Противомалярийные препараты

Противомалярийные препараты или просто противомалярийные препараты представляют собой тип противопаразитарного химического агента, часто природного происхождения , который можно использовать для лечения или профилактики малярии , в последнем случае чаще всего нацеленного на две восприимчивые целевые группы: маленьких детей и беременных женщин. По состоянию на 2018 год современные методы лечения, в том числе тяжелой малярии, продолжали зависеть от методов лечения, исторически основанных на хинине и артесунате , как парентеральных (инъекционных) препаратах, которые затем распространились на многие классы доступных современных лекарств. Ожидается, что заболеваемость и распространение заболевания («бремя малярии») останутся высокими во всем мире в течение многих предстоящих лет; более того, неоднократно наблюдалось, что известные противомалярийные препараты вызывают устойчивость у малярийного паразита, в том числе к комбинированной терапии с использованием артемизинина , препарата последней надежды , устойчивость к которому сейчас наблюдается в Юго-Восточной Азии. Таким образом, потребность в новых противомалярийных препаратах и ​​новых стратегиях лечения (например, в новых комбинированных методах лечения) остается важным приоритетом тропической медицины . Кроме того, несмотря на очень положительные результаты многих современных методов лечения, серьезные побочные эффекты у некоторых людей, принимающих стандартные дозы, могут возникнуть (например, ретинопатия при приеме хлорохина , острая гемолитическая анемия при приеме тафенохина ).

В частности, противомалярийные препараты могут использоваться для лечения малярии у трех категорий лиц: (i) лиц с подозрением или подтвержденной инфекцией, (ii) лиц, посещающих эндемичные по малярии регионы и не имеющих иммунитета, для предотвращения заражения путем профилактики малярии и ( iii) или в более широких группах лиц, при регулярном, но периодическом профилактическом лечении в регионах, где малярия эндемична, посредством периодической профилактической терапии . Практика лечения малярии чаще всего основывается на концепции комбинированной терапии. (например, использование таких агентов, как артеметер и люмефантрин, против устойчивой к хлорохину Plasmodium falciparum инфекции ), поскольку это дает преимущества, включая снижение риска неудачи лечения, снижение риска развития резистентности, а также возможность снижения побочных эффектов. Перед началом лечения всем пациентам с подозрением на малярию рекомендуется немедленное паразитологическое подтверждение с помощью микроскопии или, альтернативно, с помощью экспресс-диагностических тестов. Лечение исключительно на основании клинического подозрения рассматривается, когда паразитологический диагноз невозможен.

Кампании по оказанию помощи против малярии оказывают глобальное положительное влияние на состояние здоровья и не только.

Лекарства

Целесообразно рассматривать противомалярийные препараты по химической структуре, поскольку она связана с важными свойствами каждого препарата, такими как механизм действия.

Хинин и родственные агенты

Хинин имеет долгую историю, простирающуюся от Перу , открытия хинного дерева и потенциального использования его коры до наших дней. и набор производных, которые до сих пор часто используются для профилактики и лечения малярии. Хинин — алкалоид крови , который действует как шизонтицид и слабый гаметоцид против Plasmodium vivax и Plasmodiummalariae . Как алкалоид он накапливается в пищевых вакуолях видов Plasmodium , особенно Plasmodium falciparum . Он действует путем ингибирования гемозоина биокристаллизации , тем самым способствуя агрегации цитотоксического гема. Хинин менее эффективен и более токсичен как шизонтицидный агент для крови, чем хлорохин ; однако он по-прежнему очень эффективен и широко используется при лечении острых случаев тяжелой формы P. falciparum . Он особенно полезен в регионах, где, как известно, существует высокий уровень устойчивости к хлорохину, мефлохину и сульфаниламидных препаратов комбинациям с пириметамином . Хинин также используется для постконтактного лечения людей, возвращающихся из районов, где малярия является эндемической .

Схема лечения хинином сложна и во многом определяется уровнем резистентности паразита и причиной лекарственной терапии (т.е. неотложного лечения или профилактики). Рекомендации Всемирной организации здравоохранения по хинину составляют 20 мг/кг в первый раз и 10 мг/кг каждые восемь часов в течение пяти дней, если паразиты чувствительны к хинину, в сочетании с доксициклином , тетрациклином или клиндамицином . Дозы можно вводить перорально, внутривенно или внутримышечно . Предлагаемый курс действий определяется потребностью в терапии и имеющимися ресурсами (т. е. стерилизованными иглами для внутривенных или внутримышечных инъекций).

Употребление хинина характеризуется часто встречающимся синдромом, называемым цинхонизмом . шум в ушах (нарушение слуха), сыпь, головокружение Наиболее распространенными симптомами являются свойств препарата , тошнота, рвота и боль в животе. В некоторых случаях наблюдаются неврологические эффекты из-за нейротоксических . Эти действия опосредуются взаимодействием хинина, вызывающим снижение возбудимости мотонейронов концевых пластинок . Это часто приводит к функциональному нарушению восьмого черепного нерва , что приводит к спутанности сознания, бреду и коме. Хинин может вызывать гипогликемию за счет стимулирования инсулина секреции ; это происходит в терапевтических дозах, поэтому рекомендуется контролировать уровень глюкозы у всех пациентов каждые 4–6 часов. Этот эффект может усиливаться во время беременности, поэтому необходима дополнительная осторожность при назначении и контроле дозировки. Повторная или передозировка может привести к почечной недостаточности и смерти из-за угнетения дыхательной системы .

Хинимакс и хинидин — два наиболее часто используемых алкалоида, родственного хинину, при лечении или профилактике малярии. Хинимакс представляет собой комбинацию четырех алкалоидов (хинин, хинидин, цинхонин и цинхонидин). В нескольких исследованиях было показано, что эта комбинация более эффективна, чем хинин, предположительно из-за синергического действия четырех производных хинного дерева. Хинидин является прямым производным хинина. Это дистереоизомер , поэтому он обладает противомалярийными свойствами, аналогичными исходному соединению. Хинидин рекомендуется только для лечения тяжелых случаев малярии.

