миР-132
| миР-132 | |
|---|---|
 Вторичная структура и консервативность последовательности предшественника микроРНК миР-132. | |
| Идентификаторы | |
| Символ | миР-132 |
| Рфам | RF00662 |
| семейство miRBase | МИПФ0000065 |
| Ген NCBI | 406921 |
| HGNC | 31516 |
| МОЙ БОГ | 610016 |
| Другие данные | |
| РНК Тип | микроРНК |
| Домен(ы) | Эукариоты ; |
| PDB Структуры | ПДБе |
В молекулярной биологии микроРНК миР-132 представляет собой короткую некодирующую молекулу РНК. МикроРНК регулируют уровни экспрессии других генов с помощью нескольких механизмов, обычно снижая уровни белков за счет расщепления мРНК или подавления их трансляции. Описано несколько мишеней для миР-132, включая медиаторы неврологического развития , синаптической передачи , воспаления и ангиогенеза .
Выражение
[ редактировать ]миР-132 возникает из кластера миР-212/132, расположенного в интроне некодирующего гена на хромосоме 11 мыши. Было обнаружено, что транскрипция этого кластера усиливается транскрипционным фактором CREB (белок, связывающий элемент ответа цАМФ). . Известно, что в нейрональных клетках BDNF (нейротрофический фактор головного мозга) индуцирует транскрипцию этого кластера; Считается, что этот путь включает BDNF-опосредованную активацию ERK1/2, которая, в свою очередь, активирует MSK, другой киназный фермент. MSK-опосредованное фосфорилирование остатка серина на CREB может затем усиливать продукцию миР-132. Мыши с нокаутом MSK все еще производят миР-132 в ответ на BDNF, но на значительно более низком уровне, что указывает на то, что может существовать альтернативный путь действия. [ 1 ] Активаторы фосфорилирования CREB, например, связывание форсколина и KSHV с мишенями эндотелиальных клеток, также могут усиливать выработку миР-132 in vitro. Уровни миР-132 повышаются после приступа, что убедительно свидетельствует о причинно-следственной связи между активацией нейронов и транскрипцией миР-132. [ 2 ] Одним из примеров этого явления является супрахиазматическое ядро , где, как полагают, миР-132 участвует в сбросе циркадных часов в ответ на свет. [ 3 ] Медиаторы воспаления, такие как липополисахарид (ЛПС), также участвуют в индукции экспрессии миР-132.
Роль в нейрональных клетках
[ редактировать ]миР-132 обогащена нейрональными клетками. Элементы узнавания этой микроРНК были идентифицированы в ряде клеточных мРНК. Одной из таких мРНК является мРНК p250GAP , белка, активирующего ГТФазу, связанного с дифференцировкой нейронов. миР-132 и сайт ее узнавания на мРНК p250GAP высококонсервативны среди позвоночных, и предполагается, что их взаимодействие играет роль в нейрогенезе позвоночных . Снижая уровни p250GAP, миР-132 способствует росту и прорастанию нейронов. [ 4 ]
Другой мишенью для miR-132 является MeCP2 , мРНК которого экспрессируется в виде «длинного» варианта в нейрональных клетках. Этот вариант содержит элемент узнавания миР-132 в его расширенной 3'UTR. микроРНК-132 может участвовать в гомеостатическом механизме, регулирующем уровни MeCP2 в мозге. MeCP2 увеличивает уровень BDNF в головном мозге, что, в свою очередь, увеличивает транскрипцию кластера миР-212/132. Повышение уровня микроРНК-132 затем снизит уровень MeCP2 и восстановит баланс. Неспособность регулировать уровни MeCP2 связана с неврологическими расстройствами, включая синдром Ретта . [ 5 ]
Роль миР-132 в синаптической функции в настоящее время изучается. Считается, что связанное с BDNF увеличение миР-132 приводит к увеличению уровней постсинаптического белка. [ 6 ] Было обнаружено, что миР-132 связывается с хрупким X белком умственной отсталости FMRP и может участвовать в отборе мРНК, включая те, которые регулируют синаптическую функцию, которые подвергаются подавлению трансляции посредством FMRP-зависимого механизма. [ 7 ]
