Вирусный вектор

Вирусные векторы представляют собой модифицированные вирусы , предназначенные для доставки генетического материала в клетки . Этот процесс может быть выполнен внутри организма или в клеточной культуре . Вирусные векторы имеют широкое распространение применения в области фундаментальных исследований, сельского хозяйства и медицины.

Вирусы развили специализированные молекулярные механизмы для транспортировки своих геномов в инфицированные хозяева, процесс, называемый трансдукцией . Эта возможность была использована для использования в качестве вирусных векторов, которые могут интегрировать их генетический груз- трансген -в геноме хозяина, хотя неинтегративные векторы также обычно используются. В дополнение к сельскому хозяйству и лабораторным исследованиям вирусные векторы широко применяются в генной терапии : по состоянию на 2022 год все утвержденные генные терапии были на основе вирусного вектора. Кроме того, по сравнению с традиционными вакцинами , экспрессия внутриклеточного антигена , обеспечиваемая вирусными векторными вакцинами, обеспечивает более надежную иммунную активацию.

Многие типы вирусов были разработаны в вирусные векторные платформы, начиная от ретровирусов до цитомегаловирусов . Различные классы вирусного вектора сильно различаются по сильным сторонам и ограничениям, подходящие для определенных применений. Например, относительно неиммуногенные и интегративные векторы, такие как лентивирусные векторы, обычно используются для генной терапии. Химерные вирусные векторы, такие как гибридные векторы с качествами как бактериофагов , так и эукариотических вирусов, также были разработаны.

Вирусные векторы были впервые созданы в 1972 году Полом Бергом . Дальнейшее развитие было временно остановлено ДНК рекомбинантным мораторием после конференции Асиломара и строгими правилами Национального института здравоохранения . После поднятия в 1980 -х годах была первая генная терапия рекомбинантного вирусного вектора, так и первую вирусную вакцину. Хотя в 1990 -х годах наблюдались значительные достижения в вирусных векторах, в клинических испытаниях было ряд неудач, кульминацией которых стало Джесси Гелсингера смерть . Однако в 21 -м веке вирусные векторы испытали возрождение и были одобрены во всем мире для лечения различных заболеваний. Они были введены миллиардам пациентов, особенно во время пандемии Covid-19 .

Характеристики

Вирусы , инфекционные агенты, состоящие из белкового пальто, которое охватывает геном , являются наиболее многочисленными биологическими сущностями на Земле. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Поскольку они не могут воспроизвести самостоятельно, они должны заразить клетки и захватить создавать механизм репликации хозяина, чтобы свои копии . ^{[ 2 ]} Вирусы делают это, вставив свой геном, который может быть ДНК или РНК , одноцепочечным или двухцепочечным -на хозяине. ^{[ 3 ]} Некоторые вирусы могут интегрировать свой геном непосредственно в хост в форме провируса . ^{[ 4 ]}

Эта способность передавать иностранного генетического материала была эксплуатирована генетическими инженерами для создания вирусных векторов, которые могут перенести желаемый трансген в клетку -мишени. ^{[ 2 ]} Вирусные векторы состоит из трех компонентов: ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Белковой капсид , а иногда и оболочка , которая заключает генетическую полезную нагрузку. Это определяет диапазон типов клеток , которые вектор инфицирует, называется его тропизмом .
Генетическая полезная нагрузка: трансген, который приводит к желаемому эффекту при экспрессии .
« Регуляторная кассета », которая контролирует экспрессию трансгена, интегрированную в хромосому хозяина или в виде эпизода . Кассета состоит из усилителя , промотора и вспомогательных элементов.

Приложения

Основное исследование

Вирусные векторы обычно используются в базовых исследованиях и могут вводить гены, кодирующие, например, дополнительную ДНК , РНК коротких шпильков или системы CRISPR/CAS9 для редактирования генов. ^{[ 8 ]} Вирусные векторы используются для клеточного перепрограммирования, например, индукция плюрипотентных стволовых клеток или дифференцирование взрослых соматических клеток в различные типы клеток. ^{[ 9 ]} Исследователи также используют вирусные векторы для создания трансгенных мышей и крыс для экспериментов. ^{[ 10 ]} Вирусные векторы могут быть использованы для визуализации in vivo посредством введения репортерного гена . Кроме того, трансдукция стволовых клеток может позволить отслеживание клеточной линии во время развития . ^{[ 9 ]}

Генная терапия

Генная терапия стремится модулировать или иным образом влиять на экспрессию генов посредством введения терапевтического трансгена. Генная терапия вирусными векторами может быть выполнена путем доставки in vivo путем непосредственного введения вектора пациенту или ex vivo путем извлечения клеток от пациента, преобразования их, а затем реинтродукции модифицированных клеток в пациента. ^{[ 11 ]} Генная терапия вирусного вектора также может использоваться для растений, предварительно повышая производительность сельскохозяйственных культур или способствуя устойчивому производству. ^{[ 12 ]}

Существует четыре широкие категории генной терапии: замена генов, молчание генов , добавление генов или редактирование генов. ^{[ 11 ]}^{[ 13 ]} По сравнению с другими неинтегративными подходами генной терапии трансгены, введенные вирусными векторами, предлагают многолетнюю экспрессию. ^{[ 14 ]}

Вакцина

Для использования в качестве вакцинных платформ вирусные векторы могут быть разработаны для переноса специфического антигена , связанного с инфекционным заболеванием или опухолевым антигеном . ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]} Обычные вакцины не подходят для защиты от некоторых патогенных микроорганизмов из -за уникальных стратегий уклонения от иммунитета и различий в патогенезе. ^{[ 17 ]} Например, вакцины на основе вирусных векторов могут в конечном итоге предложить иммунитет против ВИЧ-1 и малярии . ^{[ 18 ]}

В то время как традиционные вакцины в субъединице вызывают гуморальный ответ, ^{[ 19 ]} Вирусные векторы допускают интраклеточную экспрессию антигена, которая активирует пути MHC по путям прямого и перекрестного предприятия. Это вызывает надежный адаптивный иммунный ответ. ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]} Вирусные векторные вакцины также обладают внутренними адъювантными свойствами посредством активации врожденной иммунной системы и экспрессии связанных с патогеном молекулярных паттернов , что отрицает необходимость в любом дополнительном адъюванте. ^{[ 22 ]}^{[ 15 ]} В дополнение к более надежному иммунному ответу по сравнению с другими типами вакцин, вирусные векторы обеспечивают эффективную трансдукцию генов и могут нацелиться на конкретные типы клеток. ^{[ 19 ]} Однако ранее существовавший иммунитет к вирусу, используемому в качестве вектора, может быть значительной проблемой. ^{[ 18 ]}

До 2020 года вирусные векторные вакцины широко вводились, но ограничивались ветеринарной медициной. ^{[ 22 ]} В глобальном ответе на пандемию Covid-19 вирусные векторные вакцины сыграли фундаментальную роль и вводили в миллиарды людей, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. ^{[ 23 ]}

Типы

Ретровирусы

Ретровирусы - развитые РНК -вирусы - являются популярными вирусными векторными платформами благодаря их способности интегрировать генетический материал в геном хозяина. ^{[ 2 ]} Ретровирусные векторы включают два общих класса: гамма -ретровирусные и лентивирусные векторы. Основное различие между ними заключается в том, что гамма -ретровирусные векторы могут заражать только делящие клетки, в то время как лентивирусные векторы могут заражать как разделительные, так и покоящиеся клетки. ^{[ 24 ]} Примечательно, что ретровирусные геномы состоят из одноцепочечной РНК и должны быть преобразованы в провирусную двухцепочечную ДНК, процесс, известный как обратная транскрипция ,-до того, как он будет интегрирован в геном хозяина через вирусные белки, такие как интеграция . ^{[ 25 ]}

