АТФ цитрат -синтаза

Человеческий ATP Citrate Lyase
Человеческий ATP Citrate Lyase
	Кристаллическая структура человеческой цитрат -цитрат -цитратной лиазы в комплексе с цитратом, коэнзим А и мг.
Идентификаторы
Символ	Акли
Альт. символы	Acl
Ген NCBI	47
HGNC	115
Омим	108728
PDB	3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDF, 5TDM, 5TDZ, 5TE1, 5TEQ, 5TES, 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB 3MWD, 3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDF, 5TDM, 5TDZ, 5TES, 5TE, 5TE, 5TE, 5TE, 5TDE, 5TDES, 5TDS, 5TDES, 5TES. , 5tet, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB
Refseq	NM_001096
Uniprot	P53396
Другие данные
ЕС номер	2.3.3.8
Локус	Хр. 17 Q21.2
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

АТФ цитрат -синтаза
АТФ цитрат -синтаза
Идентификаторы
ЕС №.	2.3.3.8
CAS №.	9027-95-6
Базы данных
Intenz	Intenz View
Бренда	Бренда вход
Расширение	Вид Nicezyme
Кегг	Кегг вход
Метатический	Метаболический путь
Напрямую	профиль
PDB Структуры	RCSB PDB PDBE PDBSUM
Джин Онтология	Друг / Quickgo
PMC
показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Цитрат -синтаза АТФ (также цитрат АТФ (ACLY) ) представляет собой фермент , который у животных представляет собой важный шаг в биосинтезе жирных кислот . ^{[ 2 ]} Преобразуя цитрат в ацетил-КоА , фермент связывает метаболизм углеводов , который дает цитрат в качестве промежуточного соединения с биосинтезом жирной кислоты , который потребляет ацетил-КоА. ^{[ 3 ]} У растений АТФ цитрат лияза генерирует цитозольные предшественники ацетил-КоА тысяч специализированных метаболитов , включая воски , стеролы и поликетиды . ^{[ 4 ]}

Функция

АТФ цитрат лиаза является основным ферментом, ответственным за синтез цитозольного ацетил-КоА во многих тканях. Фермент является тетрамером , по -видимому, идентичных субъединиц. У животных продукт, ацетил-КоА, используется в нескольких важных биосинтетических путях, включая липогенез и холестериогенез . ^{[ 5 ]} Он активируется инсулином. ^{[ 6 ]}

У растений АТФ цитрат лияза генерирует ацетил-КоА для цитозолизированных метаболитов; Ацетил-КоА не транспортируется через субклеточные мембраны растений. Такие метаболиты включают в себя: удлиненные жирные кислоты (используемые в маслах семян, мембранные фосфолипиды , церамидные фрагменты сфинголипидов , кутикулы , кулина и суберин ); флавоноиды ; Малоновая кислота ; ацетилированные фенольные , алкалоиды , изопреноиды , антоцианины и сахара ; и, полученные из мевалоната изопреноиды (например, Sesquiterpenes , стеролы, бруспиностероиды ); Малонильные и ацил-производные (D-аминокислоты, малониллатые флавоноиды, ацилированные, пренилированные и малонарованные белки). ^{[ 4 ]} Биосинтез жирных кислот de novo у растений происходит в пластидах ; Таким образом, ATP Citrate Lyase не имеет отношения к этому пути.

Реакция

АТФ цитрат лиаза отвечает за катализирование преобразования цитрата и кофермента А (COA) в ацетил-КоА и оксалоацетат , приводящийся в движение гидролизом АТФ . ^{[ 3 ]} В присутствии АТФ и COA цитрат лияза катализирует расщепление цитрата с получением ацетил -коа, оксалоацетата , аденозинфосфата (ADP) и ортофосфата (P _i ):

Citrate + ATP + COA → OxaloAcetate + ацетил-CoA + ADP + P _i

Этот фермент ранее получил EC № 4.1.3.8. ^{[ 7 ]}

Расположение

Фермент цитозольный в растениях ^{[ 4 ]} и животные. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

Структура

Фермент состоит из двух субъединиц в зеленых растениях (в том числе Chlorophyceae , Marchantimorpha , Bryopsida , Pinaceae , Monocotyledons и Eudicots ), видах грибов , глаукофитов , хламдонов и прокариотов .

