РНКаза MRP
| РНКаза MRP | |
|---|---|
 Прогнозируемая вторичная структура и сохранение последовательности RNase_MRP | |
| Идентификаторы | |
| Символ | РНКаза MRP |
| Рфам | RF00030 |
| Другие данные | |
| РНК Тип | Джин ; рибозим |
| Домен(ы) | Эукариоты |
| ИДТИ | GO:0006364 GO:0000171 GO:0000172 |
| ТАК | ТАК: 0000385 |
| PDB Структуры | ПДБе |
РНКаза MRP (также называемая RMRP ) представляет собой ферментативно активный рибонуклеопротеин , выполняющий две различные роли у эукариот . RNAse MRP означает РНКазу для процессинга митохондриальной РНК. В митохондриях он играет непосредственную роль в инициации репликации митохондриальной ДНК . В ядре он участвует в процессинге предшественников рРНК , где он расщепляет внутренний транскрибируемый спейсер 1 между 18S и 5,8S рРНК. [1] Было показано, что, несмотря на различные функции, РНКаза MRP эволюционно связана с РНКазой P. Подобно эукариотической РНКазе P, РНКаза MRP не является каталитически активной без связанных с ней белковых субъединиц . [2]
Мутации в РНК-компоненте РНКазы MRP вызывают гипоплазию хряща и волос — плейотропное заболевание человека. Ответственной за это заболевание является мутация в гене РНКазы MRP РНК (RMRP), некодирующем гене РНК. RMRP был первым геном некодирующей ядерной РНК, вызывающим заболевание. [3]
Механизм и эффекты мутации
[ редактировать ]
РНКаза MRP и ее роль в процессинге пре-рРНК ранее изучались в дрожжевых клетках. Было показано, что РНКаза MRP расщепляет внутренний транскрибируемый спейсер , в частности ITS1, в специфическом сайте A3 предшественника рРНК, что приводит после дополнительной обрезки к образованию зрелого 5'-конца 5.8S рРНК .Недавние данные, собранные с использованием нескольких чувствительных к температуре мутантов РНКазы MRP , показали, что инактивация РНКазы MRP приводит к серьезному снижению содержания всех ранних промежуточных продуктов в типичном пути процессинга рРНК. Однако транскрипция предшественника рРНК не затрагивается, что позволяет предположить, что РНКаза MRP играет ключевую роль в процессинге рРНК помимо расщепления сайта A3 в ITS1.Дальнейшие исследования MRP РНКазы дрожжевых клеток показали потенциальную роль в регуляции клеточного цикла. Мутации MRP РНКазы приводили к неправильной сегрегации плазмид и вызывали задержку клеточного цикла в конце митоза с последующим накоплением белка циклина B2 (CLB2) (в результате увеличения концентрации мРНК CLB2, которая кодирует белок CLB2). РНКаза MRP также продемонстрировала способность к расщеплению 5'-UTR мРНК CLB2, что обеспечивает быструю деградацию 5'-к-3' путем XRN1 , фермент экзорибонуклеаза . [4]
Ссылка на РНКазу P
[ редактировать ]РНКаза P и РНКаза MRP представляют собой рибонуклеопротеиновые комплексы, которые играют важную роль в процессинге РНК . Обе субъединицы имеют высококонсервативную спиральную область P4, которая представляет собой тип третичной структуры нуклеиновой кислоты . Эта область необходима для каталитической функции фермента и, вероятно, является важной частью активного центра . РНКаза P обнаружена как у эукариот , так и у прокариот , и она расщепляет пре-тРНК с образованием зрелого 5'-конца тРНК . РНКаза MRP обнаружена только у эукариот и участвует в процессинге рРНК, который представляет собой преобразование прерибосомальной РНК в зрелую рРНК посредством сплайсинга, модификаций и расщепления. Точный механизм описан выше. [5]
Эволюционная связь
[ редактировать ]
Эти две рибонуклеазы , скорее всего, эволюционно связаны через общего предка, поскольку они имеют общие белковые субъединицы и могут складываться в очень похожие вторичные структуры . имеется много консервативных областей В этих двух рибонуклеазах . Последовательности генов CR-I, CR-V и CR-IV в домене 1 спиральной области P4 консервативны, при этом консенсусная последовательность в CR-IV представляет собой AGNNNNA для РНКазы P и AGNNA для РНКазы MRP. CR-II и CR-III также консервативны в домене 2 P РНК. Спираль Р3 также консервативна в обеих рибонуклеазах всех эукариот, но функция этой спирали пока не ясна. Эти консервативные области свидетельствуют о тесной филогенетической связи между этими двумя важными рибонуклеопротеиновыми комплексами. [5]
Заболевания, связанные с геном РНКазы MRP
[ редактировать ]Метафизарная дисплазия без гипотрихоза (МДГВ), анауксетическая дисплазия (АД), кифомеликическая дисплазия (КД), синдром Оменна (ОС) — заболевания, связанные с мутированной и (или) дисфункциональной активностью РНКазы MRP, следовательно, гена RMRP.
