Противомалярийные лекарства

Антималарийные препараты или просто антималарийные представляют собой тип антипаразитарного химического агента, часто полученного естественным путем , которые могут использоваться для лечения или для предотвращения малярии , в последнем случае, чаще всего направленных на две восприимчивые целевые группы, маленькие дети и беременных. По состоянию на 2018 год современные методы лечения, в том числе для тяжелой малярии, продолжали зависеть от методов лечения, происходящих из хинина и арбоната , как парентеральных (инъецируемых) лекарств, расширяющихся оттуда до многих классов доступных современных лекарств. Ожидается, что заболеваемость и распределение заболевания («бремя малярии») останутся высокими во всем мире, в течение многих лет; Более того, известные противомалярийные препараты неоднократно наблюдали, как вызывает устойчивость у паразита малярии, в том числе для комбинированной терапии с участием артемизинина , наркотика последней курорты , где в настоящее время наблюдается устойчивость в Юго -Восточной Азии. Таким образом, потребности новых антималярийных агентов и новых стратегий лечения (например, новые комбинированные терапии) остаются важными приоритетами в тропической медицине . Кроме того, несмотря на очень положительные результаты многих современных методов лечения, серьезные побочные эффекты могут повлиять на некоторые люди, принимающие стандартные дозы (например, ретинопатия с хлорохином , острой гемолитической анемией с тафенохином ).

В частности, противомалярийные препараты могут использоваться для лечения малярии в трех категориях индивидуумов, (i) тех, у кого есть подозреваемая или подтвержденная инфекция, (ii) те, кто посещает эндемические малярии регионы iii) или в более широких группах людей, в обычном, но прерывистое профилактическое лечение в регионах, где малярия является эндемичной посредством прерывистой профилактической терапии . Практика в лечении случаев малярии чаще всего основана на концепции комбинированной терапии (Например, используя такие агенты, как Artemether и Lumefantrine, против устойчивой к хлорохин Plasmodium falciparum инфекция ), поскольку это предлагает преимущества, включая снижение риска неудачи лечения, снижение риска развитой резистентности, а также возможность снижения побочных эффектов. Быстрое паразитологическое подтверждение с помощью микроскопии или альтернативно с помощью быстрых диагностических тестов рекомендуется у всех пациентов, подозреваемых в малярии до начала лечения. Лечение исключительно на основе клинического подозрения рассматривается, когда паразитологический диагноз невозможен.

Кампании по борьбе с маларией оказывают глобально положительное влияние на результаты в отношении здоровья и за его пределами.

Лекарства

Практически рассматривать антималярии по химической структуре, поскольку это связано с важными свойствами каждого препарата, такими как механизм действия.

Хинин и связанные с ними агенты

Хинин имеет долгую историю, простирающуюся от Перу , и открытие дерева Cinchona и потенциальное использование его коры до нынешнего дня и коллекция производных, которые до сих пор часто используются при профилактике и лечении малярии. Хинин является алкалоидом крови , который действует как шизонтицид и слабый гаметоцид против плазмодий Vivax и малярий Plasmodium . Как алкалоид, он накапливается в пищевых вакуолях видов Plasmodium , особенно Plasmodium falciparum . Он действует путем ингибирования гемозоина биокристаллизации , что облегчает агрегацию цитотоксического гема. Хинин менее эффективен и более токсичен как шизонтицидный агент крови, чем хлорохин ; Тем не менее, он по -прежнему очень эффективен и широко используется при лечении острых случаев тяжелых P. falciparum . Это особенно полезно в областях, где, как известно, есть высокий уровень устойчивости к хлорохину, мефлохину и сульфа -лекарственным средствам с пириметамином . Хинин также используется в пост-экспозиционном лечении людей, возвращающихся из области, где малярия эндемична .

Режим лечения хинина является сложным и определяется в значительной степени по уровню устойчивости паразита и причиной лекарственной терапии (то есть острое лечение или профилактика). Рекомендация Всемирной организации здравоохранения для хинина составляет 20 мг/кг в первую очередь и 10 мг/кг каждые восемь часов в течение пяти дней, когда паразиты чувствительны к хинину, в сочетании с доксициклином , тетрациклином или клиндамицином . Дозы могут быть даны пероральными, внутривенными или внутримышечными маршрутами. Предлагаемый курс действия определяется необходимостью терапии и имеющимися ресурсами (т.е. стерилизованные иглы для инъекций IV или IM).

Использование хинина характеризуется часто опытным синдромом под названием кинхонизм . В ушах (нарушение слуха), сыпь, головокружение , тошнота, рвота и боль в животе являются наиболее распространенными симптомами. свойств препарата Неврологические эффекты испытываются в некоторых случаях из -за нейротоксических . Эти действия опосредованы взаимодействием хинина, вызывая снижение возбудимости моторного нейрона конечных пластин . Это часто приводит к функциональным нарушениям восьмого черепного нерва , что приводит к путанице, делириуму и коме. Хинин может вызвать гипогликемию благодаря его действию стимулирующей секреции инсулина ; Это происходит в терапевтических дозах, и поэтому рекомендуется, чтобы уровни глюкозы контролируются у всех пациентов каждые 4–6 часов. Этот эффект может быть преувеличен во время беременности, и, следовательно, необходимо дополнительную помощь при введении и мониторинге дозировки. Повторная или чрезмерная дозировка может привести к почечной недостаточности и смерти посредством депрессии дыхательной системы .

Хинимакс и хинидин являются двумя наиболее часто используемыми алкалоидами, связанными с хинином, при лечении или профилактике малярии. Quinimax представляет собой комбинацию четырех алкалоидов (хинин, хинидин, кинченин и кинчнидин). Эта комбинация была показана в нескольких исследованиях более эффективными, чем хинин, предположительно из -за синергетического действия среди четырех производных Cinchona. Хинидин является прямым производным хинина. Это дистериоизомер , таким образом, обладающий сходными антималарийными свойствами для родительского соединения. Хинидин рекомендуется только для лечения тяжелых случаев малярии.

