Аллоиммунитет
Аллоиммунитет (иногда называемый изоиммунитетом ) — это иммунный ответ на чужеродные антигены представителей одного и того же вида , которые называются аллоантигенами или изоантигенами . Двумя основными типами аллоантигенов являются группы крови . антигены [1] и антигены гистосовместимости . При аллоиммунитете организм вырабатывает антитела (называемые аллоантителами ) против аллоантигенов, атакуя перелитую кровь , аллотрансплантированную ткань и даже плод в некоторых случаях . Аллоиммунный ( изоиммунный ) ответ приводит к отторжению трансплантата , что проявляется ухудшением или полной утратой функции трансплантата. Напротив, аутоиммунитет — это иммунный ответ на собственные антигены. ( алло- Приставка означает «другой», тогда как префикс ауто- означает «сам».) Аллоиммунизация ( изоиммунизация ) — это процесс становления аллоиммунным, то есть выработки соответствующих антител впервые.
Аллоиммунитет обусловлен различием продуктов высокополиморфных генов , прежде всего генов главного комплекса гистосовместимости , донора и реципиента трансплантата. Эти продукты распознаются Т-лимфоцитами и другими мононуклеарными лейкоцитами, которые проникают в трансплантат и повреждают его.
Виды отказа
[ редактировать ]Трансфузионная реакция
[ редактировать ]Переливание крови может привести к тому, что аллоантитела начнут реагировать на перелитые клетки, что приведет к трансфузионной реакции . Даже при стандартном тестировании на совместимость крови существует риск реакции на системы групп крови человека, кроме ABO и Rh.
Гемолитическая болезнь плода и новорожденного
[ редактировать ]Гемолитическая болезнь плода и новорожденного похожа на трансфузионную реакцию тем, что антитела матери не переносят антигены плода, что происходит при иммунной толерантности беременности нарушении . Во многих случаях иммунная система матери атакует клетки крови плода, что приводит к анемии плода. ГБН варьируется от легкой до тяжелой степени. В тяжелых случаях для выживания требуется внутриутробное переливание крови или ранние роды, тогда как в легких случаях может потребоваться только фототерапия при рождении. [2]
Отторжение трансплантата
[ редактировать ]Острое отторжение
[ редактировать ]Острое отторжение вызывается антигенспецифическими Th1 и цитотоксическими Т-лимфоцитами . Они распознают трансплантированную ткань благодаря экспрессии аллоантигенов. Трансплантат отторгается в течение первых нескольких дней или недель после трансплантации. [3]
Сверхострое и ускоренное отторжение
[ редактировать ]Сверхострое и ускоренное отторжение представляет собой антитело-опосредованный иммунный ответ на аллотрансплантат. Кровь реципиента уже содержит циркулирующие антитела до трансплантации. [3] – либо IgM , либо антитела, образовавшиеся в результате предыдущей иммунизации (например, при повторном переливании крови ). В случае сверхострого отторжения антитела активируют комплемент ; более того, реакцию могут усиливать нейтрофилы . Этот тип отторжения протекает очень быстро, трансплантат отторгается через несколько минут или часов после трансплантации. Ускоренное отторжение приводит к активации фагоцитов и NK-клеток (не комплемента) через их Fc-рецепторы , которые связывают Fc-части антител. Отторжение трансплантата происходит в течение 3–5 дней. Этот тип отторжения является типичной реакцией на ксенотрансплантаты .
Хроническое отторжение
[ редактировать ]Хроническое отторжение еще до конца не изучено, но известно, что оно связано с выработкой аллоантител и цитокинов . Эндотелий сосудов повреждается, поэтому трансплантат недостаточно снабжается кровью и заменяется фиброзной тканью ( фиброз ). [4] Для отторжения трансплантата таким способом требуется как минимум два месяца.
Механизмы отторжения
[ редактировать ]CD4 + и CD8 + В отторжении участвуют Т-лимфоциты наряду с другими мононуклеарными лейкоцитами (их точная функция по теме неизвестна). [3] B-лимфоциты , NK-клетки В этом также играют роль и цитокины.