| Болезнь | Аббревиатура | Место мутации | Мутация в белке РНКазы MRP или РНК в РНКазе MRP? | Симптомы |
|---|---|---|---|---|
| Хрящево-волосовая гипоплазия | ЧХ | 1. Вставка, дупликация или трипликация в промоторе или 2. В РНК, транскрибируемой РНКазой MRP. | РНК в РНКазе MRP | У пациентов низкий рост, аномалии скелета, проблемы с кровью и иммунитетом, тонкие светлые волосы. |
| Метафизарная дисплазия без гипотрихоза | MDWH | 1. Ген RMRP -> общая вставка -21-20insTCTGTGAAGCTGGGGAC на отцовском аллеле или 2. 218A -> мутация точки G, возникающая на материнском аллеле | РНК в РНКазе MRP | Больные не способны образовывать новые трубчатые структуры в метафизах длинных костей. Это приводит к пористости и расширению длинных костей. |
| Анауксетическая дисплазия | ОБЪЯВЛЕНИЕ | Гомозиготная инсерционная мутация и две сложные гетерозиготные мутации | РНК в РНКазе MRP | Раннее начало, чрезвычайно низкий рост. Взрослые особи обычно не превышают 85 см в высоту. Аномальное количество зубов (меньше стандартного). Небольшая умственная отсталость. |
| Кифомелическая дисплазия | КД | Мутация (вставка) Т в отцовском аллеле 194-195 и точечная мутация 63 C-->T материнского аллеля. | Неопределенный | Форма короткоконечной карликовости . Искривление длинных костей, дисморфия, уплощенные позвонки и короткие ребра. |
| Синдром Омена | ТЫ | Три мутации в гене RMRP (подробности на данный момент неизвестны) | РНК в РНКазе MRP | У пациентов наблюдается иммунодефицит, чешуйчатая эритродермия и сильное покраснение кожи. |
Хрящево-волосовая гипоплазия
[ редактировать ]Мутации в РНК- компоненте РНКазы MRP вызывают гипоплазию хряща и волос (CHH), плейотропное заболевание человека. У пациентов с CHH были идентифицированы две категории мутаций, связанных с РНКазой MRP. Первый тип — это когда происходит вставка , дупликация или трипликация в промоторе гена MRP РНКазы между ТАТА-боксом и сайтом инициации транскрипции . Это приводит к тому, что инициация MRP РНКазы происходит медленно или вообще не происходит.Вторая категория состоит из мутаций, которые находятся в транскрибируемой РНК, создаваемой РНКазой MRP. Было идентифицировано, что у пациентов с CHH имеется более 70 различных мутаций в транскрипте РНК, создаваемом РНКазой MRP, тогда как около 30 различных мутаций были идентифицированы в промоторной области гена РНКазы MRP. У большинства пациентов с CHH имеется комбинация либо мутации промотора в одном аллеле вместе с мутацией РНКазы MRP РНК в другом аллеле, либо комбинация двух мутаций РНК РНКазы MRP в обоих аллелях. Тот факт, что мутации в промоторной области обоих аллелей происходят нечасто, указывает на летальность отсутствия этой РНК, которая транскрибируется РНКазой MRP. [6] [7] [8]
Метафизарная дисплазия без гипотрихоза
[ редактировать ]Пациенты с метафизарной дисплазией без гипотрихоза (MDWH) не способны образовывать нормальные новые трубчатые структуры в метафизах длинных костей. Таким образом, у людей с диагнозом MDWH длинные кости имеют пористую и расширенную структуру. Мутация происходит в гене RMRP при MDWH; обычная вставка (-21-20 insTCTGTGAAGCTGGGGAC) в отцовском аллеле и точечная мутация 218A → G, происходящая в материнском аллеле. MDWH, скорее всего, является вариантом CHH. Они одинаковы в том, что оба имеют невысокий рост. Некоторые из тех же генов, которые участвуют в мутациях CHH, являются теми же генами, которые мутируют и в MDWH. [9] Эти два заболевания действительно отличаются тем, что у MDWH отсутствует иммунодефицит и другие особенности скелета, обнаруженные у пациентов с CHH. [3]
Анауксетическая дисплазия
[ редактировать ]АД — это аутосомно-рецессивная спондилометаэпифизарная дисплазия, обычно характеризующаяся ранним (пренатальным) началом чрезвычайно низкого роста и ростом взрослых людей, которые обычно не превышают 85 см. Для болезни Альцгеймера также характерны меньшее, чем обычно, количество зубов и незначительная умственная отсталость. Соответствующие мутации представляют собой гомозиготную инсерционную мутацию и две сложные гетерозиготные мутации. [3] Мутации в 5'-регуляторной области промотора связаны с этим тяжелым заболеванием скелета. Другие названия, используемые для описания этого состояния, — спондилометаэпифизарная дисплазия, анауксетический тип, спондилометаэпифизарная дисплазия, тип Менгера. [10]