Настойка Варбурга представляла собой жаропонижающее средство, разработанное Карлом Варбургом в 1834 году, в состав которого в качестве ключевого ингредиента входил хинин. В 19 веке это был известный противомалярийный препарат. Хотя первоначально настойка Варбурга продавалась как секретное лекарство, она высоко ценилась многими выдающимися медицинскими работниками, которые считали ее превосходящей хинин (например, главный хирург У. К. Маклин, профессор военной медицины в Медицинской школе британской армии в Нетли). Настойка Варбурга появилась в журнале «Мартиндейл: полный справочник лекарств» с 1883 по 1920 год. Формула была опубликована в журнале «Ланцет» в 1875 году.

хлорохин

До недавнего времени хлорохин был наиболее широко используемым противомалярийным средством. Это был оригинальный прототип, на основе которого заимствовано большинство методов лечения. Это также наименее дорогой, наиболее проверенный и безопасный из всех доступных препаратов. Появление устойчивых к лекарствам штаммов паразитов быстро снижает его эффективность; однако он по-прежнему остается препаратом первого ряда в большинстве стран Африки к югу от Сахары . В настоящее время предлагается использовать его в сочетании с другими противомалярийными препаратами, чтобы расширить его эффективность. Популярными препаратами на основе хлорохинфосфата (также называемого нивакином) являются хлорохин FNA, резохин и давакин.

Хлорохин — 4-аминохинолоновое соединение со сложным и до сих пор неясным механизмом действия. Считается, что он достигает высоких концентраций в вакуолях паразита, что из-за его щелочной природы повышает внутренний pH . Он контролирует превращение токсичного гема в гемозоин, ингибируя биокристаллизацию гемозоина, тем самым отравляя паразита за счет избыточного уровня токсичности. Другие потенциальные механизмы его действия включают вмешательство в биосинтез нуклеиновых кислот паразитов и образование комплекса хлорохин-гем или хлорохин- ДНК . Наиболее значительный уровень активности обнаружен в отношении всех форм шизонтов (за очевидным исключением устойчивых к хлорохину штаммов P. falciparum и P. vivax ) и гаметоцитов P. vivax , P.malariae , P.ovale , а также незрелые гаметоциты P. falciparum . Хлорохин также оказывает значительное жаропонижающее и противовоспалительное действие при лечении инфекций, вызванных P. vivax , и, таким образом, он может оставаться полезным, даже когда резистентность более широко распространена. Согласно отчету в разделе стран Африки к югу от Сахары на веб-сайте Сети науки и развития, среди детей, инфицированных малярией, на острове Мадагаскар очень мало лекарственной устойчивости, но какая-то лекарственная устойчивость существует к хлорохинину.

Дети и взрослые должны получать 25 мг хлорохина на кг в течение трех дней. лучший режим Фармакокинетически , рекомендованный ВОЗ, включает введение начальной дозы 10 мг/кг, затем через 6–8 часов — 5 мг/кг, а затем 5 мг/кг в последующие два дня. Для химиопрофилактики рекомендуется 5 мг/кг/неделю (однократная доза) или 10 мг/кг/неделю, разделенная на шесть ежедневных доз. Хлорохин рекомендуется в качестве профилактического препарата только в регионах, затронутых только P. vivax и чувствительными штаммами P. falciparum . Хлорохин использовался для лечения малярии в течение многих лет, и об абортивных или тератогенных за это время не сообщалось эффектах; поэтому его считают очень безопасным для использования во время беременности. Однако зуд может возникать на непереносимом уровне, а хлорохинин может быть провоцирующим фактором псориаза .

Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин был получен в 1950-х годах путем добавления гидроксильной группы к существующему хлорохину , что сделало его более переносимым, чем сам хлорохин.

Амодиахин

Амодиахин — противомалярийный препарат 4-аминохинолона, сходный по структуре и механизму действия с хлорохином. Амодиахин, как правило, назначают в районах с резистентностью к хлорохину, хотя некоторые пациенты предпочитают, чтобы он вызывал меньший зуд, чем хлорохин. Амодиахин теперь доступен в комбинированной форме с артесунатом ( ASAQ ) и входит в число комбинированных препаратов артемизинина, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения. Комбинация с сульфадоксин=пириметамин не рекомендуется.

Препарат следует назначать в дозах от 25 до 35 мг/кг в течение трех дней по методу, аналогичному методу, используемому при введении хлорохина. Побочные реакции, как правило, по тяжести и типу аналогичны тем, которые наблюдаются при лечении хлорохином. Кроме того, брадикардия были зафиксированы некоторые нарушения со стороны крови и печени . , зуд, тошнота, рвота и незначительная боль в животе. У небольшого числа пациентов также наблюдались

Пириметамин

Пириметамин используется при лечении неосложненной малярии. Он особенно полезен в случаях устойчивых к хлорохину штаммов P. falciparum в сочетании с сульфадоксином . Он действует путем ингибирования дигидрофолатредуктазы в паразите, тем самым предотвращая биосинтез пуринов и пиримидинов , тем самым останавливая процессы репликации ДНК , деления и размножения клеток . Он действует преимущественно на шизонты во время эритроцитарной фазы и в настоящее время используется только совместно с сульфаниламидами.

Прогуанил

Прогуанил (хлоргуанид) представляет собой бигуанид ; синтетическое производное пиримидина. Он был разработан в 1945 году британской исследовательской группой по противомалярийным препаратам. Он имеет множество механизмов действия, но в основном осуществляется через превращение в активный метаболит циклогуанил . Это ингибирует малярийный фермент дигидрофолатредуктазу. Его наиболее выраженный эффект проявляется на первичных тканевых стадиях P. falciparum, P. vivax и P. ovale . Он не оказывает известного действия на гипнозоитов , поэтому не используется для профилактики рецидивов. Обладает слабой шизонтицидной активностью в крови и не рекомендуется для терапии острой инфекции. Однако он полезен для профилактики в сочетании с атоваквоном или хлорохином (в регионах, где нет устойчивости к хлорохину). Рекомендуемая дозировка в день составляет 3 мг/кг (следовательно, приблизительная доза для взрослых составляет 200 мг). Фармакокинетический профиль препаратов указывает на то, что половинная доза два раза в день поддерживает уровни в плазме на более высоком уровне, обеспечивая тем самым более высокий уровень защиты. Комбинация прогуанил-хлорохин не обеспечивает эффективной защиты от резистентных штаммов P. falciparum . У прогуанила очень мало побочных эффектов: после профилактического применения иногда сообщается о незначительном выпадении волос и язвах во рту. Прогуанил гидрохлорид продается под названием Палудрин компанией AstraZeneca .