- Клеточное отторжение – CD4 + и CD8 + Т-лимфоциты, NK-клетки
- Гуморальное отторжение – В-лимфоциты
- Цитокины
B-лимфоциты
[ редактировать ]Гуморальный (антитело-опосредованный) тип отторжения вызывают В-лимфоциты реципиента, которые продуцируют аллоантитела против донорских молекул МНС I и II классов. [5] Эти аллоантитела могут активировать комплемент – это приводит к лизису клеток-мишеней . Альтернативно, донорские клетки покрыты аллоантителами, которые инициируют фагоцитоз через Fc-рецепторы мононуклеарных лейкоцитов. Механизм гуморального отторжения актуален при сверхостром, ускоренном и хроническом отторжении. Аллоиммунитет также может регулироваться неонатальными В-клетками. [6]
Цитокины
[ редактировать ]Цитокиновое микроокружение, в котором CD4 + Т-лимфоциты распознают аллоантигены, что существенно влияет на поляризацию иммунного ответа.
- CD4 + Т-лимфоциты дифференцируются в Th1 хелперные клетки в присутствии IL-12 (который обычно секретируется зрелыми дендритными клетками ). Клетки Th1 продуцируют провоспалительный цитокин IFN-γ и разрушают ткань аллотрансплантата.
- Если есть ИЛ-4 , CD4 + Т-лимфоциты становятся клетками Th2, секретирующими IL-4 и IL-5 . [3] Тогда в основном наблюдается толерантность к аллотрансплантату. [7]
- TGF-β индуцирует экспрессию гена Foxp3 в отсутствие провоспалительных цитокинов и, таким образом, дифференцировку CD4. + Т-лимфоциты в регуляторные Т-клетки ( Трег ). [3] Регуляторные Т-клетки производят противовоспалительные цитокины IL-10 и TGF-β, которые обеспечивают толерантность аллотрансплантата.
- Однако в присутствии IL-6 или IL-21 вместе с TGF-β CD4 + Т-лимфоциты приобретают тканеразрушающий Th17 фенотип и секретируют IL-17 . [8]
NK-клетки
[ редактировать ]NK-клетки также могут напрямую воздействовать на трансплантированную ткань. Это зависит от баланса активирующих и ингибирующих рецепторов NK-клеток и их лигандов, экспрессируемых трансплантатом. Рецепторы семейства KIR ( иммуноглобулиноподобные рецепторы киллер-клеток ) связывают конкретные молекулы MHC класса I. Если на поверхности трансплантата имеются эти лиганды, NK-клетка не может быть активирована (рецепторы KIR подают ингибирующий сигнал). Поэтому, если эти лиганды отсутствуют, ингибирующий сигнал отсутствует и NK-клетка активируется. Он распознает клетки-мишени по «стратегии отсутствия себя». [9] и индуцирует их апоптоз ферментами перфорином и гранзимами, высвобождаемыми из его цитотоксических гранул. Аллореактивные NK-клетки также секретируют провоспалительные цитокины IFN-γ и TNF-α для увеличения экспрессии молекул MHC и костимулирующих рецепторов на поверхности APC ( антигенпрезентирующих клеток ). Это способствует созреванию APC. [10] что приводит к усилению аллореактивности Т-клеток посредством прямого, а также непрямого пути узнавания аллоантигена (как описано ниже). NK-клетки способны убивать Foxp3 + регуляторные Т-лимфоциты, а также [9] и сместить иммунный ответ от толерантности к трансплантату к его отторжению. Помимо способности NK-клеток влиять на созревание АПК и развитие Т-клеток, они, вероятно, могут снижать или даже предотвращать аллоиммунный ответ на трансплантированную ткань – либо путем уничтожения донорских АПК. [11] или за счет секреции противовоспалительного цитокина IL-10 и TGF-β. [12] Однако важно отметить, что субпопуляции NK-клеток различаются по уровню аллореактивности и иммуномодулирующему потенциалу. Что касается иммунодепрессантов , то их воздействие на NK-клетки мягче по сравнению с Т-клетками. [9]
Т-лимфоциты
[ редактировать ]Распознавание аллоантигена
Аллоантиген на поверхности АПК может распознаваться Т-лимфоцитами реципиента двумя различными путями: [13]
- Прямое аллорераспознавание - происходит, когда АПК донора представляют антигены трансплантата. Т-лимфоциты реципиента могут идентифицировать либо молекулы MHC отдельно, либо комплекс молекула MHC-чужеродный пептид как аллоантигены. Специфические Т-клеточные рецепторы (TCR) CD8 + Т-лимфоциты распознают эти пептиды при образовании комплекса с молекулами MHC класса I и TCR CD4. + Т-лимфоциты распознают комплекс с молекулами MHC класса II.