миР-132 также может быть ответственна за ограничение воспаления в головном мозге. Последовательность распознавания этой микроРНК можно найти в мРНК ацетилхолинэстеразы ( AChE), которая расщепляет ацетилхолин (ACh). Заглушая экспрессию AChE, уровни ACh повышаются и ингибируют периферическое воспаление. [ 8 ]
Инфекция и воспаление
[ редактировать ]За пределами мозга миР-132 также может модулировать воспаление; транскрипция стимулируется ЛПС и усиливается на довольно ранней стадии герпесвирусной инфекции. инфекция эндотелиальных клеток KSHV , а также инфекция моноцитов HSV-1 или HCMV Было обнаружено, что вызывают этот рост. В этом случае мишенью подавления трансляции оказывается р300 , белок, который связывается с CREB и является важным медиатором противовирусного иммунитета. При снижении уровней p300 экспрессия IFN-β , ISG15 , IL-1β и IL6 нарушается, что приводит к суммарному подавлению противовирусного иммунитета. миР-132 индуцируется лишь временно после инфекции; замалчивание p300 приводит к снижению CREB-опосредованной транскрипции из кластера miR-212/132, образуя таким образом петлю отрицательной обратной связи . [ 9 ]
плазма пациентов с ревматоидным артритом (РА) содержит более низкие уровни миР-132 по сравнению с образцами здоровых людей. Было обнаружено, что [ 10 ] Поскольку РА является аутоиммунным воспалительным заболеванием, возможно, миР-132 помогает регулировать воспаление в здоровых суставах.
И наоборот, миР-132 участвует в стимулировании воспаления в адипоцитах. Мишенью подавления РНК в этом случае является SirT1 , фермент деацетилаза . Субъединица p65 NF-κB является субстратом SirT1; в отсутствие активности SirT1 активен NFκB, способствуя воспалению и выработке хемокинов IL-8 и MCP-1 . Этот процесс вовлечен в хроническое воспаление, которое может лежать в основе резистентности к инсулину у людей с ожирением и может возникать в ответ на депривацию сыворотки. [ 11 ]
Ангиогенез и рак
[ редактировать ]миР-132 может индуцировать пролиферацию эндотелиальных клеток и участвует в неоваскуляризации. Ангиогенные факторы, такие как VEGF и bFGF, являются активаторами CREB, которые теоретически могут индуцировать продукцию миР-132 в эндотелиальных клетках. Здесь микроРНК может подавлять экспрессию p120RasGAP , фиксируя Ras в GTP-связанной активной конформации, чтобы индуцировать пролиферацию. [ 12 ] Эта ангиогенная роль может указывать на участие миР-132 в онкогенезе, и известно, что эта миРНК сверхэкспрессируется при хронических лимфобластных лейкозах. [ 13 ] миР-132 также включает часть недавно идентифицированной «сигнатуры» миРНК остеосаркомы млекопитающих, хотя ее прямая роль в онкогенезе еще полностью не описана. [ 14 ]
Патология сердца
[ редактировать ]Было обнаружено, что МиР-132 ингибирует сердечную патологию у грызунов. [ 15 ] Гиперактивация миР-132 при различных сердечных нагрузках провоцирует неблагоприятное ремоделирование сердечной ткани, что приводит к развитию и прогрессированию сердечной недостаточности (СН). Ингибирование миР-132 является действенной стратегией предотвращения прогрессирования сердечной недостаточности при гипертрофической болезни сердца. [ 16 ] CDR132L — первый в своем классе синтетический антисмысловой олигонуклеотидный ингибитор, нацеленный на миР-132, разработанный Cardior Pharmaceuticals в рамках терапевтической стратегии по связыванию аномальных уровней миР-132 с целью сдерживания и обращения вспять развития вредного ремоделирования сердца. CDR132L в настоящее время исследуется в рамках клинического исследования HF-REVERT фазы 2 .