Настойка Варбурга была февралем, разработанной Карлом Варбургом в 1834 году, который включал хинин в качестве ключевого ингредиента. В 19-м веке это был хорошо известный антималярийный препарат. Несмотря на то, что изначально продавался в качестве секретной медицины, настойка Варбурга высоко ценилась многими выдающимися медицинскими работниками, которые считали ее превосходным хирургом (например, Генерал-хирург В.К. Маклин, профессор военной медицины в медицинской школе Британской армии, Нети). Настойка Варбурга появилась в Martindale: полная ссылка на наркотики с 1883 года до 1920 года. Формула была опубликована в Lancet 1875.

Хлорохин

До недавнего времени хлорохин был самым широко используемым антималариальным. Это был оригинальный прототип, из которого получены большинство методов лечения. Это также наименее дорогое, наиболее протестированное и безопасное из всех доступных лекарств. Появление устойчивых к наркотикам паразитических штаммов быстро снижает его эффективность; Тем не менее, это все еще является выбранным препаратом первой линии в большинстве стран Африки к югу от Сахары . В настоящее время предполагается, что он используется в сочетании с другими противомалярийными препаратами для расширения своего эффективного использования. Популярными препаратами, основанными на хлорохинфосфате (также называемом нивакином), являются хлорохин FNA, Resochin и Dawaquin.

Хлорохин представляет собой 4-аминохинолоновое соединение с сложным и все еще неясным механизмом действия. Считается, что он достигает высоких концентраций в вакуолях паразита, который из -за его щелочной природы повышает внутренний pH . Он контролирует превращение токсичного гема в гемозоин, ингибируя биокристаллизацию гемозоина, таким образом отравляя паразит через избыточные уровни токсичности. Другие потенциальные механизмы, с помощью которых он может действовать, включают в себя вмешательство в биосинтез паразитических нуклеиновых кислот и образование хлорохин-хэмы или хлорохин- деко . шизонтов ( штат к хлорохин за Наиболее значимый исключением устойчивых всех уровень активности является против форм очевидным Незрелые гаметоциты P. falciparum . Хлорохин также обладает значительным антипиретическим и противовоспалительным эффектом при использовании для лечения инфекций P. vivax , и, следовательно, он все еще может оставаться полезным, даже если устойчивость является более распространенной. Согласно отчету о сети науки и сети развития в разделе «Африка к югу от Сахары», среди детей, инфицированных малярией на острове Мадагаскар, очень мало лекарственной устойчивости, но какая лекарственная устойчивость существует против хлорохинина.

Дети и взрослые должны получать 25 мг хлорохина за кг, данный за три дня. превосходный режим Фармакокинетически , рекомендованный ВОЗ, включает в себя начальную дозу 10 мг/кг, а затем через 6–8 часов на 5 мг/кг, а затем 5 мг/кг в течение следующих двух дней. Для химиопрофилактики : 5 мг/кг/неделя (однократная доза) или 10 мг/кг/неделя, разделенные на шесть ежедневных доз. Хлорохин рекомендуется только в качестве профилактического препарата в регионах, затронутых только P. vivax и чувствительными штаммами P. falciparum . Хлорохин использовался при лечении малярии в течение многих лет, и о никаких абортных или тератогенных в течение этого времени сообщалось эффектах; Следовательно, считается очень безопасным в использовании во время беременности. Тем не менее, зуд может происходить на невыносимых уровнях, а хлорохинин может быть фактором провокации псориаза .

Гидроксихлор

Гидроксихлорохин был получен в 1950 -х годах путем добавления гидрокси группы в существующий хлорохин , что делает его более терпимым, чем сама по себе хлорохин.

Амодиахин

Амодиахин представляет собой антималярийный препарат с 4-аминохинолоном, сходным по структуре и механизму действия хлорохина. Амодиакин, как правило, вводится в областях устойчивости к хлорохину, в то время как некоторые пациенты предпочитают его тенденцию вызывать меньше зуда, чем хлорохин. Amodiaquine в настоящее время доступен в комбинированной формулировке с Artesunate ( ASAQ ) и является одной из методов лечения артемизинина, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения. Комбинация с сульфадоксином = пириметамин не рекомендуется.

Препарат следует давать в дозах между 25 мг/кг и 35 мг/кг в течение трех дней в аналогичном методе, используемом при введении хлорохина. Побочные реакции, как правило, схожи по степени тяжести и типа с той, которая наблюдается при лечении хлорохина. Кроме того, брадикардия были зарегистрированы , зуд, тошнота, рвота и некоторая боль в животе. Некоторые расстройства крови и печени также наблюдались у небольшого числа пациентов.

Пириметамин

Пириметамин используется при лечении несложной малярии. Это особенно полезно в случаях устойчивых к хлорохин штаммам P. falciparum в сочетании с сульфадоксином . Он действует путем ингибирования дигидрофолатредуктазы в паразите, таким образом предотвращая биосинтез пуринов и пиримидинов , тем самым останавливая процессы репликации ДНК , деления клеток и размножения. Он действует в первую очередь на шизонты во время эритроцитарной фазы, и в настоящее время используется только совместно с сульфонамидом

Прогюанил

Прогюанил (хлорогуанид) является бигюанидом ; Синтетическое производное пиримидина. Он был разработан в 1945 году британской антималарийной исследовательской группой. У него есть много механизмов действия, но в первую очередь опосредовано конверсией в активный метаболитный циклогуанил . Это ингибирует малярийный фермент дигидрофолатредуктазы. Его наиболее заметный эффект на первичные стадии ткани P. falciparum, P. vivax и P. ovale . Таким образом, он не имеет известного эффекта против гипнозоитов , поэтому не используется при предотвращении рецидива. Он обладает слабой шизонтицидной активностью крови и не рекомендуется для терапии острой инфекции. Однако это полезно в профилактике в сочетании с атоваконом или хлорохином (в областях, где нет устойчивости к хлорохину). 3 мг/кг - это рекомендованная дозировка в день (следовательно, приблизительная дозировка для взрослых составляет 200 мг). Фармакокинетический профиль лекарств указывает на то, что половина дозы, два раза в день поддерживает уровни плазмы с большим уровнем согласованности, что обеспечивает более высокий уровень защиты. Комбинация прогно-хлорохина не обеспечивает эффективной защиты от устойчивых штаммов P. falciparum . Для профилактического использования очень мало побочных эффектов для профилаанила, при этом небольшое выпадение волос и язвы во рту. Гидрохлорид Прогюанила продается палудрина Astrazeneca как .