- Непрямое аллорераспознавание - АПК реципиента проникают в трансплантированную ткань, затем процессируют и презентируют, как и любые другие чужеродные пептиды, гликопротеины MHC донора молекулами MHC класса II. Механизм непрямого аллорераспознавания и, следовательно, участие CD4 + Т-лимфоциты являются основной причиной отторжения трансплантата. [14] [15] Вот почему совместимость между молекулами MHC класса II донора и реципиента является наиболее важным фактором при трансплантации.
Активация Т-лимфоцитов
Т-лимфоциты полностью активируются при двух условиях:
- Т-лимфоциты должны распознавать комплекс MHC-аллоантиген, презентируемый APC, посредством прямого или непрямого пути аллорепознания.
- Т-лимфоциты должны получить костимулирующий сигнал. На поверхности Т-клеток имеются костимулирующие молекулы, и АПК экспрессируют свои лиганды. [16] (например, молекула CD28, которая находится на поверхности всех наивных CD4 + и CD8 + Т-лимфоциты способны связывать лиганды CD80 и CD86). Взаимодействие рецептора с лигандом запускает передачу сигналов Т-клетками, что приводит к выработке IL-2, клональной экспансии и, следовательно, к развитию эффекторных Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов памяти. [17] Напротив, на Т-лимфоцитах также имеются такие рецепторы, которые вызывают ингибирование активации Т-клеток (например, рецептор CD152/CTLA-4, который также связывает CD80 и CD86). [18] Если Т-лимфоцит не получает костимулирующего сигнала, его активация прекращается и он становится анергичным . [19]
Аллоиммунный ответ может быть усилен провоспалительными цитокинами и CD4. + Т-лимфоциты [20] которые отвечают за созревание APC и выработку IL-2. IL-2 имеет решающее значение для памяти CD8 + Развитие Т-клеток . [21] Эти клетки могут представлять серьезную проблему после трансплантации. В результате перенесения различных инфекций в прошлом в организме пациента развились антигенспецифические Т-лимфоциты. Часть из них сохраняется в организме в виде клеток памяти, и эти клетки могут быть причиной «перекрестной реактивности» – иммунного ответа на неродственные, но схожие трансплантационные аллоантигены. [22] Этот иммунный ответ называется вторичным и является более быстрым, эффективным и устойчивым.
