✖


Jump to content

Заменитель крови

Информацию о союзе регби и лиге регби см. в разделе «Замещение крови» .

Кровозаменитель функций (также называемый искусственной кровью или суррогатом крови ) — вещество, используемое для имитации и выполнения некоторых биологической крови . Целью проекта является создание альтернативы переливанию крови передаются , при котором кровь или продукты на ее основе от одного человека к другому. До сих пор не существует общепризнанных кровезаменителей , переносящих кислород , что является типичной целью переливания эритроцитов ; однако существуют широко доступные расширители объема крови, не предназначенные для случаев, когда требуется только восстановление объема. Они помогают врачам и хирургам избежать риска передачи заболеваний и подавления иммунитета, решить проблему хронической нехватки доноров крови и решить проблемы Свидетелей Иеговы и других лиц, которые имеют религиозные возражения против переливания крови.

Основными категориями «переносящих кислород» кровезаменителей являются переносчики кислорода на основе гемоглобина (HBOC). [ 1 ] и перфторуглеродные эмульсии . [ 2 ] Кислородная терапия проходит клинические испытания в США и Европейском Союзе , а Hemopure доступен в Южной Африке .

История

[ редактировать ]

После того, как Уильям Харви открыл кровеносные пути в 1616 году, многие люди пытались использовать такие жидкости, как пиво, моча, молоко и кровь нечеловеческих животных, в качестве заменителей крови. [ 3 ] Сэр Кристофер Рен предложил вино и опиум в качестве заменителя крови. [ 4 ]

В начале 20 века развитие современной трансфузионной медицины, инициированное работами Ландштейнера и соавторов, открыло возможность понять общий принцип серологии групп крови . [ 5 ] Одновременно был достигнут значительный прогресс в области физиологии сердца и кровообращения, а также в понимании механизма транспорта кислорода и оксигенации тканей. [ 6 ] [ 7 ]

Ограничения в прикладной трансфузиологической медицине, особенно в таких катастрофических ситуациях, как Вторая мировая война, заложили основу для ускорения исследований в области заменителей крови. [ 8 ] Ранние попытки и оптимизм в разработке заменителей крови очень быстро столкнулись со значительными побочными эффектами, которые не могли быть быстро устранены из-за уровня знаний и технологий, доступных в то время. Появление ВИЧ в 1980-х годах дало новый импульс разработке безопасных для инфекций заменителей крови. [ 4 ] Обеспокоенность общественности по поводу безопасности поставок крови еще больше усилилась из-за коровьего бешенства . [ 4 ] [ 9 ] Продолжающееся снижение донорства крови в сочетании с возросшим спросом на переливание крови (увеличение старения населения, увеличение частоты инвазивной диагностики, химиотерапии и обширных хирургических вмешательств, терактов, международных военных конфликтов) и позитивная оценка инвесторов в отрасли биотехнологий привели к благоприятная среда для дальнейшего развития кровезаменителей. [ 9 ]

Усилия по разработке заменителей крови были вызваны желанием заменить переливание крови в чрезвычайных ситуациях, в местах, где инфекционные заболевания эндемичны и высок риск заражения продуктами крови , где может отсутствовать охлаждение для сохранения крови и где его может не быть. быть возможным или удобным найти совпадения по группам крови . [ 10 ]

В 2023 году DARPA объявило о финансировании двенадцати университетов и лабораторий для исследований синтетической крови. Ожидается, что испытания на людях пройдут в период 2028-2030 годов. [ 11 ]

Подходы

[ редактировать ]

Усилия были сосредоточены на молекулах, способных переносить кислород , и большая часть работ была сосредоточена на рекомбинантном гемоглобине , который обычно переносит кислород, и перфторуглеродах (ПФУ), химических соединениях, которые могут переносить и выделять кислород. [ 10 ] [ 12 ]

Первым одобренным заменителем крови, переносящим кислород, был фторуглерода продукт на основе под названием Fluosol -DA-20, производимый Зеленым Крестом Японии. Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 1989 году. Из-за ограниченного успеха, сложности использования и побочных эффектов он был отозван в 1994 году. Однако Fluosol-DA остается единственным кислородным терапевтическим средством, когда-либо полностью одобренным FDA. По состоянию на 2017 год ни один продукт на основе гемоглобина не был одобрен. [ 10 ]