Сульфонамиды

Сульфадоксин и сульфаметоксипиридазин являются специфическими ингибиторами фермента дигидроптероатсинтетазы в пути синтеза тетрагидрофолата малярийных паразитов. Они являются структурными аналогами п -аминобензойной кислоты (ПАБК) и конкурируют с ПАБК, блокируя ее превращение в дигидрофолиевую кислоту. Сульфаниламиды действуют на шизонтовые стадии эритроцитарного (бесполого) цикла. При монотерапии сульфаниламиды не эффективны при лечении малярии, но совместное применение с антифолатом пириметамином , чаще всего в виде фиксированной дозы сульфадоксина-пириметамина ( Фансидар ), дает синергический эффект, достаточный для лечения чувствительных штаммов малярии.

Сульфонамиды не рекомендуются для химиопрофилактики из-за редких, но тяжелых кожных реакций. Однако его часто используют при клинических эпизодах заболевания.

Мефлохин

Мефлохин был разработан во время войны во Вьетнаме и по химическому составу связан с хинином. Он был разработан для защиты американских войск от с множественной лекарственной устойчивостью P. falciparum . Это очень мощный шизонтицид крови с длительным периодом полураспада . Считается, что он действует путем образования токсичных комплексов гема, которые повреждают паразитарные пищевые вакуоли. Мефлохин эффективен для профилактики и неотложной терапии. В настоящее время он используется исключительно для профилактики резистентных штаммов P. falciparum (обычно в сочетании с артесунатом ), несмотря на то, что он эффективен против P. vivax , P. ovale и P. marlariae . При всех других инфекциях, вызванных плазмодиями, следует использовать комбинации хлорохина/прогуанила или сульфаниламидных препаратов и пириметамина.

Крупнейшим коммерческим производителем средств для лечения малярии на основе мефлохина является компания Roche Pharmaceuticals, которая продает препарат под торговым названием « Лариам ». Лариам довольно дорог – около трех евро за таблетку (цены 2000 года).

Рекомендуется доза 15–25 мг/кг в зависимости от распространенности резистентности к мефлохину. Повышенная дозировка связана с гораздо более высоким уровнем непереносимости, особенно заметно у маленьких детей; с препаратом, вызывающим рвоту и эзофагит . Его не рекомендовалось использовать в первом триместре, хотя он считался безопасным во втором и третьем триместрах; тем не менее, в октябре 2011 года Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) изменили свои рекомендации и одобрили использование мефлохина как для профилактики, так и для лечения малярии во всех триместрах после того, как Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) изменило его категорию с C на Б. Мефлохин часто вызывает побочные эффекты, включая тошноту, рвоту, диарею, боли в животе и головокружение. Было установлено несколько ассоциаций с неврологическими явлениями, а именно аффективными и тревожными расстройствами , галлюцинациями, нарушениями сна, психозом , токсической энцефалопатией , судорогами и делирием . Сердечно-сосудистые эффекты были зарегистрированы с брадикардией и синусовая аритмия постоянно регистрировалась у 68% пациентов, получавших мефлохин (в одном больничном исследовании).

Мефлохин можно принимать только на срок до шести месяцев из-за побочных эффектов. После этого снова необходимо принимать другие препараты (например, на основе палудрина/нивахина).

Атовакуон

Атоваквон доступен в сочетании с прогуанилом под названием Маларон , хотя и по цене выше, чем Лариам . Он обычно используется для профилактики путешественниками и используется для лечения малярии, вызванной falciparum, в развитых странах. Жидкая пероральная суспензия Атоваквона выпускается под названием Мепрон.

Примахин

Примахин представляет собой высокоактивный 8-аминохинолон, который эффективен против гаметоцитов P. falcipraum , но также действует на мерозоиты в кровотоке и гипнозоиты, спящие печеночные формы P. vivax и P. ovale . Это единственный известный препарат, способный вылечить как рецидивирующую малярию, так и острые случаи. Механизм действия до конца не изучен, но считается, что он блокирует окислительный метаболизм у плазмодий. Его также можно комбинировать с метиленовым синим.

Для профилактики рецидива P. vivax и P. ovale следует назначать 0,15 мг/кг в течение 14 дней. В качестве гаметоцитоцидного препарата при инфекциях P. falciparum достаточно однократного приема 0,75 мг/кг, повторенного через семь дней. Этот метод лечения используется только в сочетании с другим эффективным шизонтицидным препаратом, оказывающим действие на кровь. Серьезных побочных эффектов немного, хотя было показано, что примахин может вызывать анорексию , тошноту, рвоту, судороги, слабость в груди, анемию , некоторое подавление миелоидной активности и боли в животе. В случае передозировки может возникнуть гранулоцитопения .

Артемизинин и производные

Артемизинин — китайское растение ( цинхаосу ), которое используется для лечения лихорадки более 1000 лет. Его получают из растения Artemisia annua , причем первые документальные свидетельства об успешном терапевтическом средстве при лечении малярии относятся к 340 году нашей эры Гэ Хун в его книге «Чжоу Хоу Бэй Цзи Фанг» ( «Справочник рецептов на случай чрезвычайных ситуаций »). Ге Хун извлек артемезинин с помощью простой мацерации , и этот метод используется до сих пор. Активное соединение было впервые выделено в 1971 году и названо артемизинин.