Другие цели
[ редактировать ]МРНК рецептора ангиотензина II типа 1 также подвергается молчанию, опосредованному миР-132. [ 17 ] KIAA1211L также является предполагаемой мишенью миР-132. [ 18 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ремени Дж., Хантер С.Дж., Коул С., Андо Х., Импи С., Монк CE, Мартин К.Дж., Бартон Г.Дж., Хатвагнер Г., Артур Дж.С. (2010). «Регуляция локуса миР-212/132 с помощью MSK1 и CREB в ответ на нейротрофины» (PDF) . Биохим. Дж . 428 (2): 281–91. дои : 10.1042/BJ20100024 . ПМИД 20307261 .
- ^ Нудельман А.С., ДиРокко Д.П., Ламберт Т.Дж., Гарелик М.Г., Ле Дж., Натансон Н.М., Шторм Д.Р. (2010). «Нейрональная активность быстро индуцирует транскрипцию CREB-регулируемой микроРНК-132 in vivo» . Гиппокамп . 20 (4): 492–8. дои : 10.1002/hipo.20646 . ПМК 2847008 . ПМИД 19557767 .
- ^ Ченг Х.И., Папп Дж.В., Варламова О., Дзима Х., Рассел Б., Керфман Дж.П., Наказава Т., Симидзу К., Окамура Х., Импи С., Обриетан К. (2007). «Модуляция микроРНК циркадного периода и увлечение» . Нейрон . 54 (5): 813–29. дои : 10.1016/j.neuron.2007.05.017 . ПМК 2590749 . ПМИД 17553428 .
- ^ Во Н, Кляйн М. Е., Варламова О, Келлер Д. М., Ямамото Т., Гудман Р. Х., Импи С. (2005). «МикроРНК, индуцированная белком, связывающим элемент ответа цАМФ, регулирует морфогенез нейронов» . Proc Natl Acad Sci США . 102 (45): 16426–31. дои : 10.1073/pnas.0508448102 . ПМЦ 1283476 . ПМИД 16260724 .
- ^ Кляйн М.Е., Лиой Д.Т., Ма Л., Импи С., Мандель Г., Гудман Р.Х. (2007). «Гомеостатическая регуляция экспрессии MeCP2 с помощью CREB-индуцированной микроРНК». Нат Нейроски . 10 (12): 1513–4. дои : 10.1038/nn2010 . ПМИД 17994015 . S2CID 29308441 .
- ^ Кавасима Х, Нумакава Т, Кумамару Э, Адачи Н, Мизуно Х, Ниномия М, Кунуги Х, Хашидо К (2010). «Глюкокортикоид ослабляет зависимую от нейротрофического фактора головного мозга активацию глутаматных рецепторов посредством подавления экспрессии микроРНК-132». Нейронаука . 165 (4): 1301–11. doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.11.057 . ПМИД 19958814 . S2CID 23619017 .
- ^ Эдбауэр Д., Нилсон Дж. Р., Фостер К. А., Ван К. Ф., Сибург Д. П., Баттертон М. Н., Тада Т., Долан Б. М., Шарп П. А., Шэн М. (2010). «Регуляция синаптической структуры и функции с помощью FMRP-ассоциированных микроРНК миР-125b и миР-132» . Нейрон . 65 (3): 373–84. дои : 10.1016/j.neuron.2010.01.005 . ПМК 5018398 . ПМИД 20159450 .
- ^ Шакед И., Меерсон А., Вольф Ю., Авни Р., Гринберг Д., Гильбоа-Геффен А., Сорек Х. (2009). «МикроРНК-132 усиливает холинергическую противовоспалительную передачу сигналов путем воздействия на ацетилхолинэстеразу» . Иммунитет . 31 (6): 965–73. doi : 10.1016/j.immuni.2009.09.019 . ПМИД 20005135 .
- ^ Лагос Д., Поллара Г., Хендерсон С., Гратрикс Ф., Фабани М., Милн Р.С., Готч Ф., Бошофф С. (2010). «МиР-132 регулирует врожденный противовирусный иммунитет посредством подавления коактиватора транскрипции p300». Nat Cell Biol . 12 (5): 513–9. дои : 10.1038/ncb2054 . ПМИД 20418869 . S2CID 26625810 .