На основе перфторуглерода

[ редактировать ]

Перфторхимические вещества не растворяются в воде и не смешиваются с кровью, поэтому эмульсии необходимо готовить путем диспергирования небольших капель ПФУ в воде . Затем эту жидкость смешивают с антибиотиками , витаминами , питательными веществами и солями , образуя смесь, содержащую около 80 различных компонентов и выполняющую многие жизненно важные функции естественной крови. Частицы ПФУ составляют около ⁠ 1/40 ⁠ ) RBC размера диаметра эритроцита ( . Этот небольшой размер может позволить частицам ПФУ проходить через капилляры, через которые не текут эритроциты. Теоретически это может принести пользу поврежденным, страдающим от кровоизлияния тканям , до которых обычные эритроциты не могут добраться. Растворы ПФУ настолько хорошо переносят кислород, что млекопитающие , включая человека , могут выжить, вдыхая жидкий раствор ПФУ, называемый жидкостным дыханием . [ нужна ссылка ]

Кровезаменители на основе перфторуглеродов полностью искусственные; это дает преимущества перед кровезаменителями, основанными на модифицированном гемоглобине, такие как неограниченные производственные возможности, способность подвергаться термической стерилизации, а также эффективная доставка кислорода и удаление углекислого газа с помощью ПФУ. ПФУ в растворе действуют как внутрисосудистый переносчик кислорода, временно увеличивая доставку кислорода к тканям. ПФУ удаляются из кровотока в течение 48 часов посредством обычной процедуры очистки организма от частиц в крови – выдоха. Частицы ПФУ в растворе могут переносить в несколько раз больше кислорода на кубический сантиметр (см3), чем кровь, и при этом в 40–50 раз меньше, чем гемоглобин. [ нужна ссылка ]

Флуозол изготавливался в основном из перфтордекалина или перфтортрибутиламина, суспендированных в эмульсии альбумина . Он был разработан в Японии и впервые испытан в США в ноябре 1979 года. [ 13 ] Чтобы «загрузить» в него достаточное количество кислорода, люди, которым его вводили, должны были дышать чистым кислородом через маску или в барокамере . [ 14 ] Он был одобрен FDA в 1989 году. [ 15 ] и был одобрен в восьми других странах. [ нужна ссылка ] Его применение было связано с уменьшением ишемических осложнений, увеличением отека легких и застойной сердечной недостаточности. [ 16 ] Из-за трудностей с хранением эмульсии флуозола (хранение в замороженном состоянии и разогревание) его популярность снизилась, и его производство прекратилось в 1994 году. [ 10 ]

Имя Спонсор Описание
оксицит Кислородная биотерапия Протестировано в ходе испытаний фазы II-b в США. Нацелен на кислородную терапию прошли успешные небольшие открытые испытания на людях по лечению черепно-мозговой травмы . , а не на заменитель крови. В Университете Содружества Вирджинии [ 17 ] Позже судебный процесс был прекращен. [ 18 ]
ФЕР- О
2 		Сангвин Корп В исследованиях
Перфторан Россия Содержит перфтордекалин и перфтор-N-(4-метилциклогексил)пиперидин , а также поверхностно-активное вещество проксанол-268. Он был разработан в России и с 2005 года продается там. [ 19 ]
НВХ-108 НувОкс Фарма В клинических испытаниях фазы Ib/II, где он повышает уровень кислорода в опухолях перед лучевой терапией, чтобы сделать их радиосенсибилизирующими. [ 20 ]

ПФУ второго поколения лецитином Oxygent представлял собой стабилизированную эмульсию , которая разрабатывалась Alliance Pharmaceuticals. [ 21 ] [ 1 ] [ 22 ] В 2002 году исследование фазы III было досрочно остановлено из-за увеличения частоты инсультов в исследуемой группе. [ 23 ]

На основе гемоглобина

[ редактировать ]