Наиболее часто используемым гаммаретровирусным вектором является модифицированный вирус мышиного лейкоза Молони (MMLV), способный преобразовать различные типы клеток млекопитающих. Векторы MMLV были связаны с некоторыми случаями канцерогенеза. ^{[ 26 ]} Гаммаретровирусные векторы были успешно применены к гематопоэтическим стволовым клеткам ex vivo для лечения множественных генетических заболеваний. ^{[ 27 ]}

Лентивирусные векторы

Большинство лентивирусных векторов получены из вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), хотя модифицированный вирус иммунодефицита иммунодефицита (SIV), вирус иммунодефицита кошек (FIV) и вирус инфекционной анемии (EIAV). также использовались ^{[ 24 ]} Поскольку все функциональные гены удаляются или иным образом мутируют, векторы не являются цитопатическими и могут быть разработаны, чтобы быть неинтегративными. ^{[ 28 ]}

Лентивирусные векторы способны переносить до 10 КБ иностранного генетического материала, хотя 3-4 т.п.н. сообщалось о оптимальном по состоянию на 2023 год. ^{[ 24 ]}^{[ 28 ]} По сравнению с другими вирусными векторами, лентивирусные векторы обладают наибольшей способностью трансдукции из-за образования трехцепочечного «лоскута ДНК» во время ретро-транскрипции одноцепочечной лентивирусной РНК в ДНК внутри хозяина. ^{[ 28 ]}

Хотя в значительной степени невоспалительные,, ^{[ 29 ]} типа памяти лентивирусные векторы могут индуцировать надежные адаптивные иммунные ответы цитотоксическими Т-клетками и Т-хелпер-клетки . ^{[ 30 ]} Это во многом связано с высоким тропизмом лентивирусных векторов для дендритных клеток , которые активируют Т -клетки. ^{[ 30 ]} Тем не менее, они могут заразить все типы антиген-презентативных клеток. ^{[ 31 ]} Более того, поскольку они являются единственными ретровирусными векторами, способными эффективно трансдуцировать как разделительные, так и невидающиеся клетки, делают их наиболее перспективными вакцинными платформами. ^{[ 31 ]} Они также были проверены как вакцины против рака. ^{[ 32 ]}

Лентивирусные векторы использовались в качестве методов лечения in vivo , таких как непосредственное лечение генетических заболеваний, таких как гемофилия В и при лечении ex vivo , таких как модификация иммунных клеток при терапии Т -клеток . ^{[ 24 ]} В 2017 году Управление по санитарному надзору за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило лентивирусную вектор Tisagenlecleucel , для острой лимфобластной лейкозы . ^{[ 33 ]}

Аденовирусы

Аденовирусы представляют собой двухцепочечные ДНК-вирусы, принадлежащие к семейству Adenoviridae . ^{[ 34 ]}^{[ 35 ]} Их относительно большие геномы приблизительно 30-45 т.п.н. делают их идеальными кандидатами на генетическую доставку; ^{[ 34 ]} Новые аденовирусные векторы могут нести до 37 т.п.н. иностранного генетического материала. ^{[ 36 ]} Аденовирусные векторы демонстрируют высокую эффективность трансдукции и экспрессию трансгена и могут заражать как делящихся, так и невидающих клеток. ^{[ 37 ]}

Аденовирусный капсид, икосаэдр , оснащен «ручкой» в каждой из 12 вершин. Эти волокнистые белки опосредуют вход клеток - огромно влияют на эффективность и способствуют его широкому тропизму - вновь через рецепторы Coxsackie - Аденовирус (CARS). ^{[ 34 ]}^{[ 37 ]} Аденовирусные векторы могут вызвать устойчивые врожденные и адаптивные иммунные ответы. ^{[ 38 ]} Его сильная иммуногенность особенно связана с трансдукцией дендритных клеток (DC), что повышает экспрессию как молекул MHC I, так и II, так и активируя DC. ^{[ 39 ]} Они имеют сильный адъювантный эффект, поскольку они показывают несколько молекулярных молекулярных паттернов, связанных с патогеном . ^{[ 38 ]} Одним из недостатков является то, что ранее существовавший иммунитет к аденовирусным серотипам является обычным явлением, снижая эффективность. ^{[ 37 ]}^{[ 40 ]} Использование аденовирусов шимпанзе может обойти эту проблему. ^{[ 41 ]}

Хотя активация как врожденных, так и адаптивных иммунных ответов является препятствием для многих терапевтических применений, это делает аденовирусные векторы идеальной платформой вакцины. ^{[ 35 ]} Глобальный ответ на пандемию COVID-19 увидела развитие и использование множественных аденовирусных векторных вакцин, включая Sputnik V , Оксфорд-астразеенека и вакцину против Янссена . ^{[ 42 ]}

Адено-ассоциированные вирусы

Адено-ассоциированные вирусы (AAV) представляют собой относительно небольшие одноцепочечные ДНК-вирусы, принадлежащие Parvoviridae, и, как и лентивирусные векторы, AAV могут заражать как разделительные, так и невидающиеся клетки. ^{[ 43 ]} AAV, однако, требуют наличия «вируса помощника», такого как аденовирус или вирус простого герпеса, чтобы воспроизвести внутри хозяина, хотя он может сделать это независимо, если клеточный стресс индуцируется или гены вируса вспомогательного вектора переносятся вектором. ^{[ 44 ]}

AAV вставляют себя в конкретный сайт в геноме хозяина, особенно AAVS1 на хромосоме 19 у людей. Однако были разработаны рекомбинантные AAV, которые не интегрируются. Вместо этого они хранятся в виде эпизодов, которые в невидающихся клетках могут длиться годами. ^{[ 45 ]} Одним из недостатков является то, что они не могут нести большое количество иностранных генетических материалов. Кроме того, необходимость экспрессировать дополнительную цепь для его одноцепочечного генома может задержать экспрессию трансгена. ^{[ 45 ]}

По состоянию на 2020 год были идентифицированы 11 различных серотипов AAV, которые были выявлены капсидной структурой и, следовательно, тропизмом. ^{[ 43 ]} Тропизм аденоассоциированных вирусных векторов можно адаптировать путем создания рекомбинантных версий из нескольких серотипов, называемых псевдотипированием. ^{[ 43 ]} Благодаря их способности заражать и индуцировать длительные эффекты в недидиочных клетках, AAV обычно используются в базовых исследованиях нейробиологии. ^{[ 46 ]} После одобрения AAV Alipogene Tiparvovec в Европе в 2012 году, ^{[ 47 ]} В 2017 году FDA одобрила первую генную терапию in vivo на основе AAV- Voretigene Neparvovec , которая лечила RPE65, связанный с врожденным амарозом Leber, связанным с RPE65 . ^{[ 33 ]} По состоянию на 2020 год 230 клинических испытаний с использованием лечения на основе AAV были либо проведены, либо были завершены. ^{[ 47 ]}

Вакциния

Вирус Vaccinia , освирус , является еще одним многообещающим кандидатом на развитие вирусного вектора. ^{[ 48 ]} Его использование в качестве вакцины против оспы - сначала сообщила Эдвард Дженнер в 1798 году - возглавляется ликвидацией оспы и продемонстрировало вакцинию как безопасную и эффективную у людей. ^{[ 49 ]}^{[ 48 ]} Кроме того, производственные процедуры, разработанные для массовых продуктов вакцины с малой оспой, могут ускорить производство вирусного вектора вакцинии. ^{[ 50 ]}