Толерантность к трансплантату
[ редактировать ]Трансплантированная ткань принимается иммунокомпетентным реципиентом, если она функциональна при отсутствии иммуносупрессивных препаратов и без гистологических признаков отторжения. Хозяин может принять другой трансплантат от того же донора, но отклонить трансплантат от другого донора. [23] Принятие трансплантата зависит от баланса провоспалительных лимфоцитов Th1, Th17 и противовоспалительных регуляторных Т-клеток. [3] Как упоминалось ранее, на это влияет микроокружение цитокинов, где CD4 + Т-лимфоциты активируются и по уровню воспаления (поскольку возбудители, проникающие в организм, в разной степени активируют иммунную систему и вызывают секрецию провоспалительных цитокинов, поэтому поддерживают отторжение). [24] Для подавления иммунного ответа применяют иммунодепрессанты, но эффект неспецифичен. Поэтому организм гораздо легче поражается инфекцией. Целью будущих методов лечения является подавление аллоиммунного ответа, в частности, для предотвращения этих рисков. Толерантность может быть достигнута путем элиминации большинства или всех аллореактивных Т-клеток и путем изменения соотношения аллореактивных эффекторно-регуляторных Т-лимфоцитов в пользу регуляторных клеток, которые могут ингибировать аллореактивные эффекторные клетки. [3] Другой метод может быть основан на блокаде костимулирующего сигнала при активации аллореактивных Т-лимфоцитов. [25]
См. также
[ редактировать ]- Заболевания аллотрансплантата
- Аллотрансплантация
- Неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения
- Гемолитическая болезнь новорожденного
Литература
[ редактировать ]- Клеточная и молекулярная иммунология, 7-е издание, авторы: Абул К. Аббас, Эндрю Х. Лихтман, Шив Пиллаи, Сондерс. Авторские права
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Изоантиген. Архивировано 9 октября 2016 г. в Wayback Machine в eMedicine. словаре
- ^ "Дом" . allaboutantibodies.com .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Санчес-Фуэйо А., Стром ТБ (2011), Иммунологические основы отторжения трансплантата и толерантности после трансплантации печени или других твердых органов. Гастроэнтерология 140(1):51-64
- ^ Seetharam A, Tiriveedhi V, Mohanakumar T (2010), Аллоиммунитет и аутоиммунитет при хроническом отторжении. Пересадка органов Карра Опина 15(4):531-536
- ^ Фанг Ли, Мэри Э. Атц, Элейн Ф. Рид (2009), Антитела к лейкоцитарному антигену человека при хронической васкулопатии трансплантата - механизмы и пути. Курр Опин Иммунол. 21 (5): 557–562
- ^ Уокер В.Е., Гольдштейн Д.Р. (август 2007 г.). «Неонатальные В-клетки подавляют врожденные иммунные реакции толл-подобных рецепторов и модулируют аллоиммунитет» . Дж. Иммунол . 179 (3): 1700–10. дои : 10.4049/jimmunol.179.3.1700 . ПМИД 17641036 .
- ^ Уолш П.Т., Стром ТБ, Турка Л.А. (2004), Пути к толерантности к трансплантату и отторжению: роль цитокинов. Иммунитет (20): 121-131
- ^ Корн Т., Беттелли Э., Гао В., Авасти А., Джагер А., Стром ТБ, Оукка М., Кухру В.К. (2007), IL-21 инициирует альтернативный путь индукции провоспалительных клеток T(H)17. Природа 448(7152):484-7
- ^ Перейти обратно: а б с Виллард Дж. (2011), Роль естественных клеток-киллеров при трансплантации твердых органов и тканей человека. J Врожденный иммунитет. 3(4): 395-402
- ^ МакНерни М.Э., Ли К.М., Чжоу П., Молинеро Л., Машаехи М., Гузиор Д., Саттар Х., Куппиредди С., Ван С.Р., Кумар В., Алегри М.Л. (2006), Роль подмножеств естественных клеток-киллеров в отторжении сердечного аллотрансплантата. Ам Дж Трансплантация. 6(3):505-13