Гемоглобин является основным компонентом эритроцитов, составляя около 33% клеточной массы. Продукты на основе гемоглобина называются переносчиками кислорода на основе гемоглобина (HBOC). [ 1 ]

Немодифицированный бесклеточный гемоглобин бесполезен в качестве кровезаменителя, поскольку его сродство к кислороду слишком велико для эффективной оксигенации тканей, период полураспада во внутрисосудистом пространстве слишком короток, чтобы быть клинически полезным, он имеет тенденцию подвергаться диссоциации в димерах. с последующим повреждением почек и токсичностью, а также потому, что свободный гемоглобин имеет тенденцию поглощать оксид азота, вызывая вазоконстрикцию. [ 4 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

Усилия по преодолению этой токсичности включали создание генетически модифицированных версий, сшивание , полимеризацию и инкапсуляцию. [ 10 ]

HemAssist, гемоглобин, сшитый диаспирином (DCLHb), был разработан компанией Baxter Healthcare ; это был наиболее широко изученный из кровезаменителей на основе гемоглобина, который использовался более чем в дюжине исследований на животных и клинических исследованиях. [ 8 ] Он дошел до III фазы клинических испытаний, но потерпел неудачу из-за повышенной смертности в исследуемой группе, в основном из-за тяжелых вазоконстрикционных осложнений. [ 10 ] [ 8 ] Результаты были опубликованы в 1999 году. [ 27 ]

Hemolink (Hemosol Inc., Миссиссога, Канада) представлял собой раствор гемоглобина, который содержал сшитый человеческий гемоглобин, полимеризованный о-рафинозой. [ 10 ] Гемозол столкнулся с трудностями после того, как испытания фазы II были остановлены в 2003 году из соображений безопасности. [ 28 ] и объявил о банкротстве в 2005 году. [ 29 ]

Hemopure был разработан Biopure Corp и представлял собой химически стабилизированный сшитый бычий (коровий) гемоглобин в солевом растворе, предназначенный для использования человеком; компания разработала тот же продукт под торговым названием «Оксиглобин» для ветеринарного применения у собак. Оксиглобин был одобрен в США и Европе и был представлен ветеринарным клиникам и больницам в марте 1998 года. Hemopure был одобрен в Южной Африке и России. Biopure подала заявление о защите от банкротства в 2009 году. [ 30 ] Впоследствии в 2014 году ее активы были приобретены HbO2 Therapeutics. [ нужна ссылка ]

PolyHeme разрабатывался в течение 20 лет компанией Northfield Laboratories и начинался как военный проект после войны во Вьетнаме. Это человеческий гемоглобин, извлеченный из эритроцитов, затем полимеризованный и затем включенный в раствор электролита. В апреле 2009 года FDA отклонило заявку Northfield на получение биологической лицензии. [ 31 ] а в июне 2009 года Northfield подала заявление о банкротстве. [ 32 ]

Декстран-гемоглобин был разработан компанией Dextro-Sang Corp как ветеринарный продукт и представлял собой конъюгат полимерного декстрана с человеческим гемоглобином. [ нужна ссылка ]

Hemotech был разработан HemoBiotech и представлял собой химически модифицированный гемоглобин.

Компания Somatogen разработала генетически модифицированный сшитый тетрамер, который она назвала Optro. Он потерпел неудачу во второй фазе испытаний, и разработка была остановлена. [ 10 ]

Пиридоксилированный Hb, конъюгированный с полиоксиэтиленом, был создан учеными из Аджиномото и в конечном итоге разработан Apex Biosciences, дочерней компанией Curacyte AG; он назывался «PHP» и потерпел неудачу в исследовании фазы III, опубликованном в 2014 году, из-за повышенной смертности в контрольной группе. [ 10 ] [ 33 ] что привело к закрытию Curacyte. [ 34 ]

Аналогичным образом, Hemospan был разработан компанией Sangart и представлял собой пегилированный гемоглобин, поставляемый в порошкообразной форме. Хотя первые испытания были многообещающими, у Сангарта закончилось финансирование, и он закрылся. [ 10 ]