Vaccinia обладает большим геномом ДНК и, следовательно, может нести до 40 т.п.н. иностранной ДНК. ^{[ 49 ]}^{[ 51 ]}^{[ 52 ]}^{[ 51 ]} Кроме того, вакциния вряд ли будет интегрироваться в геном хозяина, снижая вероятность канцерогенеза. ^{[ 51 ]} Были разработаны ослабленные штаммы-повторные и не повторные-были разработаны. ^{[ 49 ]} Хотя это широко охарактеризовано из -за его использования против оспы, по состоянию на 2019 год функция 50 процентов генома вакцинии была неизвестна. Это может привести к непредсказуемым последствиям. ^{[ 52 ]}

В качестве вакцинной платформы векторы вакцинии демонстрируют высокоэффективную экспрессию трансгена и создают надежный иммунный ответ. ^{[ 50 ]} Быстрое действие вируса: его жизненный цикл приводит к созревающей вакцинии в течение 6 часов в течение 6 часов и имеет три вирусных механизмы. ^{[ 52 ]} Vaccinia также обладает адъювантным эффектом , активируя сильный врожденный ответ через рецепторы, подобные платежам . ^{[ 50 ]} Однако значительным недостатком, который может снизить его эффективность, является ранее существовавший иммунитет против вакцинии у тех, кто получил вакцину против оспы. ^{[ 50 ]}

Герпесвирусы

Из девяти герпесвирусов , которые заражают людей, вирус простого герпеса 1 (HSV-1) является наиболее хорошо охарактеризованным и чаще всего используется в качестве вирусного вектора. ^{[ 53 ]} HSV-1 предлагает несколько преимуществ: он имеет широкий тропизм и может доставлять терапии через специализированные системы экспрессии. ^{[ 54 ]} Более того, HSV-1 может преодолеть гематоэнцефалический барьер, если он прерывается с медицинской точки зрения, что позволяет ему нацелиться на неврологические заболевания. Кроме того, HSV-1 не интегрируется в геном хозяина и может нести большое количество иностранной ДНК. Первая особенность предотвращает вредный мутагенез, как это может возникнуть с ретровирусными и аденоассоцированными векторами. Дефицитные дефицитные штаммы были разработаны. ^{[ 55 ]}

В 2015 году Talimogene LaherparepVEC -вектор HSV-1, который запускает противоопухолевый иммунный ответ-был одобрен FDA для лечения меланомы . ^{[ 56 ]} По состоянию на 2020 год векторы ВПГ-1 экспериментально применялись против сарком и рака головного мозга, толстой кишки, простаты и кожи. ^{[ 57 ]}

Цитомегаловирус (CMV), герпесвирус, также был разработан для использования в качестве вирусного вектора. ^{[ 58 ]} ЦМВ может заразить большинство типов клеток и, таким образом, может пролиферироваться по всему организму. Хотя вакцина на основе ЦМВ обеспечивала значительный иммунитет против SIV, который, клозично связан с ВИЧ, в макаках, развитие CMV в качестве надежного вектора, как сообщается, все еще находится на ранних стадиях с 2020 года. ^{[ 59 ]}^{[ 60 ]}

Растительные вирусы

Вирусы растений также являются инженерными вирусными векторами для использования в сельском хозяйстве, садоводстве и биологической продукции. ^{[ 61 ]} Эти векторы были использованы для ряда применений, от увеличения эстетического качества декоративных растений до биоконтроля вредителей , быстрой экспрессии рекомбинантных белков и пептидов и ускорения размножения сельскохозяйственных культур. ^{[ 62 ]} Было предложено использование инженерных вирусов завода для повышения производительности сельскохозяйственных культур и стимулирования устойчивого производства. ^{[ 12 ]}

Обычно используются репликации векторов на основе вирусов. ^{[ 63 ]} РНК -вирусы, используемые для монокотов, включают вирус мозаики пшеницы и вирус мозаики ячменя и, для дикотов, вируса табачной погремушки . одноцепочечные ДНК-вирусы, такие как геминивирусы . Также были использованы ^{[ 63 ]} Вирусные векторы можно вводить в растения через несколько путей, называемых «агро-инокуляцией», в том числе путем втирания, биолистической системы доставки , агросплайского, агроинъекционирования и даже через векторы насекомых . ^{[ 64 ]}^{[ 62 ]} Однако, опосредованная Agrobacterium доставки вирусных векторов, в которых бактерии трансформируются с помощью плазмидной ДНК, кодирующей вирусную векторную конструкцию, является наиболее распространенным подходом. ^{[ 65 ]}

Бактериофаги

Химерные векторы, объединяющие как бактериофаги, так и эукариотические вирусы и способны заражать эукариотические клетки. ^{[ 66 ]}^{[ 67 ]} В отличие от векторов на основе эукариотических вирусов, такие бактериофажные векторы не имеют врожденного тропизма для эукариотических клеток, что позволяет им быть созданными для того, чтобы они были очень специфичными для раковых клеток. ^{[ 68 ]}

Векторы бактериофагов также обычно используются в молекулярной биологии. ^{[ 69 ]} Например, векторы бактериофагов используются в непрерывной эволюции с помощью фага , способствуя быстрому мутагенез бактерий. ^{[ 70 ]} Несмотря на то, что они ограничены микобактериофагами и некоторыми фагами грамотрицательных бактерий , бактериофаги могут использоваться для прямого клонирования. ^{[ 71 ]}

Производство

Методы производства вирусного вектора часто варьируются в зависимости от вектора, хотя большинство используют адгезивную или на основе суспензии системы с клетками млекопитающих. ^{[ 72 ]} Для производства вирусного вектора в меньших лабораторных условиях обычно используются статические системы культивирования клеток, такие как чашки Петри. ^{[ 73 ]}

Эти методы, используемые в лаборатории, трудно масштабироваться, требуя различных подходов в промышленном масштабе. ^{[ 72 ]} Большие одноразовые одноразовые системы культуры и биореакторы обычно используются производителями. ^{[ 72 ]} Сосуды, такие как сосуды с проницаемыми газовыми поверхностями, используются для максимизации плотности клеточной культуры и преобразовательных единиц раствора. ^{[ 72 ]} В зависимости от сосуда вирусы могут быть непосредственно выделены из супернатанта или выделены с помощью химического лизиса культивируемых клеток или микрофлюидизации. ^{[ 74 ]} В 2017 году The New York Times сообщила о производственном отставании инактивированных вирусов, что на много лет откладывает некоторые испытания генной терапии. ^{[ 75 ]}

История

Пола Берга Создание первого вирусного вектора в 1972 году привело к конференции Асиломара , которая установила мораторий на исследования рекомбинантной ДНК .

В 1972 году Стэнфордского университета биохимик Пол Берг разработал первый вирусный вектор, включающий ДНК из фага Lambda в полиомавирус SV40 для инфекции почечных клеток, поддерживаемых в культуре. ^{[ 76 ]}^{[ 77 ]}^{[ 78 ]} Последствия этого достижения обеспокоенных учеными, такими как Роберт Поллак , который убедил Берга не переносить ДНК из SV40 в E. coli через вектор бактериофагов. Они боялись, что введение якобы, вызывающих рак генов SV40, создаст канцерогенные бактериальные штаммы. ^{[ 79 ]}^{[ 80 ]} Эти опасения и другие в развивающейся области рекомбинантной ДНК привели к конференции Азиломара 1975 года, где участники согласились на добровольный мораторий по клонированию ДНК . ^{[ 81 ]}

В 1977 году Национальные институты здравоохранения (NIH) выпустили формальные руководящие принципы, ограничивающие клонирование вирусной ДНК в жестких условиях BSL-4 , практически предотвращая такие исследования. Тем не менее, NIH ослабил эти правила в 1979 году, позволив Бернарду Мосс разработать вирусный вектор с использованием вакцинии . ^{[ 81 ]} В 1982 году Мосс сообщил о первом использовании вирусного вектора для переходной экспрессии генов. ^{[ 18 ]} В следующем году Мосс использовал Vaccinia Vector для экспрессии антигена гепатита B , создавая первую вирусную векторную вакцину. ^{[ 22 ]}

У каждого сферы медицины есть определяющий момент, часто с прикрепленным человеческим лицом. У полиомиелита был Джонас Солк . В оплодотворении in vitro была Луиза Браун , первую в мире детскую пробирку. В операции на трансплантации был Барни Кларк , стоматолог из Сиэтла с искусственным сердцем. У СПИДа была магия Джонсона . Теперь в генной терапии есть Джесси Гелснджер .