• Артемизинин оказывает очень быстрое действие, и у подавляющего большинства пациентов с острым заболеванием наблюдается значительное улучшение в течение 1–3 дней после лечения. Он продемонстрировал самое быстрое выведение из всех противомалярийных препаратов на сегодняшний день. используется и действует преимущественно на фазу трофозоитов , предотвращая тем самым прогрессирование заболевания. Полусинтетические производные артемизинина (например, артесунат, артеметер) легче использовать, чем исходное соединение, и в организме они быстро превращаются в активное соединение дигидроартемезинин. В первый день лечения часто назначают 20 мг/кг, а затем дозу снижают до 10 мг/кг в день в течение шести последующих дней. С применением артемезинина связано мало побочных эффектов. о головных болях, тошноте, рвоте, аномальном кровотечении, потемнении мочи, зуде и некоторой лекарственной лихорадке . Однако у небольшого числа пациентов сообщалось Во время клинических исследований сообщалось о некоторых изменениях в сердце, в частности о неспецифических изменениях сегмента ST и атриовентрикулярной блокаде первой степени (они исчезли, когда пациенты выздоровели от малярийной лихорадки).
• Артеметер представляет собой производное метилового эфира дигидроартемезинина. По механизму действия он похож на артемезинин, но демонстрирует пониженную способность в качестве гипнозоитицидного соединения, а вместо этого действует более значительно, уменьшая носительство гаметоцитов. Для предотвращения развития резистентности существуют аналогичные ограничения, как и в случае с артемезинином, поэтому его применяют только в комбинированной терапии при тяжелых острых случаях лекарственно-устойчивого P. falciparum . Его следует назначать 7-дневным курсом по 4 мг/кг в день в течение трех дней, а затем по 1,6 мг/кг в течение трех дней. Побочные эффекты препарата немногочисленны, но включают потенциальную нейротоксичность , развивающуюся при приеме высоких доз.
• Артесунат представляет собой гемисукцинатное производное активного метаболита дигидроартемизина. В настоящее время это наиболее часто используемый из всех препаратов артемезининового типа. Его единственный эффект опосредован снижением передачи гаметоцитов. Он используется в комбинированной терапии и эффективен при неосложненном течении P. falciparum . Дозировка, рекомендуемая ВОЗ, представляет собой пяти- или семидневный курс (в зависимости от прогнозируемого уровня приверженности) по 4 мг/кг в течение трех дней (обычно в сочетании с мефлохином) с последующим приемом по 2 мг/кг в течение оставшихся двух или четырех дней. . В крупных исследованиях, проведенных с участием более чем 10 000 пациентов в Таиланде, не было выявлено никаких побочных эффектов.
• Дигидроартемизинин является активным метаболитом, до которого восстанавливается артемезинин. Это наиболее эффективное соединение артемезинина и наименее стабильное. Он обладает сильным шизонтицидным действием в крови и снижает передачу гаметоцитов. Применяется для терапевтического лечения резистентных и неосложненных случаев P. falciparum . Дозы 4 мг/кг рекомендуются в первый день терапии, а затем по 2 мг/кг в течение шести дней. Как и в случае с артесунатом, побочных эффектов лечения до сих пор не зарегистрировано.
• Arteether представляет собой этиловое эфирное производное дигидроартемизинина. Его применяют в комбинированной терапии при неосложненном резистентном P. falciparum . Рекомендуемая доза составляет 150 мг/кг в день в течение трех дней путем внутримышечных инъекций. За исключением небольшого числа случаев нейротоксичности после парентерального введения, побочных эффектов не зарегистрировано.

Галофантрин

Галофантрин — относительно новый препарат, разработанный Армейским исследовательским институтом Уолтера Рида в 1960-х годах. Это фенантрен-метанол , химически связанный с хинином и действующий как шизонтицид крови, эффективный против всех паразитов Plasmodium . Его механизм действия аналогичен другим противомалярийным препаратам. образуются цитотоксические комплексы, С ферритопорфирином XI вызывающие повреждение плазмодиальной мембраны. Несмотря на свою эффективность против устойчивых к лекарствам паразитов, галофантрин обычно не используется при лечении (профилактическом или терапевтическом) малярии из-за его высокой стоимости. Он имеет очень вариабельную биодоступность и, как было показано, обладает потенциально высоким уровнем кардиотоксичности . Это по-прежнему полезное лекарство, и его можно использовать у пациентов, у которых, как известно, нет сердечно-сосудистых заболеваний и которые страдают тяжелыми и резистентными формами острой малярии. Популярный препарат на основе галофантрина – Халфан. Уровень государственного контроля и возможность использования только по рецепту увеличивают стоимость, поэтому галофантрин используется нечасто.

Дозу галофантрина 8 мг/кг рекомендуется вводить тремя дозами с шестичасовыми интервалами на протяжении всего клинического эпизода. Он не рекомендуется детям весом до 10 кг, несмотря на данные, подтверждающие его применение и демонстрирующие его хорошую переносимость. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты включают тошноту, боль в животе, диарею и зуд. тяжелые желудочковые аритмии При введении высоких доз наблюдаются , иногда приводящие к смерти. Это связано с удлинением интервала QTc . Галофантрин не рекомендуется применять при беременности и в период лактации, у маленьких детей или у пациентов, ранее принимавших мефлохин.

Люмефантрин

Люмефантрин является родственником галофантрина, который используется в некоторых комбинированных противомалярийных схемах.

Доксициклин

вероятно, один из наиболее распространенных противомалярийных препаратов, назначаемых из-за его относительной эффективности и дешевизны, Доксициклин, представляет собой соединение тетрациклина, полученное из окситетрациклина . Тетрациклины были одной из первых разработанных групп антибиотиков и до сих пор широко используются при многих типах инфекций. Это бактериостатический агент, который ингибирует процесс синтеза белка путем связывания с 30S- субъединицей рибосомы , тем самым предотвращая связывание 50-й и 30-й субъединиц. Доксициклин используется в основном для химиопрофилактики в регионах, где существует устойчивость к хлорохину. Его также можно использовать в сочетании с хинином для лечения резистентных случаев P. falciparum, но он действует очень медленно при острой малярии, и его не следует использовать в качестве монотерапии.

При лечении острых случаев и в сочетании с хинином; Доксициклин следует давать по 100 мг в день в течение семи дней. При профилактической терапии во время заражения малярией следует назначать 100 мг (доза для взрослых) доксициклина каждый день.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются постоянная гипоплазия эмали (хотя это актуально только в период развития зубов в течение первого десятилетия жизни), преходящее угнетение роста костей, желудочно-кишечные расстройства и некоторое повышение уровня фоточувствительности . Из-за влияния на рост костей и зубов его не применяют у детей до 8 лет, беременных и кормящих женщин, а также у лиц с известной дисфункцией печени.