Стволовые клетки

[ редактировать ]

Стволовые клетки предлагают возможный способ производства переливаемой крови. Исследование, проведенное Giarratana et al. [ 35 ] описывает крупномасштабное производство ex-vivo зрелых клеток крови человека с использованием гемопоэтических стволовых клеток . Культивируемые клетки имели такое же содержание гемоглобина и морфологию, что и нативные эритроциты. Авторы утверждают, что эти клетки имели почти нормальную продолжительность жизни по сравнению с естественными эритроцитами. [ нужна ссылка ]

В 2010 году ученые из экспериментального подразделения Министерства обороны США начали создавать искусственную кровь для использования в отдаленных районах и быстрее переливать кровь раненым солдатам. [ 36 ] Кровь изготавливается из гемопоэтических стволовых клеток, извлеченных из пуповины между матерью и новорожденным, с использованием метода, называемого фармированием крови . В прошлом фарминг использовался на животных и растениях для создания медицинских веществ в больших количествах. Каждая пуповина может производить примерно 20 единиц крови. Кровь производится компанией Arteriocyte для Агентства передовых оборонных исследовательских проектов . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов проверило и подтвердило безопасность этой крови на основе ранее предоставленной О-отрицательной крови. Использование этой конкретной искусственной крови снизит затраты на единицу крови с 5000 долларов США до 1000 долларов США или меньше. [ 36 ] Эта кровь также будет служить донором для всех распространенных групп крови . [ 37 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с Кон, Клаудия С.; Кушинг, Мелисса М. (1 апреля 2009 г.). «Кислородная терапия: перфторуглероды и безопасность заменителей крови». Клиники интенсивной терапии . Переносчики кислорода на основе гемоглобина (HBOC): будущее в реанимации? 25 (2): 399–414. дои : 10.1016/j.ccc.2008.12.007 . ПМИД   19341916 .
  2. ^ Хенкель-Хонке, Т.; Олек, М. (2007). «Искусственные переносчики кислорода: текущий обзор» (PDF) . Журнал ААНА . 75 (3): 205–211. ПМИД   17591302 . Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 г. Проверено 9 февраля 2016 г.
  3. ^ Саркар, С. (2008). «Искусственная кровь» . Индийский журнал медицины критических состояний . 12 (3): 140–144. дои : 10.4103/0972-5229.43685 . ПМЦ   2738310 . ПМИД   19742251 .
  4. ^ Перейти обратно: а б с д Сквайрс Дж. Э. (2002). «Искусственная кровь». Наука . 295 (5557): 1002–5. Бибкод : 2002Sci...295.1002S . дои : 10.1126/science.1068443 . ПМИД   11834811 . S2CID   35381400 .
  5. ^ Бултон, FE (декабрь 2013 г.). «Переливание крови; дополнительные исторические аспекты. Часть 1. Рождение трансфузионной иммунологии». Трансфузиологическая медицина (Оксфорд, Англия) . 23 (6): 375–81. дои : 10.1111/tme.12075 . ПМИД   24003949 . S2CID   9038280 .
  6. ^ Фейгл, Е.О. (январь 1983 г.). «Коронарная физиология». Физиологические обзоры . 63 (1): 1–205. дои : 10.1152/physrev.1983.63.1.1 . ПМИД   6296890 .
  7. ^ Лахири, С. (апрель 2000 г.). «Исторические перспективы клеточного восприятия кислорода и реакции на гипоксию». Журнал прикладной физиологии . 88 (4): 1467–73. дои : 10.1152/яп.2000.88.4.1467 . ПМИД   10749843 . S2CID   18810282 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с Рид Т.Дж. (2003). «Переносчики кислорода на основе гемоглобина: мы уже там?» . Переливание . 43 (2): 280–7. дои : 10.1046/j.1537-2995.2003.00314.x . ПМИД   12559026 . S2CID   21410359 .