Сульфонамиды

Сульфадоксин и сульфаметоксипиридазин являются специфическими ингибиторами фермента дигидроптероат -синтетазы в пути синтеза тетрагидрофолата паразитов малярии. Они представляют собой структурные аналоги п -аминобензойной кислоты (PABA) и конкурируют с PABA, чтобы блокировать ее превращение в дигидрофолиевую кислоту. Сульфонамиды действуют на стадии шизонта эритроцитарного (бесполого) цикла. При введении отдельных сульфонамиды не эффективны при лечении малярии, а в совместном управлении с антифолатным пириметамином , чаще всего в виде фиксированной дозы сульфадоксин-пириметамин ( фанфинар ), создает синергические эффекты, достаточные для чувствительных чувствительных штаммов малярии.

Сульфонамиды не рекомендуются для химиопрофилактики из -за редких, но тяжелых кожных реакций. Однако это часто используется для клинических эпизодов заболевания.

Мефлохин

Мефлохин был разработан во время войны во Вьетнаме и химически связан с хинином. Он был разработан для защиты американских войск от мульти-лекарственного устойчивого P. falciparum . Это очень мощный шизонтицид крови с долгом периодом полураспада . Считается, что он действует путем формирования токсичных гем -комплексов, которые повреждают паразитические пищевые вакуоли. Мефлохин эффективен в профилактике и при острой терапии. В настоящее время он используется исключительно для профилактики устойчивых штаммов P. falciparum (обычно в сочетании с Artesunate ), несмотря на эффективность против P. vivax , P. ovale и P. marlariae . Комбинации хлорохина/прогианила или сульфа-пириметамина должны использоваться во всех других инфекциях Plasmodia.

Основным коммерческим производителем лечения малярии на основе мефлохин является Roche Pharmaceuticals, который продает препарат под торговым названием « Lariam ». Лариам довольно дорогой в течение трех евро за таблетку (цена 2000 года).

Рекомендуется доза 15–25 мг/кг, в зависимости от распространенности резистентности к мефлохину. Увеличенная дозировка связана с гораздо большим уровнем нетерпимости, наиболее заметно у маленьких детей; с индуцированием препарата рвота и пищевода . Это не было рекомендовано для использования в течение первого триместра, хотя считалось безопасным во время второго и третьего триместра; Тем не менее, в октябре 2011 года Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) изменили свою рекомендацию и одобренное использование мефлохина как для профилактики, так и для лечения малярии во всех триместрах после того, как Управление по еде и лекарствам (FDA) изменило свою категоризацию с c на B. Мефлохин часто производит побочные эффекты, включая тошноту, рвоту, диарею, боль в животе и головокружение. Было сделано несколько ассоциаций с неврологическими событиями, а именно аффективные и тревожные расстройства , галлюцинации, нарушения сна, психоз , токсическая энцефалопатия , судороги и бред . Сердечно -сосудистые эффекты были записаны с помощью брадикардии и Синусовая аритмия последовательно регистрируется у 68% пациентов, получавших мефлохин (в одном больничном исследовании).

Мефлохин может быть взят только на период до шести месяцев из -за побочных эффектов. После этого необходимо принять другие препараты (например, те, которые основаны на парудрине/нивакине).

Атоваконе

Atovaquone доступен в сочетании с Proguanil под названием Malarone , хотя и по цене выше, чем Lariam . Это обычно используется в профилактике путешественников и используется для лечения малярии Falciparum в развитых странах. Жидкая пероральная подвеска атовакона доступна под именем Mepron.

Примахин

Primaquine -очень активный 8-аминохинолон, который эффективен против гаметоцитов P. falcipraum , но также действует на мерозоитов в кровотоке и на гипнозоитах, неактивные печеночные формы P. vivax и P. ovale . Это единственный известный препарат, который вылечил как рецидивирующие малярические инфекции, так и острые случаи. Механизм действия до конца не изучен, но, как полагают, он блокирует окислительный метаболизм в Plasmodia. Его также можно объединить с метиленовым синим.

Для профилактики рецидива у P. vivax и P. ovale 0,15 мг/кг должны быть даны в течение 14 дней. В качестве гаметоцитоцидного препарата при инфекциях P. falciparum одну дозу 0,75 мг/кг, повторяющаяся семь дней спустя. Этот метод лечения используется только в сочетании с другим эффективным шизонтицидным препаратом крови. Существует мало значительных побочных эффектов, хотя было показано, что примахин может вызывать анорексию , тошноту, рвоту, судороги, слабость груди, анемию , некоторое подавление миелоидной активности и боли в животе. В случаях чрезмерной дозировки может возникнуть гранулоцитопения .

Артемизинин и производные

Артемизинин - это китайская трава ( Цинхасу ), которая использовалась для лечения лихорадки более 1000 лет. Это происходит от растения Артемизии Аннуа , с первой документацией в качестве успешного терапевтического агента в обращении с малярией, в 340 г. н.э. Гей Хонг в его книге Чжоу Хоу Джи Фан ( Справочник по рецептам для чрезвычайных ситуаций ). GE Hong извлек Artemesinin, используя простой макроурок , и этот метод все еще используется сегодня. Активное соединение было первым изолировано в 1971 году и названо артемизинином.