Ферменты животных ACL гомомерны; Слияние , генов ACLA и ACLB вероятно, произошло в начале эволюционной истории этого царства. ^{[ 4 ]}

АТФ-цитрат-цитрат млекопитающего имеет N-концевой цитрат-связывающий домен, который принимает складку Россманна , за которым следует домен связывания COA и домен CoA-LIGASE и, наконец, C-концевой домен цитрат-синтазы. Расщелина между доменами связывания CoA и цитрат-синтазой образует активное сайт фермента, где как цитрат, так и ацетил-кофермент A связывают.

В 2010 году была определена структуру усеченной цитрат-цитрат-цитрата человека с использованием рентгеновской дифракции до разрешения 2,10 Å . ^{[ 3 ]} В 2019 году полноценная структура ACLY человека в комплексе с субстратами Coenzyme A, Citrate и Mg.ADP определяли с помощью рентгеновской кристаллографии с разрешением 3,2 Å. ^{[ 1 ]} Более того, в 2019 году полноценная структура ACLY в комплексе с ингибитором была определена методами крио-EM с разрешением 3,7 Å. ^{[ 10 ]} Дополнительные структуры гетеромерного Acly-A/B из зеленой серы бактерий хлоробий-лимикола и археонов Methanosaeta concilii показывают, что архитектура Acly эволюционно сохраняется . ^{[ 1 ]} Полная длина Acly структуры показали, что тетрамерный белок олигомеризизируется через его С-концевой домен. С-концевой домен не наблюдался в ранее определенных усеченных кристаллических структурах. С-концевая область ACLY собирается в тетрамерном модуле, который структурно похож на цитерл-коа-лиазу (CCL), обнаруженную в глубоких разветвленных бактериях. ^{[ 1 ]}^{[ 11 ]} Этот модуль CCL катализирует расщепление промежуточного соединения Citril-CoA в продукты ацетил-КоА и оксалоацетат. В 2019 году также сообщалось о крио-эм-структурах Acly, в одиночку или связанных с субстратами или продуктами. ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} Acly образует гомотетрамер с жестким модулем гомологии цитрат-синтазы (CSH), окруженный четырьмя гибкими доменами гомологии ацетил-коа-синтетазы (ASH); COA связан с интерфейсом CSH -ASH в взаимоисключающих продуктивных или непродуктивных конформациях. Структура каталитического мутанта Acly в присутствии субстратов АТФ, цитрата и COA выявляет промежуточное соединение COA и фосфора-цитрата в N-концевом домене. Крио-эм структуры продуктов, связанных Acly, и субстратов, связанных Acly, также определяли при 3,0 Å и 3,1 Å. ЭМ-структура мутанта E599Q в комплексе с COA и промежуточным соединением фосфо-цитрата была определена при разрешении 2,9 Å. Сравнение между этими структурами апо-а-а-а-а-лигандов, связанных с акли, продемонстрировали конформационные изменения в домене пепла (N-концевой домен), когда различные лиганды связываются.