  9. ^ Перейти обратно: а б Гудноф Л.Т., Бречер М.Е., Кантер М.Х., ОБушон Дж.П. (1999). «Трансфузиология. Первая из двух частей — переливание крови». Н. англ. Дж. Мед. 340 (6): 438–47. дои : 10.1056/NEJM199902113400606 . ПМИД   9971869 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Алаяш, А.И. (4 января 2017 г.). «Крезаменители на основе гемоглобина и лечение серповидноклеточной анемии: больше вреда, чем помощи?» . Биомолекулы . 7 (1): 2. дои : 10.3390/biom7010002 . ПМЦ   5372714 . ПМИД   28054978 .
  11. ^ Вебстер, Ханна (4 февраля 2023 г.). «DARPA вкладывает 46,4 миллиона долларов в разработку синтетической крови» . ЭМС1 . Проверено 17 февраля 2023 г.
  12. ^ Реми Б., Деби-Дюпон Дж., Лами М. (1999). «Заменители эритроцитов: фторуглеродные эмульсии и растворы гемоглобина» . Бр. Мед. Бык. 55 (1): 277–98. дои : 10.1258/0007142991902259 . ПМИД   10695091 .
  13. ^ «Искусственная кровь, переданная Свидетелям Иеговы при первом использовании в Америке» . Нью-Йорк Таймс . 21 ноября 1979 года.
  14. ^ Мариб, Элейн Никпон. Анатомия и физиология человека . 4-е изд. Менло-Парк, Калифорния: Addison Wesley Longman, Inc., 1998. 650.
  15. ^ Бруно, С.; Ронда, Л.; Фаджиано, С.; Беттати, С.; Моцарелли, А. (2010). «Доставка кислорода через аллостерические эффекторы гемоглобина и кровезаменителей». Медицинская химия Бургера и открытие лекарств . дои : 10.1002/0471266949.bmc048.pub2 . ISBN  978-0471266945 .
  16. ^ Уолл, ТЦ; Калифф, РМ; Бланкеншип, Дж.; Тэлли, доктор медицинских наук; Танненбаум, М.; Швайгер, М.; Гасиох, Г.; Коэн, доктор медицины; Санс, М.; Леймбергер, JD (1994). «Внутривенное введение флуозола в лечении острого инфаркта миокарда. Результаты исследования тромболиза и ангиопластики при инфаркте миокарда 9. Исследовательская группа TAMI 9» . Тираж . 90 (1): 114–120. дои : 10.1161/01.CIR.90.1.114 . ПМИД   8025985 .
  17. ^ Йоффи, Линн (1 мая 2008 г.). «Оксициты являются переносчиками кислорода, а не «искусственной» кровью» . Сердечно-сосудистые устройства и лекарства . Проверено 28 ноября 2021 г.
  18. ^ «Безопасность и переносимость оксицитов у пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) (СТОП-ЧМТ)» . 11 ноября 2014 г.
  19. ^ Маевский, Э; Иваницкий, Г; Богданова Л; Аксенова О.; Кармен, Н; Жибурт, Э; Сенина Р; Пушкин, С; Масленников И; Орлов А; Мариничева, И (2005). «Клинические результаты применения Перфторана: настоящее и будущее». Искусственные клетки, кровезаменители и биотехнология . 33 (1): 37–46. дои : 10.1081/BIO-200046654 . ПМИД   15768564 . S2CID   39902507 .
  20. ^ «Эффекты NVX-108 как радиационного сенсибилизатора при глиобластоме (ГБМ)» . 26 февраля 2019 г.
  21. ^ Воробьев, С.И. (19 августа 2009 г.). «Эмульсии перфторуглеродов первого и второго поколения». Фармацевтически-химический журнал . 43 (4): 209–218. дои : 10.1007/s11094-009-0268-1 . ISSN   0091-150X . S2CID   4890416 .
  22. ^ Кон, Клаудия С.; Кушинг, Мелисса М. (2009). «Кислородная терапия: перфторуглероды и безопасность заменителей крови». Клиники интенсивной терапии . 25 (2): 399–414. дои : 10.1016/j.ccc.2008.12.007 . ПМИД   19341916 .