- ^ Ю Г, Сюй X, Ву, доктор медицинских наук, Килпатрик Э.Д., Ли XC (2006), NK-клетки способствуют толерантности к трансплантату, убивая донорские антигенпрезентирующие клетки. J Exp Med. 203(8):1851-8
- ^ Де Мария А., Фольи М., Мацца С., Бассо М., Пикчиотто А., Коста П., Конгиа С., Мингари М.С., Моретта Л. (2007), Повышенная экспрессия естественных рецепторов цитотоксичности и соответствующее производство IL-10 в NK-клетках из хронически инфицированных виремических клеток. Больные ВГС. Эур Дж Иммунол. 37(2):445-55
- ^ Лафферти К.Дж., Проуз С.Дж., Симеонович С.Дж., Уоррен Х.С. (1983), Иммунобиология трансплантации тканей: возвращение к концепции лейкоцитов-пассажиров. Annu Rev Immunol.1:143-73 - согласно Archbold JK, Ely LK, Kjer-Nielsen L, Burrows SR, Rossjohn J, McCluskey J, Macdonald WA (2008), Аллораспознавание Т-клеток и ограничение MHC - Случай Джекилл и Хайд? Мол Иммунол. 45(3):583-98
- ^ Фангманн Дж., Далчау Р., Фабр Дж.В. (1992), Отторжение кожных аллотрансплантатов путем непрямого аллорераспознавания пептидов главного комплекса гистосовместимости донора класса I. J Exp Med. 175(6):1521-9
- ^ Gould DS, Auchincloss H Jr (1999), Прямое и непрямое распознавание: роль антигенов MHC в отторжении трансплантата. Иммунол сегодня. 20(2):77-82
- ^ Ли XC, Ротштейн Д.М., Сайег М.Х. (2009), Костимулирующие пути в трансплантации: проблемы и новые разработки. Иммунол Ред. 229(1):271-93
- ^ Дженкинс М.К., Тейлор П.С., Нортон С.Д., Урдал КБ (1991), CD28 доставляет костимулирующий сигнал, участвующий в выработке антиген-специфического IL-2 Т-клетками человека. Дж Иммунол. 147(8):2461-6 – согласно Priyadharshini B, Greiner DL, Brehm MA (2012), Активация Т-клеток и толерантность к трансплантации. Трансплантационный Рев (Орландо). 26(3):212-22
- ^ Валунас Т.Л., Леншоу Д.Д., Баккер С.И., Линсли П.С., Фриман Г.Дж., Грин Дж.М., Томпсон CB, Bluestone JA (1994), CTLA-4 может действовать как негативный регулятор активации Т-клеток. Иммунитет. ;1(5):405-13 – согласно Priyadharshini B, Greiner DL, Brehm MA (2012), Активация Т-клеток и толерантность к трансплантации. Трансплантационный Рев (Орландо). 26(3):212-22
- ^ Дженкинс М.К., Шварц Р.Х. (1987), Презентация антигена химически модифицированными спленоцитами вызывает антигенспецифическую нечувствительность Т-клеток in vitro и in vivo. J Exp Med. 165(2):302-19
- ^ Куртсингер Дж. М., Мешер М. Ф. (2010), Воспалительные цитокины как третий сигнал активации Т-клеток. Курр Опин Иммунол. 22(3):333-40
- ^ Уильямс М.А., Тызник А.Дж., Беван М.Дж. (2006), Сигналы интерлейкина-2 во время прайминга необходимы для вторичной экспансии CD8. + Т-клетки памяти. Природа. 441(7095):890-3
- ^ Уэлш Р.М., Селин Л.К. (2002), Никто не наивен: значение гетерологичного Т-клеточного иммунитета. Нат Рев Иммунол. 2(6):417-26
- ^ Ashton-Chess J, Giral M, Brouard S, Soulillou JP (2007), Спонтанная операционная толерантность после отмены иммунодепрессантов при клинической аллотрансплантации почек. Трансплантация. 84(10):1215-9 – согласно Sánchez-Fueyo A, Strom TB (2011), Иммунологические основы отторжения трансплантата и толерантности после трансплантации печени или других твердых органов. Гастроэнтерология 140(1):51-64
- ^ Ахмед Э.Б., Дэниелс М., Алегре М.Л., Чонг А.С. (2011), Бактериальные инфекции, аллоиммунитет и толерантность к трансплантации. Трансплантационный Рев (Орландо). 25(1):27-35
- ^ Форд М.Л., Ларсен К.П. (2009), Перенос блокады костимуляции в клинику - уроки, извлеченные из трех путей. Иммунол Ред. 229(1):294-306
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Аллоантиген Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Изоантиген в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)