- Шерил Гей Столберг , журнал New York Times ^{[ 82 ]}

Хотя неудачная попытка генной терапии с использованием вируса папилломы дикого типа была сделана еще в 1972 году, Мартин Клайна попытался сделать первую генную терапию, используя рекомбинантную ДНК в 1980 году. Это оказалось безуспешным. ^{[ 83 ]}^{[ 11 ]} В 1990 -х годах, поскольку генетические заболевания были дополнительно охарактеризованы, и технология вирусного вектора улучшилась, наблюдался чрезмерный оптимизм в отношении возможностей технологии. Многие клинические испытания доказали неудачи. ^{[ 84 ]} Были некоторые успехи, такие как первая эффективная генная терапия для тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID); Он использовал ретровирусный вектор. ^{[ 11 ]}

Однако во время клинического испытания 1999 года в Пенсильвании Университете Джесси Гелснджер умер от смертельной реакции на генную терапию на основе аденовируса. ^{[ 82 ]}^{[ 84 ]} Это была первая смерть, связанная с любой формой генной терапии. ^{[ 85 ]} Следовательно, FDA приостановило все исследования генной терапии в Университете Пенсильвании и исследовал 60 других по всей территории США. ^{[ 85 ]} Анонимная редакционная статья в медицине природы отметила, что она представляет собой «потерю невинности» для вирусных векторов. ^{[ 84 ]} Вскоре после этого репутация поля была еще более повреждена, когда у 5 детей, получавших генную терапию SCID, развилась лейкемия из -за проблемы с ретровирусным вектором. ^{[ 84 ]}^{[ Примечание 1 ]}

Вирусные векторы испытали возрождение, когда они были успешно заняты для получения гематопоэтических генов ex vivo в клинических условиях. ^{[ 86 ]} В 2003 году Китай одобрил первую генную терапию для клинического использования: гендицина , аденовирусное векторное кодирование p53 . ^{[ 87 ]}^{[ 88 ]} В 2012 году Европейский союз выпустил свое первое одобрение генной терапии, аденоассоциированного вирусного вектора. ^{[ 89 ]} Во время пандемии Covid-19 вакцины вирусных векторных вакцин использовались в беспрецедентной степени: введены миллиардами людей. ^{[ 90 ]}^{[ 22 ]} По состоянию на 2022 год все одобренные генной терапии были на основе вирусного вектора, и проводились более 1000 клинических испытаний с вирусным вектором, нацеленными на рак. ^{[ 86 ]}

В популярной культуре

В фильме вирусные векторы часто изображаются как непреднамеренно вызывающие пандемию и цивилизационную катастрофу. ^{[ 91 ]} В фильме 2007 года я легенда изображен вирусный вектор, нацеленный на рак как развязывающий зомби-апокалипсис . ^{[ 92 ]}^{[ 93 ]} Аналогичным образом, вирусная векторная терапия при болезни Альцгеймера при повышении планеты обезьян (2011) становится смертельным патогеном и вызывает восстание обезьян . Другие фильмы с вирусными векторами включают в себя Legacy Bourne (2012) и Resident Evil: Последняя глава (2016). ^{[ 94 ]}

Примечания и ссылки

Примечания

^ Один ребенок в конечном итоге умер. По словам Кормака Шеридана, обратная реакция была несправедливой, поскольку общий уровень смертности для вирусной векторной терапии был ниже, чем эквивалентные подходы. ^{[ 84 ]}

Цитаты

^ Шаг, Mensel & Dons 2019 , с. 1010.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Labbé, Vessillier & Rafiq 2021 , p. 1
^ Kayser et al. 2005 , с. 377–378.
^ Barth & Aylward 2024 , с. 1
^ Bulccha et al. 2021 , с. 1-2.
^ Nomaguchi et al. 2012 , с. 1
^ Moen et al. 2012 , с.
^ Lanigan, Kopera & Saunders 2020 , стр. 1, 7.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Сакума, Барри и Икеда 2012 , с.
^ Lanigan, Kopera & Saunders 2020 , с. 1
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Bulccha et al. 2021 , с. 1
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Pasin et al. 2024 , с. 1
^ Li et al. 2023 , с. 2
^ Сасмита 2019 , с. 29
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Wang et al. 2023 , с.
^ Larocca & Schlom 2011 , с. 1
^ Elkashif et al. 2021 , с. 1
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в URA, Okuda & Shimada 2014 , с.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} URA, Okuda & Shimada 2014 , с.
^ Macnn et al. 2022 , с. 2
^ URA, Okuda & Shimada 2014 , с.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} McCain et al. 2022 , с. 1
^ McCann et al. 2022 , с. 1, 6–7.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Labbé, Vessillier & Rafiq 2021 , p. 2
^ Milone & O'Doherty 2018 , с. 1530–1531.
^ Gruntman & Great 2018 , с. 1734.
^ Gruntman & Great 2018 , с. 1733.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Nemirov et al. 2023 , с. 1
^ Riots et al. 2023 , с. 1, 4.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Nemirov et al. 2023 , с. 1-2.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Nemirov et al. 2023 , с. 4
^ Riots et al. 2023 , с. 7
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Li & Samulski 2020 , с. 255
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Elkashif et al. 2021 , с. 2
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Farhad et al. 2022 , с. 2
^ Riots et al. 2023 , с. 3–4.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в URA, Okuda & Shimada 2014 , с.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Elkashif et al. 2021 , с. 3
^ Elkashif et al. 2021 , с. 3–4.
^ Elkashif et al. 2021 , с. 8
^ Ewer et al. 2017 , с. 3020.
^ Elkashif et al. 2021 , с. 10, 11.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Haggerty et al. 2019 , с. 69
^ Haggerty et al. 2019 , с. 69–70.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Haggerty et al. 2019 , с. 70
^ Haggerty et al. 2019 , с. 71–74, 78.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Haggerty et al. 2019 , с. 75
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Zhang et al. 2021 , с. 1578.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в URA, Okuda & Shimada 2014 , с.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} URA, Okuda & Shimada 2014 , с.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Kaynarcaldan, Mascaraque & Drexler 2021 , p. 1
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Guo et al. 2019 , с. 4
^ Mody et al. 2020 , с. 1
^ Mody et al. 2020 , с. 3-4.
^ Mody et al. 2020 , с. 4
^ Khushalani et al. 2023 , с. 1
^ Hromic-jahjefendic & lundstrom 2020 , с. 631.
^ URA, Okuda & Shimada 2014 , с.
^ Sasso et al. 2020 , с. 10
^ Schaefer et al. 2005 , с. 1446.
^ Авраамиан, Hammond & Hammond 2020 , с. 513–515.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Pasin, Menzel & Dars 2019 , стр. 1010-1011.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} More & Mansoor 2017 , с. 1
^ Авраамиан, Hammond & Hammond 2020 , с. 520–523.
^ Авраамиан, Hammond & Hammond 2020 , с. 522–528.
^ Petrov, Dymova & Richter 2022 , p. 9
^ Pranjol & Hajitou 2015 , p. 269
^ Petrov, Dymova & Richter 2022 , p. 1
^ Elois et al. 2023 , с. 1
^ Апрель и др. 2022 , с. 11
^ Апрель и др. 2022 , с. 12
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Van Der Loo & Wright 2016 , с. 44
^ Возьми все это. 2014 , П. 184.
^ van der Loo & Wright 2016 , с. 45
^ платье
^ Travieso et al. 2022 , с. 1
^ Lukiw 2023 , с. 1
^ Jackson, Symons & Berg 1972 , с. 2904–2909.
^ Carmen 1985 , с. 61–62.
^ Lukiw 2023 , с. 2
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Мосс 2013 , с. 4220.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Столберг 1999 .
^ Wirth, Parker & Upper Herttuala 2013 , с.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Шеран 2011 , с. 121.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Сиббальд 2001 , с. 1612.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Bezeljak 2022 , с. 2, 10.
^ Wirth, Parker & Upper Herttuala 2013 , тел.
^ Bezeljak 2022 , с. 23
^ Wirth, Parker & Upper Herttuala 2013 , стр. 166-167.
^ Bezeljak 2022 , с. 2
^ Sánchez-Angulo 2023 , стр. 1, 16.
^ Reuters 2020 .
^ Feldman & Clayton 2022 , с. 2, 5.
^ Санчес-Угол 2023 , с. 16

