Алипоген типарвовек
| Генная терапия | |
|---|---|
| Целевой ген | ЛПЛ |
| Вектор | Аденоассоциированный вирус 1 |
| Клинические данные | |
| Торговые названия | Глибера |
| Маршруты администрация | Внутримышечная инъекция |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ХимическийПаук |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
Alipogene typarvovec , продаваемый под торговой маркой Glybera , представляет собой метод генной терапии , предназначенный для устранения дефицита липопротеинлипазы (LPLD), редкого рецессивного заболевания, вызванного мутациями в LPL , которое может вызвать тяжелый панкреатит . [ 1 ] Он был рекомендован к одобрению Европейским агентством по лекарственным средствам в июле 2012 года и одобрен Европейской комиссией в ноябре того же года. Это было первое разрешение на продажу метода генной терапии в Европейском Союзе или США. [ 2 ] [ 3 ]
Препарат вводится посредством серии инъекций в мышцы ног. [ 4 ]
Глибера получила дурную славу как «лекарство на миллион долларов» и оказалась коммерчески неудачной по ряду причин. [ 4 ] [ 5 ] Его стоимость для пациентов и плательщиков, а также редкость LPLD, высокие затраты на обслуживание его производителя uniQure и неспособность добиться одобрения в США привели к тому, что uniQure отозвала препарат после двух лет на рынке ЕС. По состоянию на 2018 год только 31 человек во всем мире когда-либо принимал Glybera, и uniQure не планирует продавать препарат в США или Канаде. [ 4 ] [ 5 ]
История
[ редактировать ]Глибера разрабатывалась в течение десятилетий исследователями из Университета Британской Колумбии (UBC) . [ 4 ] В 1986 году Майкл Р. Хейден и Джон Кастелен начали исследования в UBC, подтвердив гипотезу о том, что LPLD вызван мутацией гена. Спустя годы, в 2002 году, Хайден и Колин Росс успешно провели генную терапию на подопытных мышах для лечения LPLD; их результаты были представлены на обложке журнала Human Gene Therapy в сентябре 2004 года . Затем Россу и Хейдену удалось таким же образом лечить кошек с помощью Бойса Джонса. [ 4 ]
Испытания и одобрение
[ редактировать ]Тем временем Кастелен, который к 1998 году стал международным экспертом по липидным расстройствам, стал соучредителем компании Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT), которая приобрела права на исследования Хайдена с целью выпуска препарата в Европе.
Поскольку LPLD является редким заболеванием (распространенность во всем мире 1–2 на миллион), соответствующие клинические тесты и исследования включали необычно небольшие когорты. В первом основном исследовании (CT-AMT-011-01) приняли участие всего 14 субъектов. [ 6 ] а к 2015 году в тестировании III фазы приняли участие в общей сложности 27 человек. [ 7 ] Второй этап тестирования был сосредоточен на субъектах, живущих вдоль реки Сагеней в Квебеке , где LPLD затрагивает людей с самой высокой частотой в мире (до 200 на миллион) из-за эффекта основателя .
Цена
[ редактировать ]После более чем двух лет испытаний Glybera была одобрена в Европейском Союзе в 2012 году. [ 8 ] Однако, потратив миллионы евро на одобрение Глиберы, АМТ обанкротилась, а ее активы были приобретены uniQure. [ 4 ]
Ожидалось, что в 2012 году стоимость одного курса лечения алипогеном типарвовеком составит около 1,6 миллиона долларов США . [ 9 ] — пересмотрено до 1 млн долларов США в 2015 году, [ 10 ] — что делало его самым дорогим лекарством в мире на тот момент. [ 11 ] Однако заместительная терапия , аналогичное лечение, может стоить более 300 000 долларов в год на всю жизнь. [ 4 ]
В 2015 году uniQure отказалась от планов по одобрению препарата в США и передала эксклюзивные права на продажу препарата в Европе компании Chiesi Farmaceutici за 31 миллион евро . [ 8 ] [ 4 ]
По состоянию на 2016 год только один человек получил препарат вне клинических испытаний. [ 8 ]
В апреле 2017 года Chiesi прекратила продажу Glybera, а uniQure объявила, что не будет добиваться продления лицензии на маркетинг в Европейском Союзе, когда срок ее действия должен был истечь в октябре того же года, из-за отсутствия спроса. [ 12 ] После этого три оставшиеся дозы в запасе Кьези были назначены трем пациентам по 1 евро каждая. [ 4 ]
Механизм
[ редактировать ]Вирусный вектор аденоассоциированного вируса серотипа 1 (AAV1) доставляет интактную копию гена липопротеинлипазы человека (LPL) в мышечные клетки. Ген LPL не встраивается в хромосомы клетки, а остается в виде свободно плавающей ДНК в ядре. За инъекцией следует иммуносупрессивная терапия для предотвращения иммунных реакций на вирус. [ 3 ]
Данные клинических испытаний показывают, что концентрация жиров в крови снижалась в период от 3 до 12 недель после инъекции почти у всех пациентов. Преимущества AAV включают очевидное отсутствие патогенности, доставку к неделящимся клеткам и гораздо меньший риск внедрения. [ 13 ] по сравнению с ретровирусами , которые демонстрируют случайное внедрение с сопутствующим риском развития рака . AAV также обладает очень низкой иммуногенностью , в основном ограничивающейся выработкой нейтрализующих антител , и слабовыраженным цитотоксическим ответом . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Клонирующая способность вектора ограничена заменой генома вируса длиной 4,8 тысяч оснований.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Поллак А (20 июля 2012 г.). «Европейское агентство поддерживает одобрение генной терапии» . Нью-Йорк Таймс .