Тетрациклин используется только в комбинации для лечения острых случаев инфекции P. falciparum . Это связано с его медленным началом. В отличие от доксициклина не используется в химиопрофилактике. Рекомендуемая доза тетрациклина для взрослых составляет 250 мг (не следует применять детям) в течение пяти или семи дней в зависимости от ожидаемого уровня приверженности и соблюдения режима лечения. язвы пищевода, желудочно-кишечные расстройства, нарушения процесса окостенения Известно, что возникают и угнетение роста костей. Также наблюдается большинство побочных эффектов, связанных с доксициклином.

Клиндамицин

Клиндамицин является производным линкомицина , обладающим медленным действием в отношении шизонтицидов крови. Он используется только в сочетании с хинином при лечении острых случаев резистентных инфекций P. falciparum , а не в качестве профилактического средства. Будучи более токсичным, чем другие альтернативные антибиотики, он используется только в тех случаях, когда тетрациклины противопоказаны (например, у детей).

Клиндамицин следует назначать вместе с хинином в дозе 300 мг (взрослым) четыре раза в день в течение пяти дней. Единственными побочными эффектами, зарегистрированными у пациентов, принимавших клиндамицин, являются тошнота, рвота, боли и спазмы в животе. Однако их можно облегчить, потребляя большое количество воды и еды во время приема препарата. псевдомембранозный колит (вызванный Clostridium difficile У некоторых пациентов также развился ); в небольшом числе случаев это состояние может быть фатальным.

Сопротивление

к противомалярийным Устойчивость лекарственным средствам определяется как «способность паразита выживать и/или размножаться, несмотря на введение и абсорбцию препарата, назначаемого в дозах, равных или превышающих обычно рекомендуемые, но в пределах переносимости субъекта». рассматриваемый человек должен получить доступ к паразиту или инфицированному эритроциту на время, необходимое для его нормального действия». Часто встречается устойчивость к противомалярийным препаратам. В большинстве случаев это относится к паразитам, которые остаются после наблюдаемого лечения; таким образом, из него исключаются все случаи, когда противомалярийная профилактика оказалась неэффективной. Для того чтобы случай был определен как резистентный, пациент, о котором идет речь, должен получать известную и наблюдаемую противомалярийную терапию, при этом одновременно контролируются концентрации препарата в крови и метаболитов; методы, используемые для демонстрации этого, включают тестирование на моделях in vivo , in vitro и животных , а также недавно разработанные молекулярные методы.

Лекарственно-устойчивые паразиты часто используются для объяснения неэффективности лечения малярии. Однако это два потенциально очень разных клинических сценария. Неспособность устранить паразитемию и восстановиться после острого клинического эпизода при назначении соответствующего лечения является противомалярийной устойчивостью в ее истинной форме. Лекарственная устойчивость может привести к неудаче лечения, но неудача в лечении не обязательно вызвана лекарственной устойчивостью, несмотря на то, что она способствует ее развитию. В эти процессы может быть вовлечено множество факторов, включая проблемы с несоблюдением режима лечения и соблюдением режима лечения, низкое качество лекарств, взаимодействие с другими фармацевтическими препаратами, плохую абсорбцию, неправильный диагноз и назначение неправильных доз. Большинство этих факторов также способствуют развитию лекарственной устойчивости.

Формирование устойчивости может быть сложным и варьируется в зависимости от вида Plasmodium . Обычно считается, что он инициируется в первую очередь в результате спонтанной мутации , которая обеспечивает некоторую эволюционную пользу, тем самым давая используемому противомалярийному средству пониженный уровень чувствительности. Это может быть вызвано единичной точечной мутацией или множественными мутациями. В большинстве случаев мутация будет фатальной для паразита, или давление лекарства уничтожит паразитов, которые остаются восприимчивыми, однако некоторые устойчивые паразиты выживут. Резистентность может прочно утвердиться в популяции паразита и существовать в течение длительных периодов времени.

Первым типом устойчивости, который был признан, был к хлорохину в Таиланде в 1957 году. Впоследствии было обнаружено, что биологический механизм этой устойчивости связан с развитием механизма оттока, который выводит хлорохин из паразита до уровня, необходимого для эффективного ингибирования процесса. полимеризации гема (что необходимо для предотвращения накопления токсичных побочных продуктов, образующихся при расщеплении гемоглобина). Эта теория подтверждается данными, показывающими, что резистентность можно эффективно обратить вспять добавлением веществ, которые останавливают отток. Считается, что резистентность к другим хинолоновым противомалярийным препаратам, таким как амодиахин, мефлохин, галофантрин и хинин, возникает по схожим механизмам.

Плазмодии развили устойчивость к комбинированным препаратам антифолата , наиболее часто используемыми из которых являются сульфадоксин и пириметамин. Считается, что за это ответственны две генные мутации, вызывающие синергическую блокировку двух ферментов, участвующих в синтезе фолата . Региональные вариации конкретных мутаций приводят к разным уровням устойчивости.

Атоваквон рекомендуется использовать только в сочетании с другим противомалярийным препаратом, поскольку при монотерапии происходит очень быстро селекция резистентных паразитов. Считается, что резистентность возникает в результате одноточечной мутации в гене, кодирующем цитохром-b.

Распространение сопротивления

Не существует какого-то одного фактора, который оказал бы наибольшую степень влияния на распространение лекарственной устойчивости, но был признан ряд вероятных причин, связанных с ее увеличением. К ним относятся аспекты экономики, человеческого поведения, фармакокинетики и биологии переносчиков и паразитов.