Фармакология

Действие фермента может быть ингибировано коэнзим-а-конъюгатом бемпедовой кислоты , соединения, которое снижает уровень холестерина ЛПНП у людей. ^{[ 14 ]} Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в феврале 2020 года для использования в Соединенных Штатах.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Verschueren KH, Blanchet C, Felix J, Dansercoer A, De Vos D, Bloch Y, et al. (Апрель 2019). «Структура цитрата АТФ цитрата и происхождение цитратной синтазы в цикле Krebs» (PDF) . Природа . 568 (7753): 571–575. Bibcode : 2019natur.568..571v . doi : 10.1038/s41586-019-1095-5 . PMID 30944476 . S2CID 92999924 .
^ Elshourbagy NA, возле JC, Kmetz PJ, Wells TN, Groot PH, Saxty BA, et al. (Март 1992 г.). «Клонирование и экспрессия человеческой кДНК АТФ-цитрата лиазы» . Европейский журнал биохимии . 204 (2): 491–9. doi : 10.1111/j.1432-1033.1992.tb16659.x . PMID 1371749 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Sun T, Hayakawa K, Bateman KS, Fraser ME (август 2010 г.). «Идентификация цитрат-связывающего сайта человеческой АТФ-цитратной лиязы с использованием рентгеновской кристаллографии» . Журнал биологической химии . 285 (35): 27418–28. doi : 10.1074/jbc.m109.078667 . PMC 2930740 . PMID 20558738 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Fatland BL, KE J, Anderson MD, Mentzen WI, Cui LW, Allred CC, et al. (Октябрь 2002). «Молекулярная характеристика гетеромерной АТФ-цитрат-лиязы, которая генерирует цитозольный ацетил-кофермент А при арабидопсисе» . Физиология растений . 130 (2): 740–56. doi : 10.1104/pp.008110 . PMC 166603 . PMID 12376641 .
^ «Энтрез ген: АТФ цитрат лиаза» .
^ Guay C, Madiraju SR, Aumais A, Joly E, Prentki M (декабрь 2007 г.). «Роль АТФ-цитрат-лиязы, злобного фермента и циклата/цитрата в секреции инсулина, индуцированной глюкозой» . Журнал биологической химии . 282 (49): 35657–65. doi : 10.1074/jbc.m707294200 . PMID 17928289 .
^ ATP+Citrate+Lyase в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки (Mesh)
^ Zaidi N, Swinnen JV, Smans K (2012). «АТФ-цитрат-лиаза: ключевой игрок в метаболизме рака» . РАНКА . 72 (15): 3709–3714. doi : 10.1158/0008-5472.can-11-4112 . PMID 22787121 .
^ Pietrocola F, Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Madeo F, Kroemer G (2015). «Ацетил -коэнзим A: центральный метаболит и второй посланник» . Клеточный метаболизм . 21 (6): 805–821. doi : 10.1016/j.cmet.2015.05.014 . PMID 26039447 .
^ Вей Дж., Лейт С., Куай Дж, Терриен Е., Рафи С., Харвуд Х.Дж. и др. (Апрель 2019). «Аллостерический механизм для мощного ингибирования человеческой АТФ-цитрат-лиязы». Природа . 568 (7753): 566–570. Bibcode : 2019natur.568..566w . doi : 10.1038/s41586-019-1094-6 . PMID 30944472 . S2CID 93000843 .
^ Aoshima M, Ishii M, Igarashi Y (май 2004). «Новый фермент, цитрил-коа-лиаза, катализируя вторую стадию реакции расщепления цитрата в гидрогенобактере Thermophilus TK-6». Молекулярная микробиология . 52 (3): 763–70. doi : 10.1111/j.1365-2958.2004.04010.x . PMID 15101982 . S2CID 32105039 .
^ Вей Х, Шульц К., Базилевский Г.А., Фогт А., Марморштейн Р. (январь 2020 г.). «Молекулярная основа для выработки ацетил-КоА с помощью АТФ-цитрат-лиазы» . Природа структурная и молекулярная биология . 27 (1): 33–41. doi : 10.1038/s41594-019-0351-6 . PMC 8436250 . PMID 31873304 .
^ Вэй Х, Шульц К., Базилевский Г.А., Фогт А., Марморштейн Р (май 2020 г.). «Коррекция автора: молекулярная основа для выработки ацетил-КоА с помощью АТФ-цитрат-лиязы» . Природа структурная и молекулярная биология . 27 (5): 511–513. doi : 10.1038/s41594-020-0421-9 . PMC 8439269 . PMID 32242119 .
^ Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR, et al. (Испытание четкой гармонии) (март 2019 г.). «Безопасность и эффективность бемпедовой кислоты для снижения холестерина ЛПНП» . Новая Англия Журнал медицины . 380 (11): 1022–1032. doi : 10.1056/nejmoa1803917 . HDL : 10044/1/68213 . PMID 30865796 .

