 2775–82. дои : 10.1021/bi00861a018 . ПМИД 6055190 .
- ^ Ли С.К., Ли Ю.Т. (октябрь 1970 г.). «Исследование гликозидаз бобового шрота. 3. Кристаллизация и свойства β- N -ацетилгексозаминидазы» . Ж. Биол. Хим . 245 (19): 5153–60. дои : 10.1016/S0021-9258(18)62830-3 . ПМИД 5506280 .
- ^ Аллен Дж.П., Силланауки П., Стрид Н., Литтен Р.З. (август 2004 г.). «Биомаркеры злоупотребления алкоголем» . Национальный институт злоупотребления алкоголем и алкоголизма . Проверено 11 июля 2021 г.
- ^ Демчко, Мэтт. «Болезнь Тея-Сакса и болезнь Сандхоффа» . Руководство МСД .
- ^ Хоу Ю, Це Р, Махуран DJ (апрель 1996 г.). «Прямое определение субстратной специфичности альфа-активного сайта гетеродимерной бета-гексозаминидазы». Биохимия . 35 (13): 3963–9. дои : 10.1021/bi9524575 . ПМИД 8672428 .
- ^ Кнапп С., Вокадло Д., Гао З., Кирк Б., Лу Дж., Уизерс С.Г. (1996). «NAG-тиазолин, ингибитор N-ацетилбета-гексозаминидазы, который предполагает участие ацетамидо». Дж. Ам. хим. Соц . 118 (28): 6804–6805. дои : 10.1021/ja960826u .
- ^ Марк Б.Л., Махуран DJ, Черный М.М., Чжао Д., Кнапп С., Джеймс М.Н. (апрель 2003 г.). «Кристаллическая структура человеческой β-гексозаминидазы B: понимание молекулярной основы болезни Сандхоффа и Тея-Сакса» . Дж. Мол. Биол . 327 (5): 1093–109. дои : 10.1016/S0022-2836(03)00216-X . ПМЦ 2910754 . ПМИД 12662933 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Лемье М.Дж., Марк Б.Л., Черный М.М., Уизерс С.Г., Махуран DJ, Джеймс М.Н. (июнь 2006 г.). «Кристаллографическая структура β-гексозаминидазы А человека: интерпретация мутаций Тея-Сакса и потери гидролиза ганглиозида GM2» . Дж. Мол. Биол . 359 (4): 913–29. дои : 10.1016/j.jmb.2006.04.004 . ПМК 2910082 . ПМИД 16698036 .
- ^ Jump up to: а б Озанд П.Т., Найхан В.Л., Баршоп BA (2005). «Часть тринадцатая. Нарушения накопления липидов: болезнь Тея-Сакса / дефицит гексозаминидазы А». Атлас метаболических заболеваний . Лондон: Ходдер Арнольд. стр. 539–546. ISBN 0-340-80970-1 .
- ^ Болес DJ, Proia RL (март 1995 г.). «Молекулярная основа дефицита мРНК HEXA, вызванного наиболее распространенной мутацией болезни Тея – Сакса» . Являюсь. Дж. Хум. Жене . 56 (3): 716–24. ПМК 1801160 . ПМИД 7887427 .
- ^ Толеман К.А., Патерсон А.Дж., Кадлоу Дж.Э. (февраль 2006 г.). «Гистон-ацетилтрансфераза NCOAT содержит мотив, похожий на цинковый палец, участвующий в распознавании субстрата» . Ж. Биол. Хим . 281 (7): 3918–25. дои : 10.1074/jbc.M510485200 . ПМИД 16356930 .
- ^ Бесли Г.Т., Broadhead DM (апрель 1976 г.). «Исследование человеческой N-ацетил-бета-d-гексозаминидазы C, выделенной из мозга новорожденного» . Биохим. Дж . 155 (1): 205–8. дои : 10.1042/bj1550205 . ПМК 1172820 . ПМИД 945735 .
- ^ Гао Ю., Уэллс Л., Комер Ф.И., Паркер Г.Дж., Харт Г.В. (март 2001 г.). «Динамическое O-гликозилирование ядерных и цитозольных белков: клонирование и характеристика нейтральной цитозольной бета-N-ацетилглюкозаминидазы из мозга человека» . Ж. Биол. Хим . 276 (13): 9838–45. дои : 10.1074/jbc.M010420200 . ПМИД 11148210 .
- ^ Форсайт М.Э., Лав Д.С., Лазарус Б.Д., Ким Э.Дж., Принц В.А., Эшвелл Дж., Краузе М.В., Ганновер Дж.А. (август 2006 г.). «Caenorhabditis elegans ортолог локуса предрасположенности к диабету: нокаут oga-1 (O-GlcNAcase) влияет на цикличность O-GlcNAc, метаболизм и активность» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (32): 11952–7. Бибкод : 2006PNAS..10311952F . дои : 10.1073/pnas.0601931103 . ПМЦ 1567679 . ПМИД 16882729 .
- ^ Гуттернигг М., Рендич Д., Фоглауэр Р., Искрач Т., Уилсон И.Б. (апрель 2009 г.). «Клетки млекопитающих содержат вторую нуклеоцитоплазматическую гексозаминидазу» . Биохим. Дж . 419 (1): 83–90. дои : 10.1042/BJ20081630 . ПМК 2850170 . ПМИД 19040401 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о дефиците гексозаминидазы А, болезни Тея-Сакса
- гексозаминидаза А в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- ЕС 3.2.1.52