• Артемизинин имеет очень быстрое действие, и подавляющее большинство острой пациентов, получавших лечение, демонстрируют значительное улучшение в течение 1–3 дня после получения лечения. Он продемонстрировал самый быстрый клиренс всех антималариальных в настоящее время Используется и действует в основном на фазе трофозоита , таким образом предотвращая прогрессирование заболевания. Полусинтетические производные артемизинина (например, Artesunate, Artemether) проще в использовании, чем родительское соединение, и быстро преобразуются в организме в активное соединение дигидроарлемезинина. В первый день лечения часто дается 20 мг/кг, а затем доза уменьшается до 10 мг/кг в день в течение шести дней. Немногие побочные эффекты связаны с использованием артемесинина. Тем не менее, головные боли, тошнота, рвота, аномальное кровотечение, темная моча, зуд и некоторая лекарственная лихорадка сообщили небольшим количеством пациентов. Некоторые изменения сердца были зарегистрированы во время клинических испытаний, особенно не специфических изменений ST и атриовентрикулярного блока первой степени (они исчезли, когда пациенты восстановились из малярийной лихорадки).
• Artemether - это метиловый эфирный производный дигидроарлемезинина. Он похож на артемесинин в способе действия, но демонстрирует сниженную способность в качестве гипнозоитицидного соединения, вместо этого действуя более значительно для снижения каретки гаметоцита. Подобные ограничения существуют, как и в случае с артемесинином, для предотвращения развития устойчивости, поэтому оно используется только в комбинированной терапии для тяжелых островых случаев устойчивых к лекарственным средствам P. falciparum . Его следует провести в 7-дневном курсе с 4 мг/кг, данным в день в течение трех дней, а затем 1,6 мг/кг в течение трех дней. Побочные эффекты препарата немного, но включают потенциальную нейротоксичность, развивающуюся, если приведены высокие дозы.
• Artesunate - это гемисукцинатное производное активного метаболита дигидроаремизина. В настоящее время Это наиболее часто используется из всех препаратов типа артемезинина. Его единственный эффект опосредуется снижением передачи гаметоцитов. Он используется в комбинированной терапии и эффективен в случаях несложного P. falciparum . Дозировка, рекомендованная ВОЗ, представляет собой пять или семидневный курс (в зависимости от прогнозируемого уровня приверженности) 4 мг/кг в течение трех дней (обычно в сочетании с мефлохином) с последующим 2 мг/кг в течение оставшихся двух или четырех дней Полем В крупных исследованиях, проведенных на более чем 10 000 пациентов в Таиланде, побочных эффектов не было показано.
• Дигидроаремизинин является активным метаболитом, которому артемесинин уменьшается. Это наиболее эффективное соединение Artemesinin и наименее стабильное. Он имеет сильное шизонтицидное действие крови и уменьшает передачу гаметоцитов. Он используется для терапевтического лечения случаев устойчивого и несложного P. falciparum . Дозы 4 мг/кг рекомендуются в первый день терапии с последующей 2 мг/кг в течение шести дней. Как и в случае с Artesunate, до сих пор не было зарегистрировано никаких побочных эффектов для лечения.
• Артетер является этил -эфирным производным дигидроаремизинина. Он используется в комбинированной терапии для случаев неосложненного устойчивого P. falciparum . Рекомендуемая дозировка составляет 150 мг/кг в день в течение трех дней, данных инъекциями IM. За исключением небольшого количества случаев, демонстрирующих нейротоксичность после парентерального введения, побочных эффектов не было зарегистрировано.

Галовантрина

Halofantrine - это относительно новое препарат, разработанный Институтом исследований Армии Уолтера Рида в 1960 -х годах. Это фенантран метанол , химически связанный с хинином и действующими, действующими в качестве шизонтицида в крови против всех паразитов плазмодия . Его механизм действия похож на другие антималарийные. Цитотоксические комплексы образуются с помощью ферритопорфирина XI , которые вызывают повреждение плазмодиальной мембраны. Несмотря на эффективность против паразитов, устойчивых к лекарственным средствам, галогентрин обычно не используется при лечении (профилактической или терапевтической) малярии из -за ее высокой стоимости. Он обладает очень изменчивой биодоступностью и, как было показано, имеет потенциально высокий уровень кардиотоксичности . Это все еще полезный препарат и может использоваться у пациентов, которые, как известно, свободны от сердечных заболеваний и имеют тяжелые и устойчивые формы острой малярии. Популярным препаратом, основанным на галовантрине, является Halfan. Уровень государственного контроля и основание только по рецепту, на которой он может использоваться, способствует стоимости, поэтому галогентрина не часто используется.

Доза 8 мг/кг галовантрина рекомендуется предоставлять в трех дозах с шестичасовыми интервалами в течение продолжительности клинического эпизода. Это не рекомендуется для детей до 10 кг, несмотря на то, что данные, подтверждающие использование, и демонстрируют, что оно хорошо переносится. Наиболее часто испытываемые побочные эффекты включают тошноту, боль в животе, диарею и зуд. Тяжелые желудочковые дисритмии , иногда вызывающие смерть, наблюдаются при введении высоких доз. Это связано с продлением интервала QTC . Галофантрин не рекомендуется для использования при беременности и лактации, у маленьких детей или у пациентов, которые ранее принимали мефлюхин.

Lumefantrine

Lumefantrine является относительным галогентрином, который используется в некоторых комбинированных противомалярийных схемах.

Доксициклин

Вероятно, одно из наиболее распространенных противомалярийных препаратов, назначенных из -за его относительной эффективности и дешевизны, доксициклин представляет собой соединение тетрациклина, полученное из окситетрациклина . Тетрациклины были одной из самых ранних групп антибиотиков, которые должны быть разработаны и все еще широко используются во многих типах инфекции. Это бактериостатический агент, который действует, чтобы ингибировать процесс синтеза белка путем связывания с субъединицей 30S рибосомной , таким образом предотвращая связь единиц 50 -х и 30 -х годов. Доксициклин используется главным образом для химиопрофилактики в областях, где существует устойчивость к хлорохину. Его также можно использовать в сочетании с хинином для лечения устойчивых случаев P. falciparum, но имеет очень медленное действие при острой малярии и не следует использовать в качестве монотерапии.

При лечении острых случаев и в сочетании с хинином; 100 мг доксициклина должны быть даны в день в течение семи дней. При профилактической терапии 100 мг (доза для взрослых) доксициклина должен давать каждый день во время воздействия малярии.

Наиболее часто испытываемыми побочными эффектами являются постоянная гипоплазия эмали (хотя это имеет значение только в течение периода развития зубов в течение первого десятилетия жизни), временная депрессия роста костей, желудочно -кишечные расстройства и некоторые повышенные уровни фоточувствительности . Из -за его влияния на рост костей и зубов он не используется у детей в возрасте до 8 лет, беременных или кормящих женщин, а также с известной дисфункцией печени.