Наиболее влиятельные причины рассматриваются ниже:

1. Биологическое воздействие основано на способности паразитов выживать в присутствии противомалярийного препарата, что обеспечивает сохранение резистентности и возможность дальнейшей передачи, несмотря на лечение. В нормальных обстоятельствах любые паразиты, сохраняющиеся после лечения, уничтожаются иммунной системой хозяина, поэтому любые факторы, замедляющие элиминацию паразитов, могут способствовать развитию резистентности. Это попытка объяснить более плохую реакцию, связанную с лицами с ослабленным иммунитетом , беременными женщинами и маленькими детьми.
2. Имеются данные, позволяющие предположить, что определенные комбинации паразитов и векторов могут альтернативно усиливать или подавлять передачу резистентных паразитов, вызывая «карманные» области сопротивления.
3. Использование противомалярийных препаратов, разработанных на основе аналогичных основных химических соединений, может увеличить скорость развития резистентности, например, перекрестной резистентности к хлорохину и амодиахину, двум 4-аминохинолонам и мефлохину, придающим устойчивость к хинину и галофантрину. Это явление может снизить полезность недавно разработанных методов лечения до их широкомасштабного использования.
4. Устойчивость к противомалярийным препаратам может быть повышена с помощью процесса, обнаруженного у некоторых видов Plasmodium , у которых была проявлена ​​определенная степень фенотипической пластичности , позволяющая быстро развить устойчивость к новому лекарству, даже если это лекарство ранее не применялось.
5. Ключевое значение имеет фармакокинетика выбранного противомалярийного препарата; Решение о выборе препарата с длительным периодом полувыведения вместо препарата, который быстро метаболизируется, является сложным и до сих пор остается неясным. Лекарственные средства с более коротким периодом полувыведения требуют более частого введения для поддержания правильных концентраций в плазме, поэтому потенциально могут создавать больше проблем, если уровень соблюдения режима ненадежен, но препараты с более длительным действием могут увеличить развитие резистентности из-за длительных периодов низкой концентрации препарата. .
6. Фармакокинетика противомалярийных препаратов важна при использовании комбинированной терапии. Несовпадающие комбинации лекарств, например, наличие «незащищенного» периода, когда доминирует один препарат, могут серьезно повысить вероятность отбора устойчивых паразитов.
7. С экологической точки зрения существует связь между уровнем передачи и развитием резистентности, однако в настоящее время это остается неясным.
8. Назначенный режим лечения может оказать существенное влияние на развитие резистентности. Это может включать прием препарата, его комбинацию и взаимодействие, а также фармакокинетические и динамические свойства препарата.

Профилактика

Профилактика устойчивости к противомалярийным препаратам имеет огромное значение для общественного здравоохранения . Можно предположить, что в настоящее время никакой терапии не существует. разрабатываемые или разрабатываемые в обозримом будущем, будут полностью защищать от малярии. В соответствии с этим существует возможность развития резистентности к любому разрабатываемому лечению. Это вызывает серьезную обеспокоенность, поскольку скорость производства новых лекарств ни в коем случае не соответствует скорости развития резистентности. Кроме того, самые новые методы лечения, как правило, являются самыми дорогими и требуются в самых больших количествах в некоторых беднейших регионах мира. Таким образом, очевидно, что степень контроля над малярией зависит от осторожного использования существующих лекарств для ограничения, насколько это возможно, дальнейшего развития резистентности.

Положения, необходимые для этого процесса, включают быстрое оказание первичной помощи, где персонал хорошо обучен и обеспечен необходимыми материалами для эффективного лечения. Этого самого по себе недостаточно на больших территориях, где малярия является эндемической, что представляет собой первоначальную проблему. здравоохранения в некоторых странах, Одним из предложенных методов, направленных на устранение фундаментального недостатка инфраструктуры является приватизация некоторых областей, что позволяет приобретать лекарства на открытом рынке из источников, которые официально не связаны с отраслью здравоохранения. Хотя в настоящее время эта идея получает некоторую поддержку, существует множество проблем, связанных с ограниченным доступом и неправильным употреблением лекарств, которые потенциально могут еще больше увеличить скорость развития резистентности.

Существует два общих подхода к предотвращению распространения резистентности: предотвращение малярийных инфекций и предотвращение передачи устойчивых паразитов.

Предотвращение развития малярийных инфекций оказывает существенное влияние на потенциальную скорость развития резистентности за счет прямого снижения числа случаев малярии, что снижает потребность в противомалярийной терапии.Предотвращение передачи устойчивых паразитов ограничивает риск того, что устойчивые малярийные инфекции станут эндемичными, и с ними можно бороться с помощью различных немедицинских методов, включая инсектицидами , обработанные надкроватные сетки , опрыскивание помещений остатками , контроль окружающей среды (например, осушение болот) и методы индивидуальной защиты. например, использование репеллента от комаров . Химиопрофилактика также важна при передаче малярийной инфекции и устойчивости к ней среди определенных групп населения (например, путешественников).

Надежда на будущее противомалярийной терапии – это разработка эффективной вакцины против малярии . Это могло бы принести огромную пользу общественному здравоохранению, обеспечивая экономически эффективный и легко применимый подход к предотвращению не только возникновения малярии, но и передачи гаметоцитов, тем самым снижая риск развития резистентности. Противомалярийную терапию также можно разнообразить, объединив потенциально эффективную вакцину с современными вакцинами. химиотерапию, тем самым снижая вероятность развития резистентности к вакцине.

Комбинированная терапия

Проблему развития устойчивости к малярии необходимо сопоставить с основной целью противомалярийной помощи; то есть снизить заболеваемость и смертность. Таким образом, необходимо достичь баланса, который позволит достичь обеих целей, не ставя при этом ни на один из них слишком большой компромисс. Наиболее успешные попытки до сих пор были связаны с применением комбинированной терапии. Это можно определить как «одновременное применение двух или более шизонтицидных препаратов в крови с независимым механизмом действия и различными биохимическими мишенями в паразите». Существует много доказательств в поддержку использования комбинированной терапии, некоторые из которых обсуждались ранее, однако ряд проблем препятствует широкому использованию в тех областях, где ее использование наиболее целесообразно. К ним относятся: проблемы выбора наиболее подходящего препарата для различных эпидемиологических ситуаций, стоимость комбинированной терапии (она более чем в 10 раз дороже, чем традиционная монотерапия), сроки внедрения программ, проблемы, связанные с реализацией политики и вопросы согласие.

Комбинации препаратов в настоящее время Назначаемые препараты можно разделить на две категории: комбинации, не содержащие артемезинина, и комбинации на основе артемезинина. Также важно отличать комбинированную терапию с фиксированными дозами (при которой два или более препарата объединены в одну таблетку) от комбинаций, достигаемых путем приема двух отдельных противомалярийных препаратов.