Работы цитируются

Журнальные статьи

Авраамиан П., Хаммонд Р.В., Хаммонд Дж. (2020). «Векторы, полученные с вирусом растений: применение в сельскохозяйственной и медицинской биотехнологии». Ежегодный обзор вирусологии . 7 (1): 513–535. doi : 10.1146/annurev-virology-010720-054958 . PMID 32520661 .
Abril AG, Carrera M, Notario V, Sanchez-Perez A, Villa TG (2022). «Использование бактериофагов в биотехнологии и недавнее понимание протеомики» . Антибиотики . 11 (5): 653. doi : 10.3390/antibiotics11050653 . PMC 9137636 . PMID 35625297 .
Barth ZK, Aylward FO (2024). «Марш провирусов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 121 (14): E2402541121. Bibcode : 2024pnas..12102541B . doi : 10.1073/pnas.2402541121 . PMC 10998573. PMID 38527209 .
Bezeljak U (2022). «Генная терапия рака становится вирусной: вирусные векторные платформы достигают совершеннолетия» . Радиология и онкология . 56 (1): 1–13. doi : 10.2478/raon-2022-0002 . PMC 8884858 . PMID 35148469 .
Bulcha JT, Wang Y, Ma H, Tai PW, Gao G (2021). «Вирусные векторные платформы в среде генной терапии» . Сигнальная трансдукция и целевая терапия . 6 (1): 53. doi : 10.1038/s41392-021-00487-6 . PMC 7868676 . PMID 33558455 .
Elkashif A, Alhashimi M, Sayedahmed EE, Sambhara S, Mittal SK (2021). «Аденовирусные векторные платформы для разработки эффективных вакцин для борьбы с респираторными вирусными инфекциями» . Клиническая и трансляционная иммунология . 10 (10): E1345. doi : 10.1002/cti2.1345 . PMC 8510854 . PMID 34667600 .
Элоис М.А., Сильва Р., Пилати Г.В., Родригес-Лазаро Д., Фонгаро Г (2023). «Бактериофаги как биотехнологические инструменты» . Вирусы . 15 (2): 268–284. doi : 10.3390/v15020349 . PMC 9963553 . PMID 36851563 .
Эвер К., Себастьян С., Спенсер А.Дж., Гилберт С., Хилл А.В., Ламбе Т. (2017). «Аденовирусные векторы шимпанзе в качестве вакцин для патогенов вспышки» . Вакцины и иммунотерапевтические средства . 13 (12): 3020–3032. doi : 10.1080/216455515.2017.1383575 . PMC 5718829 . PMID 29083948 .
Фархад Т., Невес К, Арбутнот П., Маэпа М.Б. (2022). «Аденовирусные векторы: потенциал как против HBV вакцины и терапии» . Гены . 13 (11): 1941. doi : 10.3390/genes13111941 . PMC 9689594 . PMID 36360178 .
Feldman ZB, Clayton J (2022). «Генетика и этика в корпусе" I Am Am Legend " . Журнал литературы и науки . 14 (1–2): 94–107. PMC 9764423 . PMID 36545402 .
Glorioso JC, Cohen JB, Goins WF, Hall B, Jackson JW, Kohanbash G, et al. (2020). «Онколитические векторы HSV и противоопухолевый иммунитет». Современные проблемы в молекулярной биологии . 41 : 381–468. PMID 32938804 .
Gruntman Am, Flotte TR (2018). «Быстро развивающееся состояние генной терапии» . Журнал FASEB . 32 (4): 1733–1740. doi : 10.1096/fj.201700982r . PMID 31282760 .
Guo ZS, Lu B, Guo Z, Giehl E, Feist M, Dai E, et al. (2019). «Иммунотерапия рака, опосредованная вирусом вакцинии: вакцины против рака и онколитики» . Журнал иммунотерапии рака . 9 (7): 6. doi : 10.1186/s40425-018-0495-7 . PMC 6325819 . PMID 30626434 .
Haggerty CL, Grecco GG, Reeves KC, Atwood B (2019). «Аденоассоциированные вирусные векторы в исследованиях нейробиологии» . Молекулярная терапия - методы и клиническая разработка . 17 : 69–82. doi : 10.1016/j.omtm.2019.11.012 . PMC 6931098 . PMID 31890742 .
Hromic-Jahjefendic A, Lundstrom K (2020). «Вирусная векторная генная терапия меланомы» . Биомедицины . 8 (60): 60. doi : 10.3390/biomedicines8030060 . PMC 7148454 . PMID 32187995 .
Джексон Д.А., Саймонс Р.Х., Берг П. (1972). «Биохимический метод для вставки новой генетической информации в ДНК вируса обезьян 40: круговые молекулы ДНК SV40, содержащие гены фага Lambda, и галактозо -оперон Escherichia coli» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 69 (10): 2904–2909. Bibcode : 1972pnas ... 69.2904J . doi : 10.1073/pnas.69.10.2904 . PMC 389671 . PMID 4342968 .
Kaynarcalidan O, Mascaraque SM, Drexler I (2021). «Вирус вакцинии: от сырой вакцины против оспы до разработки вирусной векторной вакцины» . Биомедицины . 9 (11): 1780. DOI : 10.3390/Biomedicines9121780 . PMC 8698642 . PMID 34944596 .
Хушалани Н.И., Харрингтон К.Дж., Мелхер А., Боммарди П.К., Замарин Д. (2023). «Преломление барьеров в лечении рака: следующее поколение онколитической иммунотерапии на основе вируса герпеса на основе вируса герпеса для лечения рака» . Молекулярная терапия онколитика . 31 : 100729. DOI : 10.1016/j.omto.2023.100729 . PMC 10570124 . PMID 37841530 .
Labbé RP, Vessillier S, Rafiq QA (2021). «Лентивирусные векторы для Т -клеточной инженерии: клинические применения, биопроцессность и перспективы будущих» . Вирусы . 13 (152): 1528. doi : 10.3390/v13081528 . PMC 8402758 . PMID 34452392 .
Lanigan TM, Kopera HC, Saunders TL (2020). «Принципы генетической инженерии» . Гены . 11 (3): 603–618. doi : 10.3390/genes11030291 . PMC 7140808 . PMID 32164255 .
Larocca C, Schlom J (2011). «Вирусные векторные вакцины на основе вектора» . Журнал рака . 17 (5): 359–371. doi : 10.1097/ppo.0b013e3182325e63 . PMC 3207353 . PMID 21952287 .
Li C, Samulski RJ (2020). «Инженерные аденоассоциированные векторы вируса для генной терапии». Nature Reviews Genetics . 21 (4): 255–272. doi : 10.1038/s41576-019-0205-4 . PMID 32042148 .
Li X, Le Y, Zhang Z, Nian X, Liu B, Yang X (2023). «Генная терапия на основе вирусного вектора» . Международный журнал молекулярных наук . 24 (9): 7736. DOI : 10.3390/IJMS24097736 . PMC 10177981 . PMID 37175441 .
Lukiw WJ (2023). «Комментарий: дань уважения доктору Полу Бергу (1926-2023) Американский биохимик, нобелевский лауреат и обнаружение рекомбинантной технологии ДНК, вакцины и генетической инженерии» . Границы в клеточной биологии и развитии . 11 : 1210530. DOI : 10.3389/fcell.2023.1210530 . PMC 10233203 . PMID 37274735 .