Тетрациклин используется только в комбинации для лечения острых случаев инфекций P. falciparum . Это связано с его медленным началом. В отличие от доксициклина, он не используется в химиопрофилактике. Для тетрациклина 250 мг - это рекомендуемая дозировка для взрослых (она не должна использоваться у детей) в течение пяти или семи дней в зависимости от уровня приверженности и ожидаемого соответствия. язва пищевода, расстройство желудочно -кишечного тракта и помехи в процессе окостенения Известно, что и депрессии роста костей. Большинство побочных эффектов, связанных с доксициклином, также испытывают.

Клиндамицин

Клиндамицин является производным линкомицина , с медленным действием против шизонтоницидов крови. Он используется только в сочетании с хинином при лечении острых случаев устойчивых инфекций P. falciparum , а не как профилактической. Будучи более токсичным, чем другие альтернативы антибиотика, он используется только в тех случаях, когда тетрациклины противопоказаны (например, у детей).

Клиндамицин должен быть предоставлен в сочетании с хинином в виде дозы 300 мг (у взрослых) четыре раза в день в течение пяти дней. Единственные побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, принимающих клиндамицин, - это тошнота, рвота и боли в животе и судороги. Однако их можно облегчить, потребляя большое количество воды и пищи при принятии препарата. Псевдомембранный колит (вызванный Clostridium difficile ) также развился у некоторых пациентов; Это состояние может быть смертельным в небольшом количестве случаев.

Сопротивление

Антиариальная лекарственная устойчивость была определена как: «Способность паразита выживать и/или умножать, несмотря на введение и поглощение препарата, данного в дозах, равных или выше, чем обычно рекомендуемые, но в пределах допуска субъекта. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Препарат. Рассматриваемый должен получить доступ к паразиту или инфицированному эритроцитным клеткам в течение всего времени, необходимого для его нормального действия ». Устойчивость к противомалярийным препаратам распространена. В большинстве случаев это относится к паразитам, которые по -прежнему следуют от наблюдаемого лечения; Таким образом, он исключает все случаи, когда антималярийная профилактика не удалась. Чтобы случай был определен как устойчивый, рассматриваемый пациент должен был получить известную и наблюдаемую антималярийную терапию, в то время как концентрации в крови и метаболитах контролируются одновременно; Методы, используемые для демонстрации этого, включают в себя тестирование моделей in vivo , in vitro и модели животных , а также недавно разработанные молекулярные методы.

Устойчивые к лекарственным паразитам часто используются для объяснения недостаточности лечения малярии. Тем не менее, они являются двумя потенциально очень разными клиническими сценариями. Неспособность очистить паразитемию и выздоровление от острого клинического эпизода, когда было дано подходящее лечение, является антималярийным сопротивлением в ее истинной форме. Устойчивость к лекарствам может привести к недостаточности лечения, но недостаточность лечения не обязательно вызвана устойчивостью к лекарственным средствам, несмотря на помощь в его развитии. Множество факторов может быть вовлечено в процессы, в том числе проблемы с несоблюдением и приверженностью, плохое качество лекарств, взаимодействие с другими фармацевтическими препаратами, плохое поглощение, неправильное диагноз и неверные дозы. Большинство из этих факторов также способствуют развитию лекарственной устойчивости.

Генерация сопротивления может быть сложной и варьируется между плазмодия видами . Обычно считается, что он инициируется главным образом через спонтанную мутацию , которая обеспечивает некоторую эволюционную выгоду, что придает антималярийному использованию сниженный уровень чувствительности. Это может быть вызвано одной точечной мутацией или множественными мутациями. В большинстве случаев мутация будет фатальной для паразита, или давление лекарственного средства удаляет паразитов, которые остаются восприимчивыми, однако некоторые устойчивые паразиты выживут. Сопротивление может быть прочно установлено в популяции паразитов, существующее в течение длительных периодов времени.

Первый тип сопротивления, который должен быть признан полимеризации гем (которая необходима для предотвращения накопления токсичных побочных продуктов, образованных с помощью расщепления гемоглобина). Эта теория была подтверждена доказательствами, показывающими, что сопротивление может быть эффективно обращено на добавление веществ, которые останавливают отток. Считается, что устойчивость других к хинолоновых антималариях, таких как амодиакин, мефлохин, галовантрин и хинин, произошли с помощью аналогичных механизмов.

Plasmodium развил устойчивость к антифолатным комбинированным препаратам, наиболее часто используемыми являются сульфадоксин и пириметамин. Считается, что две генные мутации ответственны, что позволяет синергетическим блокам двух ферментов, участвующих в синтезе фолата . Региональные вариации специфических мутаций дают разные уровни сопротивления.

Рекомендуется использовать Atovaquone только в сочетании с другим противомалярийным соединением, поскольку выбор устойчивых паразитов происходит очень быстро при использовании в монотерапии. Считается, что устойчивость возникает из-за мутации с одной точкой в ​​гене, кодирующем цитохром-B.

Распространение сопротивления

Нет единого фактора, который дает наибольшую степень влияния на распространение лекарственной устойчивости, но был признан ряд правдоподобных причин, связанных с увеличением. К ним относятся аспекты экономики, поведения человека, фармакокинетики и биологии векторов и паразитов.