- ^ Мурата К., Ёситоми Х., Танида С., Исикава М., Нишитани К., Ито Х., Накамура Т. (2010). «МикроРНК плазмы и синовиальной жидкости как потенциальные биомаркеры ревматоидного артрита и остеоартрита» . Исследования и терапия артрита . 12 (3): R86. дои : 10.1186/ar3013 . ПМК 2911870 . ПМИД 20470394 .
- ^ Страм Дж.К., Джонсон Дж.Х., Уорд Дж., Се Х., Филд Дж., Хестер А., Алфорд А., Уотерс К.М. (2009). «МикроРНК 132 регулирует выработку хемокинов, вызванную пищевым стрессом, посредством репрессии SirT1» . Мол Эндокринол . 23 (11): 1876–84. дои : 10.1210/me.2009-0117 . ПМК 5419165 . ПМИД 19819989 .
- ^ Ананд С., Маджети Б.К., Асеведо Л.М., Мерфи Э.А., Муктаварам Р., Шеппке Л., Хуанг М., Шилдс Д.Д., Линдквист Дж.Н., Лапински П.Е., Кинг П.Д., Вейс С.М., Череш Д.А. (2010). «Опосредованная микроРНК-132 потеря p120RasGAP активирует эндотелий, способствуя патологическому ангиогенезу» . Нат Мед . 16 (8): 909–14. дои : 10.1038/нм.2186 . ПМК 3094020 . ПМИД 20676106 .
- ^ Калин Г.А., Лю К.Г., Севиньяни С., Феррацин М., Фелли Н., Думитру К.Д., Симидзу М., Чиммино А., Зупо С., Доно М., Делл'Акуила М.Л., Алдер Х., Рассенти Л., Киппс Т.Дж., Буллрич Ф., Негрини М., Кросс СМ (2004). «Профилирование микроРНК выявляет отчетливые признаки В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза» . Proc Natl Acad Sci США . 101 (32): 11755–60. Бибкод : 2004PNAS..10111755C . дои : 10.1073/pnas.0404432101 . ПМК 511048 . ПМИД 15284443 .
- ^ Гужеле А, Писалу Д, Бесс А, Перес Дж, Дюк А, Дютур А, Блей Дж. Я., Альберти Л (2010). «Профили микроРНК при остеосаркоме как инструмент прогнозирования реакции на ифосфамид» . Инт Дж Рак . 129 (3): 680–690. дои : 10.1002/ijc.25715 . ПМИД 20949564 .
- ^ «Исследователи предотвращают сердечную недостаточность у мышей» .
- ^ Хинкель, Рабеа; Баткай, Сандор; Бэр, Андреа; Бозоглу, Тарик; Штрауб, Сара; Борхерт, Тобиас; Вирек, Яника; Хау, Андреа; Хорнашевиц, Надя; Обербергер, Лиза; Юриш, Виктория; Козлик-Фельдманн, Райнер; Фрейденталь, Франц; Зиглер, Тилман; Вебер, Кристиан (2021). «AntimiR-132 ослабляет гипертрофию миокарда на животной модели чрескожного сужения аорты» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 77 (23): 2923–2935. дои : 10.1016/j.jacc.2021.04.028 .
- ^ Элтон Т.С., Кун Д.Е., Малана Г.Е., Мартин М.М., Нуово Г.Дж., Плейстер А.П., Фельдман Д.С. (2007). «МиР-132 регулирует экспрессию рецептора ангиотензина II типа 1 через сайт связывания области кодирования белка» . Тираж . 118 (18): С513.
- ^ Муни, К. (2012). «Прогнозирование коротких линейных рецепторов, связывающих белок». Журнал молекулярной биологии . 415 (1): 193–204. дои : 10.1016/j.jmb.2011.10.025 . hdl : 10197/3395 . ПМИД 22079048 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]