  23. ^ Ниилер, Эрик (1 октября 2002 г.). «Неудачи компаний, производящих заменители крови». Природная биотехнология . 20 (10): 962–963. дои : 10.1038/nbt1002-962 . ISSN   1087-0156 . ПМИД   12355103 . S2CID   9147818 .
  24. ^ Эмберсон, Уильям; Дженнингс Дж.; Род К. (1949). «Клинический опыт применения солевых растворов гемоглобина». Журнал прикладной физиологии . 1 (7): 469–489. дои : 10.1152/яп.1949.1.7.469 . ПМИД   18104040 .
  25. ^ Цзинь-Ю Чен; Мишель Скербо; Джордж Крамер (август 2009 г.). «Обзор заменителей крови: изучение истории, результатов клинических испытаний и этики переносчиков кислорода на основе гемоглобина» . Клиники (Сан-Паулу) . 64 (8): 803–813. дои : 10.1590/S1807-59322009000800016 . ПМК   2728196 . ПМИД   19690667 .
  26. ^ Натансон С., Керн С.Дж., Лурье П., Бэнкс С.М., Вулф С.М. (май 2008 г.). «Бесклеточные кровезаменители на основе гемоглобина и риск инфаркта миокарда и смерти: метаанализ» . ДЖАМА . 299 (19): 2304–12. дои : 10.1001/jama.299.19.jrv80007 . ПМЦ   10802128 . ПМИД   18443023 .
  27. ^ Слоан, EP; Кенигсберг, М; Вейр, ВБ; Кларк, Дж. М.; О'Коннор, Р.; Олингер, М; Цидулка, Р. (февраль 2015 г.). «Неотложная реанимация пациентов, участвующих в исследовании клинической эффективности сшитого гемоглобина диаспирина (DCLHb) в США». Догоспитальная медицина и медицина катастроф . 30 (1): 54–61. дои : 10.1017/S1049023X14001174 . ПМИД   25499006 . S2CID   206310955 .
  28. ^ Зер, Леонард (21 июня 2003 г.). «Испытания оставляют Гемосол в критическом состоянии» . Глобус и почта .
  29. ^ «Hemosol объявляет о неплатежеспособности; акции находятся на рассмотрении TSX» . Новости ЦБК . 25 ноября 2005 г.
  30. ↑ Biopure предоставляет помощь PR Newswire, 16 июля 2009 г.
  31. ^ «FDA отвергает кровезаменитель Northfield» . Жестокая биотехнология . 1 мая 2009 г.
  32. ^ «Лаборатории Нортфилд ликвидировать в соответствии с главой 11» . Рейтер . 2 июня 2009 года . Проверено 31 декабря 2017 г.
  33. ^ Винсент, JL; Привалле, Коннектикут; Сингер, М; Лоренте, Дж.А.; Бём, Э; Мейер-Хеллманн, А; Дариус, Х; Феррер, Р; Сирвент, Дж. М.; Маркс, Г; ДеАнджело, Дж. (январь 2015 г.). «Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы пиридоксалированного полиоксиэтилена гемоглобина при распределительном шоке (ФЕНИКС)». Медицина критических состояний . 43 (1): 57–64. doi : 10.1097/CCM.0000000000000554 . ПМИД   25083980 . S2CID   11133338 .
  34. ^ «Курицит» . Курацит . Проверено 30 декабря 2017 г.
  35. ^ Руссо Г.Ф., Джарратана М.К., Дуэ Л. (январь 2014 г.). «Крупномасштабное производство эритроцитов из стволовых клеток: каковы предстоящие технические проблемы?». Биотехнология. Дж . 9 (1): 28–38. дои : 10.1002/biot.201200368 . ПМИД   24408610 . S2CID   28721848 .
  36. ^ Перейти обратно: а б Эдвардс, Л. (13 июля 2010 г.). Искусственная кровь была разработана для поля боя . Проверено 30 ноября 2010 г.
  37. ^ «Фарминг крови» . Вооружённый наукой . Архивировано из оригинала 30 апреля 2019 г.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Blood_substitute&oldid=1203805630"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c938da85f63d86949868b5cf4211998c__1707140880
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c9/8c/c938da85f63d86949868b5cf4211998c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Blood substitute - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)