Наиболее влиятельные причины рассматриваются ниже:

1. Биологические влияния основаны на способности паразитов выжить в присутствии антималярийного, что позволяет сохранить стойкость сопротивления и потенциал для дальнейшей передачи, несмотря на лечение. В нормальных обстоятельствах любые паразиты, которые сохраняются после лечения, разрушаются иммунной системой хозяина, поэтому любые факторы, которые действуют по снижению устранения паразитов, могут способствовать развитию сопротивления. Это пытается объяснить более низкий ответ, связанный с людьми с ослабленным иммунитетом , беременных женщин и маленьких детей.
2. Были свидетельствуют о том, что определенные комбинации паразитов-векторов могут альтернативно усилить или ингибировать передачу устойчивых паразитов, вызывая «карманные» области сопротивления.
3. Использование антималариальных, разработанных из аналогичных основных химических соединений, может увеличить скорость развития устойчивости, например, кросс-резистентность к хлорохину и амодиакину, два 4-аминохинолона и мефлохин, обеспечивая устойчивость к хинину и галовантрину. Это явление может снизить полезность вновь разработанных методов лечения до широкомасштабного использования.
4. Устойчивость к антималяриальным средствам может быть увеличена за счет процесса, обнаруженного у некоторых видов плазмодия , где была демонстрирована степень фенотипической пластичности , что позволяет быстро развивать устойчивость к новому препарату, даже если препарат ранее не испытывался.
5. Фармакокинетика выбранной антималарии является ключевым; Решение о выборе длительного периода полураспада по сравнению с препаратом, который быстро усваивается, является сложным и до сих пор неясно. Препараты с более коротким периодом полураспада требуют более частого введения для поддержания правильных концентраций в плазме, поэтому потенциально представляют больше проблем, если уровни приверженности и соответствия ненадежны, но более длительные лекарства могут увеличить развитие устойчивости из-за длительных периодов низкой концентрации лекарств. Полем
6. Фармакокинетика антималярийных веществ важна при использовании комбинированной терапии. Несоответствующие комбинации лекарств, например, наличие «незащищенного» периода, когда один препарат доминирует, может серьезно увеличить вероятность отбора для устойчивых паразитов.
7. Экологически существует связь между уровнем передачи и развитием сопротивления, однако в настоящее время это все еще остается неясным.
8. Предписанный режим лечения может оказать существенное влияние на развитие сопротивления. Это может включать в себя потребление лекарственного средства, комбинацию и взаимодействия, а также фармакокинетические и динамические свойства препарата.

Профилактика

Профилактика антималярийной лекарственной устойчивости имеет огромное значение общественного здравоохранения . Можно предположить, что в настоящее время нет терапии Работая или развиваться в обозримом будущем будет полностью защитным от малярии. В соответствии с этим, существует возможность резистентности, развивающейся к любой разработанной терапии. Это серьезно, так как уровень, с которой новые лекарства не производятся ни в коем случае, не соответствует скорости развития сопротивления. Кроме того, наиболее недавно разработанные терапии, как правило, являются наиболее дорогими и требуются в самых больших количествах некоторыми из самых бедных областей мира. Следовательно, очевидно, что степень, в которой малярия может контролироваться, в зависимости от тщательного использования существующих лекарств для ограничения, поскольку это возможно, любое дальнейшее развитие сопротивления.

Положения, необходимые для этого процесса, включают в себя оказание быстрой первичной медицинской помощи, где сотрудники хорошо обучены и поддерживаются необходимыми поставок для эффективного лечения. Это само по себе неадекватно на больших областях, где малярия является эндемической, тем самым представляет первоначальную проблему. Одним из методов, который предложил, чтобы избежать фундаментальной отсутствия в инфраструктуре здравоохранения определенных стран , является приватизация некоторых областей, что позволяет приобрести лекарства на открытом рынке из источников, которые официально не связаны с отраслью здравоохранения. Хотя в настоящее время это получает некоторую поддержку, существует много проблем, связанных с ограниченным доступом и неправильным употреблением лекарств, которые потенциально могут повысить скорость развития сопротивления в еще большей степени.

Существует два общих подхода к предотвращению распространения сопротивления: предотвращение малярийных инфекций и предотвращение передачи устойчивых паразитов.

Предотвращение развития малярийных инфекций оказывает существенное влияние на потенциальную скорость развития устойчивости, непосредственно уменьшая количество случаев малярии, тем самым уменьшая необходимость антималярийной терапии. Предотвращение передачи устойчивых паразитов ограничивает риск резистентных малярийных инфекций, становящихся эндемичными и могут контролироваться различными немедицинскими методами, включая инсектицидами , обработанные сети , остаточные распыления в помещении , контроль окружающей среды (такие как болото. такие как использование репеллента комаров . Химиопрофилактика также важна для передачи малярийной инфекции и устойчивости в определенных популяциях (например, путешественников).

Надежда на будущее антималярийной терапии-это развитие эффективной вакцины против малярии . Это может иметь огромные преимущества общественного здравоохранения, обеспечивая экономически эффективный и легко применимый подход к предотвращению не только начала малярии, но и передачи гаметоцитов, что снижает риск развития сопротивления. Антималярийная терапия также может быть диверсифицирована путем объединения потенциально эффективной вакцины с текущей Химиотерапия, тем самым снижая вероятность развития устойчивости к вакцинам.

Комбинированная терапия

Проблема развития устойчивости к малярии должна быть привлечена к основной цели антималярийной помощи; То есть снизить заболеваемость и смертность. Таким образом, должен быть достигнут баланс, которые попытки достичь обеих целей, не поднимая ни компрометирование, так и слишком много с учетом этого. Наиболее успешными попытками были в применении комбинированной терапии. Это можно определить как «одновременное использование двух или более шизонтицидных препаратов крови с независимыми способами действия и различными биохимическими мишенями в паразите». Существует много доказательств в поддержку использования комбинированной терапии, некоторые из которых обсуждались ранее, однако несколько проблем предотвращают широкое использование в областях, где его использование наиболее рекомендуется. К ним относятся: проблемы, выявление наиболее подходящего препарата для различных эпидемиологических ситуаций, затраты на комбинированную терапию (оно более в 10 раз дороже, чем традиционная монотерапия), как скоро должны быть введены программы, и проблемы, связанные с реализацией политики и проблемами согласие.

Комбинации лекарств в настоящее время Предписанные можно разделить на две категории: комбинации на основе неартемезинина и комбинации на основе артемесинина. Также важно отличить комбинированную терапию с фиксированной дозой (в которой два или более лекарственных средств составляют в одну таблетку) от комбинаций, достигнутых путем принятия двух отдельных противомалярийных.