Макканн Н., О'Коннор Д., Ламбе Т., Поллард А.Дж. (2022). «Вирусные векторные вакцины» . Текущее мнение в иммунологии . 77 doi : 10.1016/j.coi.2022.102210 . PMC 9612401 . PMID 35643023 .
Мертен О., Швейзер М., Чахал П., Камен А.А. (2014). «Производство вирусных векторов для генной терапии: часть I. Фармацевтическая биопроцессия . 2 (2): 183–203. doi : 10.4155/pbp.14.16 .
Milone MC, O'Doherty U (2018). «Клиническое использование лентивирусных векторов» . Лейкемия . 32 (7): 1529–1541. doi : 10.1038/s41375-018-0106-0 . PMC 6035154 . PMID 29654266 .
Mody PH, Pathak S, Hanson LK, Spencer JV (2020). «Вирус простого герпеса: универсальный инструмент для понимания эволюции, доставки генов и иммунотерапии опухоли» . Вирусология . 11 : 1178122x20913274. doi : 10.1177/1178122x20913274 . PMC 8142529 . PMID 34093008 .
Moen I, Jevne C, Wang J, Kalland K, Chekenya M, Akslen LA, et al. (2012). «Экспрессия генов в опухолевых клетках и строме в опухолях DSRED 4T1 у EGFP-экспрессирующих мышей с усиленной оксигенацией и без нее» . BMC Рак . 12 (21): 21. doi : 10.1186/1471-2407-12-21 . PMC 3274430 . PMID 22251838 .
Мосс Б (2013). «Размышления о раннем развитии векторов посусвируса» . Вакцина . 31 (39): 4220–4222. doi : 10.1016/j.vaccine.2013.03.042 . PMC 3755097 . PMID 23583893 .
Немиров К., Буржин М., Анна Ф., Вей Ю., Чарно П., Маджлесси Л. (2023). «Лентивирусные векторы как вакцинная платформа против инфекционных заболеваний» . Фармацевтика . 15 (3): 846. DOI : 10.3390/Pharmaceutics15030846 . PMC 10053212 . PMID 36986707 .
Nomaguchi M, Fujita M, Miyazaki Y, Adachi A (2012). «Вирусный тропизм» . Границы в микробиологии . 3 (281): 281. doi : 10.3389/fmicb.2012.00281 . PMC 3411105 . PMID 22876241 .
Pasin F, Menzel W, Daròs JA (2019). «Использование вирусов в эпоху метагеномики и синтетической биологии: обновление об сборке инфекционных клонов и биотехнологии вирусов растений» . Plant Biotechnology Journal . 17 (6): 1010–1026. doi : 10.1111/pbi.13084 . PMC 6523588 . PMID 30677208 .
Пасин Ф., Уранга М., Чарудаттан Р., Квон К.Т. (2024). «Инженерные хорошие вирусы для повышения производительности культуры». Природные обзоры Биоинженерия : 1. doi : 10.1038/s44222-024-00197-y .
Петров Г., Даймова М, Рихтер В. (2022). «Бактериофаг-опосредованная генная терапия рака» . Международный журнал молекулярных наук . 23 (14245): 14245. DOI : 10.3390/IJMS232214245 . PMC 9697857 . PMID 36430720 .
Pranjol Zi, Hajitou A (2015). «Бактериофаг-опосредованная генная терапия рака» . Вирусы . 7 (1): 268–284. doi : 10.3390/v7010268 . PMC 4306838 . PMID 25606974 .
Сакума Т., Барри М.А., Икеда Y (2012). «Лентивирусные векторы: базовые к трансляции». Биохимический журнал . 443 (3): 603–618. doi : 10.1042/bj20120146 . PMID 22507128 .
Сасмита АО (2019). «Текущее вирусное исследование генов для лечения болезни Альцгеймера». Биотехнология и ген -инженерия обзоры . 35 (1): 26–45. doi : 10.1080/02648725.2018.1523521 . PMID 30317930 .
Санчес-Ангуло М (2023). «Микробные патогены в фильмах» . Письма микробиологии FEMS . 370 . doi : 10.1093/femsle/fnad129 . PMC 10754150 . PMID 38059853 .
Sasso E, D'Alise AM, Zambrano N, Scarselli E, Folgori A, Никосия A (2020). «Новые вирусные векторы для инфекционных заболеваний и рака» . Семинары по иммунологии . 50 doi : 10.1016/j.smim.2020.101430 . PMID 33262065 .
Schaefer A, Robbins KE, Nzilambi EN, Louis ME, Quinn TC, Folks TM, et al. (2005). «Расходящее наблюдение за вирусом иммунодефицита ВИЧ и обезьяны, Заир» . Возникающие инфекционные заболевания . 11 (9): 1446–1448. doi : 10.3201/eid1109.050179 . PMC 3310624 . PMID 16229778 .
Сиббальд Б. (2001). «Смерть, но одно непреднамеренное следствие исследования генной терапии» . CMAJ . 164 (11): 1612. PMC 81135 . PMID 11402803 .
Шеридан С. (2011). «Генная терапия находит свою нишу». Nature Biotechnology . 29 (2): 121–128. doi : 10.1038/nbt.1769 . PMID 21301435 .
Смит Г.Л., Макетт М., Мосс Б. (1983). «Инфекционные рекомбинанты вируса вакцинии, которые экспрессируют поверхностный антиген вируса гепатита В». Природа . 302 (5908): 490–495. Bibcode : 1983nater.302..490s . doi : 10.1038/302490A0 . PMID 6835382 .
Travieso T, Li J, Mahesh S, Mello JD, Blasi M (2022). «Использование вирусных векторов в развитии вакцин» . вакцины NPJ . 7 (1): 75. doi : 10.1038/s41541-022-00503-y . PMC 9253346 . PMID 35787629 .
Ура Т., Окуда К., Шимада М. (2014). «Разработки в вакцинах на основе вирусного вектора» . Вакцина . 2 (3): 624–641. doi : 10.3390/Vaccines2030624 . PMC 4494222 . PMID 26344749 .
Ван дер Лу Дж., Райт Дж. Ф. (2016). «Прогресс и проблемы в производстве вирусного вектора» . Молекулярная генетика человека . 25 (R1): R42-52. doi : 10.1093/hmg/ddv451 . PMC 4802372 . PMID 26519140 .
Wang S, Liang B, Wang W, Li L, Feng N, Zhao Y, et al. (2023). «Вирусные вакцины: проектирование, разработка, профилактическое и терапевтическое применение при заболеваниях человека» . Сигнальная трансдукция и целевая терапия . 8 (1): 149. doi : 10.1038/s41392-023-01408-5 . PMC 10081433 . PMID 37029123 .
Вирт Т., Паркер Н., Верхняя Херттуала С. (2013). «История генной терапии». Ген . 525 (2): 162–169. Doi : 10.1016/j.gene.2013.03.137 . PMID 23618815 .
Zaidi SS, Mansoor S (2017). «Вирусные векторы для инженерии генома растений» . Границы в науке о растениях . 8 : 539. DOI : 10.3389/fpls.2017.00539 . PMC 5386974 . PMID 28443125 .
Zhang Z, Dong L, Zhao C, Zheng P, Zhang X, Xu J (2021). «Вектор на основе вируса вакцинии против инфекционных заболеваний и опухолей» . Вакцины и иммунотерапевтические средства . 17 (6): 1578–1585. doi : 10.1080/216455515.2020.1840887 . PMC 8115763 . PMID 33606578 .