Дальнейшее чтение

Lovell SC, Davis IW, Arendall WB, De Bakker PI, Word JM, Prisant MG, et al. (Февраль 2003 г.). «Проверка структуры с помощью геометрии Calpha: Phi, PSI и Cbeta Deviation». Белки . 50 (3): 437–50. doi : 10.1002/prot.10286 . PMID 12557186 . S2CID 8358424 .

Лилл У, Шрейл А., Эггерер Х (июль 1982 г.). «Выделение ферментальных активных фрагментов, образованных ограниченным протеолизом цитрат -лиязы АТФ». Европейский журнал биохимии . 125 (3): 645–50. doi : 10.1111/j.1432-1033.1982.tb06731.x . PMID 6749502 .
SRERE PA, Lipmann F (1953). «Ферментативная реакция между цитратом, аденозин -трифосфатом и коэнзимом А». Журнал Американского химического общества . 75 (19): 4874. DOI : 10.1021/JA01115A547 .

Внешние ссылки

ATP Citrate Lyase в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)

Эта статья включает в себя текст из Национальной медицины Соединенных Штатов , которая находится в общественном доступе .

[:0-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Verschueren KH, Blanchet C, Felix J, Dansercoer A, De Vos D, Bloch Y, et al. (Апрель 2019). «Структура цитрата АТФ цитрата и происхождение цитратной синтазы в цикле Krebs» (PDF) . Природа . 568 (7753): 571–575. Bibcode : 2019natur.568..571v . doi : 10.1038/s41586-019-1095-5 . PMID 30944476 . S2CID 92999924 .

[pmid1371749-2] Elshourbagy NA, возле JC, Kmetz PJ, Wells TN, Groot PH, Saxty BA, et al. (Март 1992 г.). «Клонирование и экспрессия человеческой кДНК АТФ-цитрата лиазы» . Европейский журнал биохимии . 204 (2): 491–9. doi : 10.1111/j.1432-1033.1992.tb16659.x . PMID 1371749 .

[:1-3] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Sun T, Hayakawa K, Bateman KS, Fraser ME (август 2010 г.). «Идентификация цитрат-связывающего сайта человеческой АТФ-цитратной лиязы с использованием рентгеновской кристаллографии» . Журнал биологической химии . 285 (35): 27418–28. doi : 10.1074/jbc.m109.078667 . PMC 2930740 . PMID 20558738 .

[pmid12376641-4] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Fatland BL, KE J, Anderson MD, Mentzen WI, Cui LW, Allred CC, et al. (Октябрь 2002). «Молекулярная характеристика гетеромерной АТФ-цитрат-лиязы, которая генерирует цитозольный ацетил-кофермент А при арабидопсисе» . Физиология растений . 130 (2): 740–56. doi : 10.1104/pp.008110 . PMC 166603 . PMID 12376641 .

[entrez-5] «Энтрез ген: АТФ цитрат лиаза» .

[pmid17928289-6] Guay C, Madiraju SR, Aumais A, Joly E, Prentki M (декабрь 2007 г.). «Роль АТФ-цитрат-лиязы, злобного фермента и циклата/цитрата в секреции инсулина, индуцированной глюкозой» . Журнал биологической химии . 282 (49): 35657–65. doi : 10.1074/jbc.m707294200 . PMID 17928289 .

[7] ATP+Citrate+Lyase в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки (Mesh)

[8] Zaidi N, Swinnen JV, Smans K (2012). «АТФ-цитрат-лиаза: ключевой игрок в метаболизме рака» . РАНКА . 72 (15): 3709–3714. doi : 10.1158/0008-5472.can-11-4112 . PMID 22787121 .