Комбинации на основе неартемизинина

Компоненты	Описание	Доза
Сульфадоксин-пириметамин (SP) ( Fansidar )	Эта комбинация с фиксированной дозой использовалась в течение многих лет, вызывает мало побочных эффектов, является дешевой и эффективной в одной дозе, что снижает проблемы, связанные с приверженностью и соответствием. В технических терминах Fansidar обычно не считается настоящей комбинированной терапией, поскольку компоненты не обладают независимой лечебной деятельностью. Fansidar больше не следует использовать отдельно для лечения малярии Falciparum.	25 мг/кг сульфадоксина и 1,25 мг/кг пириметамина.
SP плюс хлорохин	Высокий уровень сопротивления одному или обоим компонентам означает, что эта комбинация эффективна в нескольких местах, и она не рекомендуется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).	Хлорохин 25 мг/кг в течение трех дней с одной дозой SP, как описано выше.
SP Plus Amodiaquine	Было показано, что эта комбинация приводит к более быстрому количеству клинического восстановления, чем SP и хлорохин, но явно уступает комбинациям на основе артемизинина (ДАКА) для лечения малярии.	10 мг/кг амодиакина в день в течение трех дней с одной стандартной дозой SP.
SP Plus Mefloquine ( fancimef )	Эта таблетка для одной дозы предлагала очевидные преимущества удобства по сравнению с более сложными режимами, но она не была рекомендована для использования в течение многих лет из -за широкого сопротивления компонентам.
Хинин плюс тетрациклин/доксициклин	Эта комбинация сохраняет высокий уровень лечения во многих областях. Проблемы с этим режимом включают относительно сложный режим лекарств, где хинин должен принимать каждые восемь часов в течение семи дней. Кроме того, существуют значительные побочные эффекты с хинином (« кинхонизм »), а тетрациклины противопоказаны детям и беременным женщинам (эти группы должны использовать клиндамицин вместо этого). Благодаря появлению лечения артемизинина-комбинации лечение на основе хинина менее популярно, чем ранее.	Хинин 10 мг/кг дозы каждые восемь часов и тетрациклин в дозах 4 мг/кг каждые шесть часов в течение семи дней.

Комбинированная терапия на основе артемизинина должна использоваться в предпочтениях амодиакину плюс сульфадоксин-пириметамин для лечения несложной малярии P. falciparum .

Комбинированная терапия на основе артемизинина (акты)

Артемесинин имеет совершенно другой способ действия, чем обычные антималарии (см. Информацию выше), что делает ее особенно полезным при лечении устойчивых инфекций. Однако, чтобы предотвратить развитие устойчивости к этому препарату, это рекомендуется только в сочетании с другой терапией на основе неоргмезинина. Он вызывает очень быстрое снижение биомассы паразитов с соответствующим снижением клинических симптомов и, как известно, вызывает снижение передачи гаметоцитов, тем самым уменьшая потенциал для распространения устойчивых аллелей. В настоящее время нет известной устойчивости к артемезинину (хотя могут появиться некоторые устойчивые штаммы) и очень немногие сообщили о побочных эффектах на употребление наркотиков, однако эти данные ограничены.

Компоненты	Описание	Доза
Artesunate и Amodiaquine ( Coarsucam или Asaq )	Эта комбинация была проверена и оказалась эффективной во многих областях, где амодиакин сохраняет некоторую эффективность. Потенциальным недостатком является предложенная связь с нейтропениями . Это рекомендуется ВОЗ для несложной малярии Falciparum .	Дозировка является как комбинация с фиксированной дозой ( ASAQ ), рекомендованную как 4 мг/кг арбоната и 10 мг/кг амодиакина в день в течение трех дней.
Artesunate и Mefloquine ( Artequin или ASMQ )	Это использовалось в качестве эффективного режима лечения первой линии в районах Таиланда в течение многих лет. Известно, что мефлохин вызывает рвоту у детей и вызывает некоторые нейропсихиатрические и кардиотоксические эффекты. Эти побочные реакции, по -видимому, уменьшаются, когда препарат объединяется с Artesunate, предполагается, что это связано с отсроченным началом действия мефлохина. Это не считается жизнеспособным вариантом, который должен быть введен в Африке из-за длительного периода полураспада мефлохина, что потенциально может оказывать высокое давление на отбор на паразитах. Это рекомендуется ВОЗ для несложной малярии Falciparum .	Требуемая стандартная доза составляет 4 мг/кг в день арбоната плюс 25 мг/кг мефлохина в качестве разделенной дозы 15 мг/кг на второй день и 10 мг/кг на третий день.
Artemether и Lumefantrine ( Coartem Riamet , Faverid , Amatem , Lonart или Al )	Эта комбинация была тщательно протестирована в 16 клинических испытаниях, оказавшись эффективными у детей в возрасте до пяти лет, и, как было показано, лучше переносится, чем Artesunate Plus Mefloquine Combinations. Нет никаких серьезных побочных эффектов, но препарат не рекомендуется у беременных или кормящих женщин из -за ограниченных испытаний на безопасность в этих группах. Это наиболее жизнеспособный вариант для широко распространенного использования и доступен в формулах с фиксированной дозой, тем самым увеличивая соответствие и приверженность. Это рекомендуется ВОЗ для несложной малярии Falciparum .
Арбонат и сульфадоксин / пириметамин ( ариплас или амалар плюс )	Это хорошо переносимая комбинация, но общий уровень эффективности по -прежнему зависит от уровня устойчивости сульфадоксину и пириметамина, таким образом, ограничение является использованием. Это рекомендуется ВОЗ для несложной малярии Falciparum .	Это рекомендуется в дозах 4 мг/кг арбоната в день в течение трех дней и однократной дозы 25 мг/кг SP.
Дигидроартемининин - Пиперхин ( дуэт -котекксин или артек )	Изучался в основном в Китае, Вьетнаме и других странах в При Сисии. Было показано, что препарат является высокоэффективным (более 90%). Это рекомендуется ВОЗ для несложной малярии Falciparum .
Артнин/Пайперагун/Примахин ( быстрое устранение малярии посредством исходной эрадикации (FEMSE ))	Этот протокол включает в себя три дозы Artequick, расположенные в месяц друг от друга. Первая доза сопровождается одним из примакинов . Экспериментальная программа на островах Коморс использовала протокол. Вначале более 90% жителей некоторых деревень имели малярию. На одном острове количество случаев упало на 95%. В 2012 году на втором острове количество случаев упало на 97%.
Пиронаридин и артонат ( Pyramax )	Pyramax, разработанный фармацевтическим препаратом и лекарствами для малярии (MMV). Это первая фиксированная доза комбинированная терапия на основе артемизинина, которая будет предоставлена ​​положительным научным мнением для эффективности, безопасности и качества от Европейского агентства лекарств (EMA) в соответствии с статьей 58 для лечения P. falciparum и P. vivax у взрослых и детей Более 20 кг на основе пяти многоцентровых исследований III фазы, проведенных в Африке и Юго-Восточной Азии. Было показано, что Pyramax является высокоэффективным (более 97%) у обоих видов и только действует только строгим регуляторным органом для лечения как P. falciparum , так и P -Vivax .