Новостные статьи

«Проверка фактов: вакцина не превратила персонажей в фильме« Я легенда »в зомби» . Рейтер . 18 декабря 2020 года . Получено 27 апреля 2024 года .
Kolata G (27 ноября 2017 г.). «Генная терапия попадает в особый контрольно -пропускной пункт: нехватка вируса» . New York Times . Архивировано из оригинала 25 апреля 2023 года . Получено 20 мая 2024 года .
Столберг С.Г. (28 ноября 1999 г.). «Биотехнологическая смерть Джесси Гелсингер» . Журнал New York Times . Архивировано из оригинала 25 октября 2012 года . Получено 29 апреля 2024 года .

Книги и протоколы

Кармен I (1985). Клонирование и конституция: исследование правительственного политики и генетических экспериментов . Университет Висконсин Пресс. ISBN 9780299103408 .
Kayser FH, Bienz KA, Eckert J, Zinkernagel RM (2005). Медицинская микробиология (10 изд.). Это. ISBN 1588902455 .
Warnock JN, Daigre C, Al-Rubeai M (2011). «Введение в вирусные векторы». В Manfredsson FP, Benskey MJ (Eds.). Вирусные векторы для генной терапии: методы и протоколы . Спрингер. С. 1–25. ISBN 9781493990641 .

[86] Один ребенок в конечном итоге умер. По словам Кормака Шеридана, обратная реакция была несправедливой, поскольку общий уровень смертности для вирусной векторной терапии был ниже, чем эквивалентные подходы. ^{[ 84 ]}

[FOOTNOTEPasinMenzelDaròs20191010-1] Шаг, Mensel & Dons 2019 , с. 1010.

[FOOTNOTELabbéVessillierRafiq20211-2] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Labbé, Vessillier & Rafiq 2021 , p. 1

[FOOTNOTEKayserBienzEckertZinkernagel2005377–378-3] Kayser et al. 2005 , с. 377–378.

[FOOTNOTEBarthAylward20241-4] Barth & Aylward 2024 , с. 1

[FOOTNOTEBulchaWangMaTai20211–2-5] Bulccha et al. 2021 , с. 1-2.

[FOOTNOTENomaguchiFujitaMiyazakiAdachi20121-6] Nomaguchi et al. 2012 , с. 1

[FOOTNOTEMoenJevneWangKalland20122-7] Moen et al. 2012 , с.

[FOOTNOTELaniganKoperaSaunders20201,_7-8] Lanigan, Kopera & Saunders 2020 , стр. 1, 7.

[FOOTNOTESakumaBarryIkeda2012612-9] Jump up to: ^а ^{беременный} Сакума, Барри и Икеда 2012 , с.

[FOOTNOTELaniganKoperaSaunders20201-10] Lanigan, Kopera & Saunders 2020 , с. 1

[FOOTNOTEBulchaWangMaTai20211-11] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Bulccha et al. 2021 , с. 1

[FOOTNOTEPasinUrangaCharudattanKwon20241-12] Jump up to: ^а ^{беременный} Pasin et al. 2024 , с. 1

[FOOTNOTELiLeZhangNian20232-13] Li et al. 2023 , с. 2

[FOOTNOTESasmita201929-14] Сасмита 2019 , с. 29

[FOOTNOTEWangLiangWangLi20231-15] Jump up to: ^а ^{беременный} Wang et al. 2023 , с.

[FOOTNOTELaroccaSchlom20111-16] Larocca & Schlom 2011 , с. 1

[FOOTNOTEElkashifAlhashimiSayedahmedSambhara20211-17] Elkashif et al. 2021 , с. 1

[FOOTNOTEUraOkudaShimada2014625-18] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в URA, Okuda & Shimada 2014 , с.

[FOOTNOTEUraOkudaShimada2014624-19] Jump up to: ^а ^{беременный} URA, Okuda & Shimada 2014 , с.

[FOOTNOTEMcCannO'ConnorLambePollard20222-20] Macnn et al. 2022 , с. 2

[FOOTNOTEUraOkudaShimada2014624-625-21] URA, Okuda & Shimada 2014 , с.

[FOOTNOTEMcCannO'ConnorLambePollard20221-22] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} McCain et al. 2022 , с. 1

[FOOTNOTEMcCannO'ConnorLambePollard20221,_6–7-23] McCann et al. 2022 , с. 1, 6–7.

[FOOTNOTELabbéVessillierRafiq20212-24] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Labbé, Vessillier & Rafiq 2021 , p. 2

[FOOTNOTEMiloneO'Doherty20181530–1531-25] Milone & O'Doherty 2018 , с. 1530–1531.

[FOOTNOTEGruntmanFlotte20181734-26] Gruntman & Great 2018 , с. 1734.

[FOOTNOTEGruntmanFlotte20181733-27] Gruntman & Great 2018 , с. 1733.

[FOOTNOTENemirovBourgineAnnaWei20231-28] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Nemirov et al. 2023 , с. 1

[FOOTNOTENemirovBourgineAnnaWei20231,_4-29] Riots et al. 2023 , с. 1, 4.

[FOOTNOTENemirovBourgineAnnaWei20231–2-30] Jump up to: ^а ^{беременный} Nemirov et al. 2023 , с. 1-2.

[FOOTNOTENemirovBourgineAnnaWei20234-31] Jump up to: ^а ^{беременный} Nemirov et al. 2023 , с. 4

[FOOTNOTENemirovBourgineAnnaWei20237-32] Riots et al. 2023 , с. 7

[FOOTNOTELiSamulski2020255-33] Jump up to: ^а ^{беременный} Li & Samulski 2020 , с. 255

[FOOTNOTEElkashifAlhashimiSayedahmedSambhara20212-34] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Elkashif et al. 2021 , с. 2

[FOOTNOTEFarhadNevesArbuthnotMaepa20222-35] Jump up to: ^а ^{беременный} Farhad et al. 2022 , с. 2

[FOOTNOTENemirovBourgineAnnaWei20233–4-36] Riots et al. 2023 , с. 3–4.

[FOOTNOTEUraOkudaShimada2014628-37] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в URA, Okuda & Shimada 2014 , с.

[FOOTNOTEElkashifAlhashimiSayedahmedSambhara20213-38] Jump up to: ^а ^{беременный} Elkashif et al. 2021 , с. 3

[FOOTNOTEElkashifAlhashimiSayedahmedSambhara20213–4-39] Elkashif et al. 2021 , с. 3–4.

[FOOTNOTEElkashifAlhashimiSayedahmedSambhara20218-40] Elkashif et al. 2021 , с. 8

[FOOTNOTEEwerSebastianSpencerGilbert20173020-41] Ewer et al. 2017 , с. 3020.

[FOOTNOTEElkashifAlhashimiSayedahmedSambhara202110,_11-42] Elkashif et al. 2021 , с. 10, 11.

[FOOTNOTEHaggertyGreccoReevesAtwood201969-43] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Haggerty et al. 2019 , с. 69

[FOOTNOTEHaggertyGreccoReevesAtwood201969–70-44] Haggerty et al. 2019 , с. 69–70.