Кифомелическая дисплазия
[ редактировать ]КД — это форма карликовости с короткими конечностями. Характеристиками БК являются искривление длинных костей, дисморфия, уплощение позвонков и короткие ребра. Искривление бедренной кости является отличительным диагностическим признаком БК. В гене RMRP одного пациента с БК были обнаружены новые мутации, в частности, мутация (вставка) Т в отцовском аллеле 194-195 и точечная мутация 63C --> T в материнском аллеле. Как и в случае с ОС, ген MSRP не был строго связан с заболеваниями, но текущие исследования позволяют предположить, что ген MSRP является фактором. БК наблюдалась у очень небольшого числа пациентов, однако это сублетальное заболевание остается актуальным для обсуждения различных проявлений болезни минимальных изменений . БК очень похожа на несколько форм БКД в том, что она демонстрирует комбинированный иммунодефицит и апластическую анемию. [3]
Синдром Омена
[ редактировать ]Синдром Оменна (ОС) — тяжелое иммунодефицитное заболевание, чаще всего характеризующееся чешуйчатой эритродермией и выраженным покраснением кожи. ОС также часто сопровождается увеличением лимфоидной ткани, длительной диареей, задержкой прибавки в весе и эозинофилией . Последовательности генов людей с ОС выявили три новые мутации в гене RMRP, что позволяет предположить связь с геном RMRP, но исследования продолжаются, чтобы лучше выяснить причину ОС. На данный момент существует только один метод лечения ОС – трансплантация костного мозга. Если лечение не проводится, ОС является фатальным и приводит к смерти в младенчестве. Пациенты с ОС имеют иммунодефицит , то есть их иммунная система ослаблена и не может должным образом бороться с инфекциями, что приводит к серьезным вторичным заболеваниям. [3]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ли Х, Фрэнк Д.Н., Пейс Н., Зенгель Дж.М., Линдал Л. (июнь 2002 г.). «Филогенетический анализ структуры РНКазы MRP РНК дрожжей» . РНК . 8 (6): 740–51. дои : 10.1017/S1355838202022082 . ПМК 1370293 . ПМИД 12088147 .
- ^ Кисс Т., Маршаллси С., Филипович В. (октябрь 1992 г.). «7-2/MRP РНК в клетках растений и млекопитающих: ассоциация со структурами более высокого порядка в ядрышке» . Журнал ЭМБО . 11 (10): 3737–46. дои : 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05459.x . ПМК 556834 . ПМИД 1382978 .
- ^ Jump up to: а б с д и Мартин А.Н., Ли Ю. (март 2007 г.). «РНКаза MRP РНК и генетические заболевания человека» . Клеточные исследования . 17 (3): 219–26. дои : 10.1038/sj.cr.7310120 . ПМИД 17189938 .
- ^ Есакова О., Красильников А.С. (сентябрь 2010 г.). «О белках и РНК: семейство РНКаз P/MRP» . РНК . 16 (9): 1725–47. дои : 10.1261/rna.2214510 . ПМЦ 2924533 . ПМИД 20627997 .
- ^ Jump up to: а б Пиччинелли П., Розенблад М.А., Самуэльссон Т. (21 июля 2005 г.). «Идентификация и анализ рибонуклеазы P и РНК MRP у широкого круга эукариот» . Исследования нуклеиновых кислот . 33 (14): 4485–95. дои : 10.1093/nar/gki756 . ПМЦ 1183490 . ПМИД 16087735 .
- ^ Интегрированная генетика (2015). «Хрящево-волосяная гипоплазия» . Интегрированная генетика . Лабораторная корпорация Америки . Проверено 10 ноября 2015 г.
- ^ Маттейссен С., Велтинг Т.Дж., Пруейн Г.Дж. (2010). «РНКаза MRP и болезни». Междисциплинарные обзоры Wiley: РНК . 1 (1): 102–16. дои : 10.1002/wrna.9 . ПМИД 21956908 . S2CID 2131454 .
- ^ Брэдшоу, Ральф; Шталь, Филипп (2015). Энциклопедия клеточной биологии . Академическая пресса. стр. 294–295. ISBN 9780123947963 .
- ^ Национальная медицинская библиотека США. «РМРП» . Домашний справочник по генетике . Проверено 12 ноября 2015 г.
- ^ ЗдоровьеОценки. «Что такое анауксетическая дисплазия?» . Правильный диагноз . Проверено 13 ноября 2015 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Страница MRP РНКазы в Rfam
- РНКаза + MRP в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)