- ^ Галлахер Дж. (2 ноября 2012 г.). «Генная терапия: Glybera одобрена Европейской Комиссией» . Новости Би-би-си . Проверено 15 декабря 2012 г.
- ^ Перейти обратно: а б Ричардс С. (5 ноября 2012 г.). «Генная терапия приходит в Европу» . Ученый . Проверено 16 ноября 2012 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Кроу К. «Наркотик на миллион долларов» . Новости ЦБК . Проверено 18 ноября 2018 г.
- ^ Перейти обратно: а б Уорнер Э (20 апреля 2017 г.). «Прощай, Глибера! Первая в мире генная терапия будет отменена» . Лабиотех . Проверено 23 июня 2019 г.
- ^ Строес Е.С., Нирман М.С., Меуленберг Дж.Дж., Франссен Р., Твиск Дж., Хенни К.П. и др. (декабрь 2008 г.). «Внутримышечное введение AAV1-липопротеинлипазы S447X снижает уровень триглицеридов у пациентов с дефицитом липопротеинлипазы» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 28 (12): 2303–2304. дои : 10.1161/ATVBAHA.108.175620 . ПМИД 18802015 .
- ^ Скотт LJ (февраль 2015 г.). «Алипоген типарвовек: обзор его применения у взрослых с семейной недостаточностью липопротеинлипазы». Наркотики . 75 (2): 175–182. дои : 10.1007/s40265-014-0339-9 . ПМИД 25559420 . S2CID 31609061 .
- ^ Перейти обратно: а б с Регаладо А (4 мая 2016 г.). «Самое дорогое лекарство в мире — крах» . Обзор технологий Массачусетского технологического института . Проверено 31 июля 2020 г.
- ^ Уэлен Дж. (2 ноября 2012 г.). «Одобрение генной терапии знаменует собой важную веху» . Уолл Стрит Джорнал .
- ^ Моррисон С. (3 марта 2015 г.). «Установлен ценник в 1 миллион долларов за генную терапию Glybera» . Коммерческая тайна . 33 (3): 217–218. дои : 10.1038/nbt0315-217 . ПМИД 25748892 . S2CID 205266596 .
- ^ Харрис Л. (5 ноября 2012 г.). «Генная терапия впервые одобрена в Европе» . Пенсакола, Флорида: BioNews. Архивировано из оригинала 4 января 2014 года.
- ^ Сагоновский Э (20 апреля 2017 г.). «Поскольку запуск провалился, uniQure отказывается от генной терапии Glybera стоимостью более 1 миллиона долларов» . ФиерсФарма . Архивировано из оригинала 1 сентября 2017 года . Проверено 7 августа 2017 г.
- ^ Валдманис П.Н., Лисовски Л., Кей М.А. (ноябрь 2012 г.). «Онкогенез, опосредованный rAAV: после нападения AAV все еще не решен» . Молекулярная терапия . 20 (11): 2014–2017. дои : 10.1038/mt.2012.220 . ПМЦ 3498811 . ПМИД 23131853 .
- ^ Чирмул Н., Проперт К., Магосин С., Цянь Ю, Цянь Р., Уилсон Дж (сентябрь 1999 г.). «Иммунные реакции на аденовирус и аденоассоциированный вирус у человека». Генная терапия . 6 (9): 1574–1583. дои : 10.1038/sj.gt.3300994 . ПМИД 10490767 . S2CID 35335515 .
- ^ Эрнандес Ю.Дж., Ван Дж., Кирнс В.Г., Лойлер С., Пуарье А., Флотт Т.Р. (октябрь 1999 г.). «Латентная аденоассоциированная вирусная инфекция вызывает гуморальные, но не клеточно-опосредованные иммунные реакции на модели приматов, не являющихся человеком» . Журнал вирусологии . 73 (10): 8549–8558. doi : 10.1128/JVI.73.10.8549-8558.1999 . ПМЦ 112875 . ПМИД 10482608 .
- ^ Поннажаган С., Мукерджи П., Йодер М.С., Ван К.С., Чжоу С.З., Каплан Дж. и др. (апрель 1997 г.). «Перенос генов, опосредованный аденоассоциированным вирусом 2, in vivo: органотропизм и экспрессия трансдуцированных последовательностей у мышей». Джин . 190 (1): 203–210. дои : 10.1016/S0378-1119(96)00576-8 . ПМИД 9185868 .