Комбинации, не содержащие артемизинина

Компоненты	Описание	Доза
Сульфадоксин-пириметамин (СП) ( Фансидар )	Эта комбинация с фиксированными дозами используется уже много лет, вызывает мало побочных эффектов, дешева и эффективна в однократной дозе, что уменьшает проблемы, связанные с соблюдением режима лечения и соблюдением режима лечения. С технической точки зрения Фансидар обычно не считается настоящей комбинированной терапией, поскольку его компоненты не обладают независимой лечебной активностью. Фансидар больше не следует использовать отдельно для лечения малярии, вызванной falciparum.	25 мг/кг сульфадоксина и 1,25 мг/кг пириметамина.
СП плюс хлорохин	Высокий уровень устойчивости к одному или обоим компонентам означает, что эта комбинация эффективна в немногих местах и ​​не рекомендуется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).	Хлорохин 25 мг/кг в течение трех дней с однократной дозой SP, как описано выше.
СП плюс амодиахин	Было показано, что эта комбинация обеспечивает более высокую скорость клинического выздоровления, чем SP и хлорохин, но явно уступает комбинациям на основе артемизинина (ACT) для лечения малярии.	10 мг/кг амодиахина в день в течение трех дней с однократной стандартной дозой СП.
СП плюс мефлохин ( Фансимеф )	Эта таблетка с разовой дозой имела очевидные преимущества по сравнению с более сложными схемами лечения, но ее не рекомендовали к использованию в течение многих лет из-за широко распространенной резистентности к компонентам.
Хинин плюс тетрациклин/доксициклин	Эта комбинация сохраняет высокий уровень излечения во многих областях. Проблемы с этим режимом включают относительно сложный режим приема лекарств, при котором хинин необходимо принимать каждые восемь часов в течение семи дней. Кроме того, у хинина наблюдаются значительные побочные эффекты (« цинхонизм »), а тетрациклины противопоказаны детям и беременным женщинам (вместо этого этим группам следует использовать клиндамицин). С появлением комбинированной терапии с артемизинином лечение на основе хинина стало менее популярным, чем раньше.	Хинин в дозе 10 мг/кг каждые восемь часов и тетрациклин в дозе 4 мг/кг каждые шесть часов в течение семи дней.

следует использовать комбинированную терапию на основе артемизинина, а не амодиахин плюс сульфадоксин-пириметамин. Для лечения неосложненной малярии, вызванной P. falciparum ,

Комбинированная терапия на основе артемизинина (АКТ)

Артемезинин имеет совершенно другой механизм действия, чем обычные противомалярийные препараты (см. информацию выше), что делает его особенно полезным при лечении устойчивых инфекций. Однако для предотвращения развития резистентности к этому препарату его рекомендуется использовать только в сочетании с другой терапией, не основанной на артемезинине. Он вызывает очень быстрое снижение биомассы паразита с соответствующим уменьшением клинических симптомов и, как известно, вызывает снижение передачи гаметоцитов, тем самым снижая вероятность распространения резистентных аллелей. В настоящее время не существует известной устойчивости к артемезинину (хотя могут появиться некоторые устойчивые штаммы). и очень немногие сообщили о побочных эффектах от употребления наркотиков, однако эти данные ограничены.

Компоненты	Описание	Доза
Артесунат и амодиахин ( Коарсукам или ASAQ )	Эта комбинация была протестирована и доказала свою эффективность во многих областях, где амодиахин сохраняет некоторую эффективность. Потенциальным недостатком является предполагаемая связь с нейтропенией . ВОЗ рекомендует его при неосложненной малярии falciparum .	Дозировка представляет собой комбинацию с фиксированной дозой ( ASAQ ), рекомендуемую как 4 мг/кг артесуната и 10 мг/кг амодиахина в день в течение трех дней.
Артесунат и мефлохин ( Artequin или ASMQ )	В течение многих лет он использовался в качестве эффективной схемы лечения первой линии в некоторых районах Таиланда. Известно, что мефлохин вызывает рвоту у детей и оказывает некоторые нервно-психические и кардиотоксические эффекты. Эти побочные реакции, по-видимому, уменьшаются при сочетании препарата с артесунатом; предполагается, что это связано с более поздним началом действия мефлохина. Этот вариант не считается жизнеспособным для внедрения в Африке из-за длительного периода полураспада мефлохина, который потенциально может оказывать высокое давление отбора на паразитов. ВОЗ рекомендует его при неосложненной малярии falciparum .	Требуемая стандартная доза составляет 4 мг/кг артесуната в день плюс 25 мг/кг мефлохина в виде разделенной дозы: 15 мг/кг во второй день и 10 мг/кг в третий день.
Артеметер и люмефантрин ( Коартем Риамет , Фаверид , Аматем , Лонарт или AL )	Эта комбинация была тщательно протестирована в 16 клинических исследованиях, доказала свою эффективность у детей в возрасте до пяти лет и лучше переносится, чем комбинации артесунат + мефлохин. Серьезных побочных эффектов не зарегистрировано, но препарат не рекомендуется беременным и кормящим женщинам из-за ограниченных исследований безопасности в этих группах. Это наиболее подходящий вариант для широкого использования, он доступен в виде формул с фиксированными дозами, что повышает соблюдение режима лечения и приверженность лечению. ВОЗ рекомендует его при неосложненной малярии falciparum .
Артесунат и сульфадоксин / пириметамин ( Ариплюс или Амалар плюс )	Это хорошо переносимая комбинация, но общий уровень эффективности по-прежнему зависит от уровня устойчивости к сульфадоксину и пириметамину, что ограничивает ее использование. ВОЗ рекомендует его при неосложненной малярии falciparum .	Рекомендуется в дозе 4 мг/кг артесуната в сутки в течение трех дней и однократно 25 мг/кг СП.
Дигидроартемизинин - пиперахин ( Дуо-Котекксин , или Артекин )	Изучался в основном в Китае, Вьетнаме и других странах Юго-Восточной Азии. Показана высокая эффективность препарата (более 90%). ВОЗ рекомендует его при неосложненной малярии falciparum .
Артезинин/пиперагин/примахин ( Быстрая ликвидация малярии путем ликвидации источника (FEMSE ))	Этот протокол включает три дозы Artequick с интервалом в месяц. Первая доза сопровождается приемом примахина . Этот протокол использовался в экспериментальной программе на Коморских островах. Вначале более 90% жителей некоторых деревень болели малярией. На одном острове число случаев снизилось на 95%. В 2012 году на втором острове число заболевших снизилось на 97%.
Пиронаридин и артесунат ( Пирамакс )	Pyramax разработан компанией Shin Poong Pharmaceutical and Medicines for Malaria Venture (MMV). Это первая комбинированная терапия на основе артемизинина с фиксированной дозой, получившая положительное научное заключение по эффективности, безопасности и качеству от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в соответствии со статьей 58 для лечения P. falciparum и P. vivax у взрослых и детей. более 20 кг по данным пяти многоцентровых исследований III фазы, проведенных в Африке и Юго-Восточной Азии. Было показано, что Пирамакс обладает высокой эффективностью (более 97%) у обоих видов, и к настоящему времени только АКТ одобрен строгими регулирующими органами для лечения как P. falciparum , так и P vivax .