[9] Pietrocola F, Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Madeo F, Kroemer G (2015). «Ацетил -коэнзим A: центральный метаболит и второй посланник» . Клеточный метаболизм . 21 (6): 805–821. doi : 10.1016/j.cmet.2015.05.014 . PMID 26039447 .

[pmid30944472-10] Вей Дж., Лейт С., Куай Дж, Терриен Е., Рафи С., Харвуд Х.Дж. и др. (Апрель 2019). «Аллостерический механизм для мощного ингибирования человеческой АТФ-цитрат-лиязы». Природа . 568 (7753): 566–570. Bibcode : 2019natur.568..566w . doi : 10.1038/s41586-019-1094-6 . PMID 30944472 . S2CID 93000843 .

[11] Aoshima M, Ishii M, Igarashi Y (май 2004). «Новый фермент, цитрил-коа-лиаза, катализируя вторую стадию реакции расщепления цитрата в гидрогенобактере Thermophilus TK-6». Молекулярная микробиология . 52 (3): 763–70. doi : 10.1111/j.1365-2958.2004.04010.x . PMID 15101982 . S2CID 32105039 .

[pmid31873304-12] Вей Х, Шульц К., Базилевский Г.А., Фогт А., Марморштейн Р. (январь 2020 г.). «Молекулярная основа для выработки ацетил-КоА с помощью АТФ-цитрат-лиазы» . Природа структурная и молекулярная биология . 27 (1): 33–41. doi : 10.1038/s41594-019-0351-6 . PMC 8436250 . PMID 31873304 .

[pmid32242119-13] Вэй Х, Шульц К., Базилевский Г.А., Фогт А., Марморштейн Р (май 2020 г.). «Коррекция автора: молекулярная основа для выработки ацетил-КоА с помощью АТФ-цитрат-лиязы» . Природа структурная и молекулярная биология . 27 (5): 511–513. doi : 10.1038/s41594-020-0421-9 . PMC 8439269 . PMID 32242119 .

[Ray-14] Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR, et al. (Испытание четкой гармонии) (март 2019 г.). «Безопасность и эффективность бемпедовой кислоты для снижения холестерина ЛПНП» . Новая Англия Журнал медицины . 380 (11): 1022–1032. doi : 10.1056/nejmoa1803917 . HDL : 10044/1/68213 . PMID 30865796 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

v Т и Трансферы : ацилтрансферазы ( EC 2.3)
2.3.1: other than amino-acyl groups	acetyltransferases: Acetyl-Coenzyme A acetyltransferase N-Acetylglutamate synthase Choline acetyltransferase Dihydrolipoyl transacetylase Acetyl-CoA C-acyltransferase Beta-galactoside transacetylase Chloramphenicol acetyltransferase N-acetyltransferase Serotonin N-acetyl transferase HGSNAT ARD1A Histone acetyltransferase P300/CBP NAT2 palmitoyltransferases: Carnitine O-palmitoyltransferase CPT1 CPT2 Serine C-palmitoyltransferase SPTLC1 SPTLC2 other: Acyltransferase like 2 Aminolevulinic acid synthase Beta-ketoacyl-ACP synthase Glyceronephosphate O-acyltransferase Lecithin—cholesterol acyltransferase Glycerol-3-phosphate O-acyltransferase 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 2-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase ABHD5
2.3.2: Aminoacyltransferases	Gamma-glutamyl transpeptidase Peptidyl transferase Transglutaminase Tissue transglutaminase Keratinocyte transglutaminase Factor XIII
2.3.3: converted into alkyl on transfer	Citrate synthase Decylcitrate synthase Citrate (Re)-synthase Decylhomocitrate synthase 2-methylcitrate synthase 2-ethylmalate synthase 3-ethylmalate synthase ATP citrate lyase Malate synthase HMG-CoA synthase HMGCS2 2-hydroxyglutarate synthase 3-propylmalate synthase 2-isopropylmalate synthase Homocitrate synthase Sulfoacetaldehyde acetyltransferase

v Т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)