[FOOTNOTEHaggertyGreccoReevesAtwood201970-45] Jump up to: ^а ^{беременный} Haggerty et al. 2019 , с. 70

[FOOTNOTEHaggertyGreccoReevesAtwood201971–74,_78-46] Haggerty et al. 2019 , с. 71–74, 78.

[FOOTNOTEHaggertyGreccoReevesAtwood201975-47] Jump up to: ^а ^{беременный} Haggerty et al. 2019 , с. 75

[FOOTNOTEZhangDongZhaoZheng20211578-48] Jump up to: ^а ^{беременный} Zhang et al. 2021 , с. 1578.

[FOOTNOTEUraOkudaShimada2014626-49] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в URA, Okuda & Shimada 2014 , с.

[FOOTNOTEUraOkudaShimada2014627-50] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} URA, Okuda & Shimada 2014 , с.

[FOOTNOTEKaynarcalidanMascaraqueDrexler20211-51] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Kaynarcaldan, Mascaraque & Drexler 2021 , p. 1

[FOOTNOTEGuoLuGuoGiehl20194-52] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Guo et al. 2019 , с. 4

[FOOTNOTEModyPathakHansonSpencer20201-53] Mody et al. 2020 , с. 1

[FOOTNOTEModyPathakHansonSpencer20203–4-54] Mody et al. 2020 , с. 3-4.

[FOOTNOTEModyPathakHansonSpencer20204-55] Mody et al. 2020 , с. 4

[FOOTNOTEKhushalaniHarringtonMelcherBommareddy20231-56] Khushalani et al. 2023 , с. 1

[FOOTNOTEHromic-JahjefendicLundstrom2020631-57] Hromic-jahjefendic & lundstrom 2020 , с. 631.

[FOOTNOTEUraOkudaShimada2014631-58] URA, Okuda & Shimada 2014 , с.

[FOOTNOTESassoD'AliseZambranoScarselli202010-59] Sasso et al. 2020 , с. 10

[FOOTNOTESchaeferRobbinsNzilambiLouis20051446-60] Schaefer et al. 2005 , с. 1446.

[FOOTNOTEAbrahamianHammondHammond2020513–515-61] Авраамиан, Hammond & Hammond 2020 , с. 513–515.

[FOOTNOTEPasinMenzelDaròs20191010–1011-62] Jump up to: ^а ^{беременный} Pasin, Menzel & Dars 2019 , стр. 1010-1011.

[FOOTNOTEZaidiMansoor20171-63] Jump up to: ^а ^{беременный} More & Mansoor 2017 , с. 1

[FOOTNOTEAbrahamianHammondHammond2020520–523-64] Авраамиан, Hammond & Hammond 2020 , с. 520–523.

[FOOTNOTEAbrahamianHammondHammond2020522–528-65] Авраамиан, Hammond & Hammond 2020 , с. 522–528.

[FOOTNOTEPetrovDymovaRichter20229-66] Petrov, Dymova & Richter 2022 , p. 9

[FOOTNOTEPranjolHajitou2015269-67] Pranjol & Hajitou 2015 , p. 269

[FOOTNOTEPetrovDymovaRichter20221-68] Petrov, Dymova & Richter 2022 , p. 1

[FOOTNOTEEloisSilvaPilatiRodriguez-Lazaro20231-69] Elois et al. 2023 , с. 1

[FOOTNOTEAbrilCarreraNotarioSanchez-Perez202211-70] Апрель и др. 2022 , с. 11

[FOOTNOTEAbrilCarreraNotarioSanchez-Perez202212-71] Апрель и др. 2022 , с. 12

[FOOTNOTEvan_der_LooWright201644-72] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Van Der Loo & Wright 2016 , с. 44

[FOOTNOTEMertenSchweizerChahalKamen2014184-73] Возьми все это. 2014 , П. 184.

[FOOTNOTEvan_der_LooWright201645-74] van der Loo & Wright 2016 , с. 45

[FOOTNOTEKolata2017-75] платье

[FOOTNOTETraviesoLiMaheshMello20221-76] Travieso et al. 2022 , с. 1

[FOOTNOTELukiw20231-77] Lukiw 2023 , с. 1

[FOOTNOTEJacksonSymonsBerg19722904–2909-78] Jackson, Symons & Berg 1972 , с. 2904–2909.

[FOOTNOTECarmen198561–62-79] Carmen 1985 , с. 61–62.

[FOOTNOTELukiw20232-80] Lukiw 2023 , с. 2

[FOOTNOTEMoss20134220-81] Jump up to: ^а ^{беременный} Мосс 2013 , с. 4220.

[FOOTNOTEStolberg1999-82] Jump up to: ^а ^{беременный} Столберг 1999 .

[FOOTNOTEWirthParkerYlä-Herttuala2013164-83] Wirth, Parker & Upper Herttuala 2013 , с.

[FOOTNOTESheridan2011121-84] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Шеран 2011 , с. 121.

[FOOTNOTESibbald20011612-85] Jump up to: ^а ^{беременный} Сиббальд 2001 , с. 1612.

[FOOTNOTEBezeljak20222,_10-87] Jump up to: ^а ^{беременный} Bezeljak 2022 , с. 2, 10.

[FOOTNOTEWirthParkerYlä-Herttuala2013165-88] Wirth, Parker & Upper Herttuala 2013 , тел.

[FOOTNOTEBezeljak202223-89] Bezeljak 2022 , с. 23

[FOOTNOTEWirthParkerYlä-Herttuala2013166–167-90] Wirth, Parker & Upper Herttuala 2013 , стр. 166-167.

[FOOTNOTEBezeljak20222-91] Bezeljak 2022 , с. 2

[FOOTNOTESánchez-Angulo20231,_16-92] Sánchez-Angulo 2023 , стр. 1, 16.

[FOOTNOTEReuters2020-93] Reuters 2020 .

[FOOTNOTEFeldmanClayton20222,_5-94] Feldman & Clayton 2022 , с. 2, 5.

[FOOTNOTESánchez-Angulo202316-95] Санчес-Угол 2023 , с. 16

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]

[ 53 ]

[ 54 ]

[ 55 ]

[ 56 ]

[ 57 ]

[ 58 ]

[ 59 ]

[ 60 ]

[ 61 ]

[ 62 ]

[ 63 ]

[ 64 ]

[ 65 ]

[ 66 ]

[ 67 ]

[ 68 ]

[ 69 ]

[ 70 ]

[ 71 ]

[ 72 ]

[ 73 ]

[ 74 ]

[ 75 ]

[ 76 ]

[ 77 ]

[ 78 ]

[ 79 ]

[ 80 ]

[ 81 ]

[ 82 ]

[ 83 ]

[ 84 ]

[ 85 ]

[ Примечание 1 ]

[ 86 ]

[ 87 ]

[ 88 ]

[ 89 ]

[ 90 ]

[ 91 ]

[ 92 ]

[ 93 ]

[ 94 ]

v Т и Микробиология : вирус
История Введение Социальная история вирусов Вирусология
Компоненты	Капсид Вирусная конверт Вирусный белок
Вирусный жизненный цикл	Вирусная запись Вирусная репликация Вирусное выпадение Вироплазма Задержка вируса Литический цикл Лизогенный цикл
Генетика	Антигенный дрейф Антигенный сдвиг Смешивание фенотипа Переоборудование Вирусная эволюция
По хозяину	Животный вирус Бактериофаг Вируфаг Человеческий вирус Миковирус Растительный вирус
Другой	Антивирусное препарат Гигантский вирус Помощник вирус Вирусный вектор Помощный зависимый вирус Лабораторная диагностика вирусных инфекций Морские вирусы Нейротропный вирус Онковирус Спутники Вирусная болезнь Вирусная нагрузка Вирусная частица Классификация вирусов Количественная оценка вируса Вирус Виросфера
Портал Категория Общеизвестное Википроект