Другие комбинации

Несколько других противомалярийных комбинаций использовались или находятся в стадии разработки. Например, хлорпрогуанил - дапсон и артесунат оказались эффективными в исследованиях конца 90-х и 2000-х годов, но проблема гемолиза у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), вероятно, препятствует их широкому использованию.

По типу малярии

Противомалярийные препараты и их комбинации также можно классифицировать по типу малярии, при которой они применяются.

Falciparum малярия

Дополнительную информацию можно найти в разделе «Лечение Plasmodium falciparum» .

Комбинированная терапия на основе артемизинина (АКТ) является рекомендуемым противомалярийным лечением неосложненной малярии, вызванной P. falciparum . Выбор АСТ в стране или регионе будет зависеть от уровня устойчивости к компонентам комбинации. Для беременных женщин рекомендуемым лечением первой линии в первом триместре является прием хинина плюс клиндамицин в течение семи дней. Во втором и третьем триместрах рекомендуется давать АКТ, эффективность которых известна в данной стране/регионе, или артесунат плюс клиндамицин в течение семи дней, или хинин плюс клиндамицин в течение семи дней. Кормящие женщины должны получать стандартное противомалярийное лечение (включая АКТ), за исключением дапсона , примахина и тетрациклинов . Младенцам и детям раннего возраста рекомендуется назначать АКТ в качестве терапии первой линии, уделяя внимание точному дозированию и обеспечению сохранения введенной дозы.

При тяжелой малярии, вызванной falciparum , рекомендуется провести быструю клиническую оценку и подтверждение диагноза с последующим безотлагательным назначением полных доз парентерального противомалярийного препарата в зависимости от того, какой эффективный противомалярийный препарат станет первым. Взрослым внутривенное (ВВ) или внутримышечное (ВМ) артесунат. рекомендуется Хинин является приемлемой альтернативой, если парентеральный артесунат недоступен. Парентеральные противомалярийные препараты следует назначать в течение как минимум 24 часов при лечении тяжелой малярии, независимо от способности пациента ранее переносить пероральные препараты. После этого рекомендуется завершить лечение, проведя полный курс любого из следующих препаратов:

• АКТ
• артесунат плюс клиндамицин или доксициклин;
• хинин плюс клиндамицин или доксициклин.

Вивакс малярия

Дополнительную информацию см. в разделе «Лечение Plasmodium vivax» .

Хлорохин остается препаратом выбора при vivax . малярии за исключением индонезийского региона Ириан-Джая ( Западная Новая Гвинея ) и географически прилегающей Папуа-Новой Гвинеи , где распространена устойчивость к хлорохину (до 20%).

Малярия у домашней птицы

Основная статья: Малярия у домашней птицы

не одобрены никакие лекарства В США для лечения малярии у домашней птицы .

См. также

• Diospyros melanoxylon , дерево с возможными антиплазмодическими свойствами.
• Профилактика малярии
• Medicines for Malaria Venture (MMV) – некоммерческая организация, которая управляет крупнейшим в истории портфелем из более чем 50 противомалярийных проектов в сотрудничестве с более чем 100 партнерами из фармацевтических, академических и эндемичных стран в 38 странах.
• Amazon Malaria Initiative – региональный проект USAID в 11 странах Латинской Америки и Карибского региона.
• РАВРЕДА – региональная сеть национальных программ борьбы с малярией, которые проводят надзор за эффективностью противомалярийных препаратов и другие мероприятия по борьбе с малярией.
• Проект 523

Дальнейшее чтение

• Всемирная организация здравоохранения (2015). Рекомендации по лечению малярии (Третье изд.). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). hdl : 10665/162441 . ISBN  978-92-4-154912-7 .
• Всемирная организация здравоохранения (2012). Лечение тяжелой малярии: практическое руководство (Третье изд.). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). hdl : 10665/79317 . ISBN  978-92-4-154852-6 .

Внешние ссылки

• Венчурное предприятие «Лекарства от малярии» (MMV) [MMV] «MMV Science» — информация о крупнейшем в истории портфеле из более чем 50 противомалярийных проектов, работающих в сотрудничестве с более чем 100 партнерами из фармацевтических, академических и эндемичных стран в 38 странах.
• Всемирная сеть противомалярийной резистентности (WWARN) — это глобальное сотрудничество, генерирующее качественную и своевременную информацию для отслеживания возникновения и распространения противомалярийной резистентности — важную информацию для обеспечения того, чтобы каждый, кто инфицирован малярией, получал безопасное и эффективное лечение.
• Рекомендации 2007 года доступны в Агентстве по охране здоровья Великобритании. Архивировано 28 сентября 2013 г. на веб-сайте Wayback Machine в виде PDF-файла и включает подробную информацию о конкретной стране для путешественников из Великобритании.
• Всемирная организация здравоохранения предоставляет рекомендации по профилактике малярии для конкретных стран. Рекомендации HPA и ВОЗ в целом совпадают (хотя есть и некоторые различия).
• На веб -сайте Центров по контролю и профилактике заболеваний постоянно обновляется информация о малярии по конкретной стране. Рекомендации на этом веб-сайте менее подробные, очень осторожные и могут не подходить для всех регионов конкретной страны. Это предпочтительный сайт для путешественников из США.