Другие комбинации

Несколько других антималярийных комбинаций были использованы или находятся в разработке. Например, хлорпрогуанил - дапсоне и Artesunate оказались эффективными в испытаниях с конца 90-х и 2000-х годов, но проблема гемолиза у пациентов с дефицитом глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), вероятно, предотвратит распространенное использование.

По типу малярии

Противомалярийные препараты и комбинации также могут быть отсортированы в соответствии с типом малярии, в которой они используются.

Falciparum малярия

Дополнительная информация в разделе лечения Plasmodium falciparum .

Комбинированная терапия на основе артемизинина (акты) представляют собой рекомендуемые противомалярийные методы лечения неосложной малярии, вызванной P. falciparum . Выбор акта в стране или регионе будет основан на уровне сопротивления составляющим в комбинации. Для беременных женщин рекомендуемое лечение первой линии в течение первого триместра -хинин плюс клиндамицин, который должен быть предоставлен в течение семи дней. Во втором и третьем триместрах рекомендуется предоставлять акты, которые, как известно, эффективны в стране/регионе или арбонате плюс клиндамицин в течение семи дней, или хинина, а также клиндамицина, который должен быть предоставлен в течение семи дней. Женщины с лактиками должны получать стандартное противомалярийное лечение (включая акты), за исключением дапсона , примахина и тетрациклинов . У младенцев и маленьких детей рекомендуется проводить действия для лечения первой линии, уделяя внимание точному дозированию и обеспечению сохранения введенной дозы.

При тяжелой малярии Falciparum рекомендуется, чтобы быстрая клиническая оценка и подтверждение диагноза с последующим введением полных доз парентерального противомалярийного лечения без задержки с каким -либо эффективным антималарием впервые доступно. Для взрослых внутривенное (IV) или внутримышечное (IM) Artesunate. рекомендуется Хинин является приемлемой альтернативой, если парентеральный арбонат недоступен. Парентеральные антималярии следует вводить как минимум 24 часа при лечении тяжелой малярии, независимо от способности пациента переносить пероральные лекарства ранее. После этого рекомендуется завершить лечение, проведя полный курс любого из следующих:

• акт
• Artesunate плюс клиндамицин или доксициклин;
• Хинин плюс клиндамицин или доксициклин.

Вивакс малярия

Дополнительная информация в разделе лечения Plasmodium vivax .

Хлорохин остается выбором для малярии Vivax , за исключением индонезийской ирской джая ( западная Новая Гвинея ) регион и географически смежную Папуа -Новую Гвинею , где устойчивость к хлорохину является обычным явлением (до 20% сопротивления).

Малярия в птице

Основная статья: малярия в птицеводстве

в Соединенных Штатах не одобрено лекарства В Соединенных Штатах от лечения малярии в птице .

Смотрите также

• Diospyros melanoxylon , дерево с возможными антиплазмодиальными свойствами
• Малярия Профилактика
• Препараты для малярии Venture (MMV) -некоммерческая организация, которая управляет крупнейшим портфелем из более чем 50 противомалярийных проектов в сотрудничестве с более чем 100 фармацевтическими, академическими и эндемичными партнерами в 38 странах.
• Инициатива по малярии Amazon - региональный проект USAID в 11 странах Латинской Америки и Карибского региона.
• Raureda - Региональная сеть национальных программ контроля малярии, которая проводит наблюдение за эффективностью противомалярийных лекарств и других видов деятельности по борьбе с малярией.
• Проект 523

Дальнейшее чтение

• Всемирная организация здравоохранения (2015). Руководство по лечению малярии (третье изд.). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). HDL : 10665/162441 . ISBN  978-92-4-154912-7 .
• Всемирная организация здравоохранения (2012). Управление тяжелой малярией: практическое руководство (третье изд.). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). HDL : 10665/79317 . ISBN  978-92-4-154852-6 .

Внешние ссылки

• Препараты для малярийного предприятия (MMV) [MMV] «MMV Science» -для информации о крупнейшем портфеле из более чем 50 противомалярийных проектов, работая в сотрудничестве с более чем 100 фармацевтическими, академическими и эндемичными партнерами в 38 странах.
• Всемирная сеть устойчивости к противомалярийным устойчивости (WWARN) представляет собой глобальное сотрудничество, обеспечивающее своевременную информацию, обеспечивающую качество для отслеживания появления и распространения противомалярийной резистентности-критической информации для обеспечения того, чтобы любой, инфицированный малярией, получает безопасное и эффективное лечение.
• Руководящие принципы 2007 года доступны в Агентства по защите здравоохранения Великобритании Архивировании 2013-09-28 на веб-сайте Wayback Machine в качестве файла PDF и включают подробную информацию о стране для путешественников Великобритании.
• Всемирная организация здравоохранения предоставляет консультации по конкретной стране по профилактике малярии. HPA и кто советы в целом соответствуют друг другу (хотя есть некоторые различия).
• На веб-сайте Центров по контролю и профилактике заболеваний проводится постоянно обновляемая информация о конкретной стране о малярии. Совет на этом веб -сайте менее подробно, очень осторожен и может не подходить для всех областей в данной стране. Это предпочтительный сайт для путешественников из США.