Тонкая химия

Определение чистых химикатов (в отличие от товаров и товаров специального назначения)

В химии представляют тонкие химикаты собой сложные, отдельные, чистые химические вещества , производимые в ограниченных количествах на многоцелевых предприятиях с помощью многостадийных периодических химических или биотехнологических процессов. Они характеризуются строгими спецификациями, используются для дальнейшей переработки в химической промышленности и продаются по цене более 10 долларов США за кг (см. сравнение продуктов тонкой химии, товаров широкого потребления и специальных продуктов). Класс тонкой химии подразделяется либо на основе добавленной стоимости (строительные блоки, современные промежуточные продукты или активные ингредиенты ), либо по типу бизнес-операции, а именно стандартные или эксклюзивные продукты.

Химикаты тонкой очистки производятся в ограниченных объемах (< 1000 тонн/год) и по относительно высоким ценам (> 10 долларов США/кг) в соответствии со строгими спецификациями, в основном путем традиционного органического синтеза на многоцелевых химических предприятиях . Биотехнические процессы набирают популярность. Тонкие химикаты используются в качестве исходного сырья для производства специальных химикатов , особенно фармацевтических , биофармацевтических и агрохимических препаратов . Изготовление по индивидуальному заказу для медико-биологической отрасли играет большую роль; однако значительная часть общего объема производства продуктов тонкой химии производится крупными потребителями собственными силами. Промышленность фрагментирована и простирается от небольших частных компаний до подразделений крупных диверсифицированных химических предприятий. Термин «тонкие химикаты» используется в отличие от «тяжелых химикатов», которые производятся и обрабатываются большими партиями и часто находятся в сыром состоянии.

С конца 1970-х годов продукты тонкой химии стали важной частью химической промышленности. Их глобальная производственная стоимость в 85 миллиардов долларов разделена примерно на 60-40 между собственным производством в медико-биологической отрасли — основными потребителями продукции — и компаниями, производящими ее для продажи. Последние преследуют как стратегию «выталкивания предложения», при которой стандартные продукты разрабатываются собственными силами и предлагаются повсеместно, так и стратегию «вытягивания спроса», при которой продукты или услуги, определяемые клиентом, предоставляются исключительно «одному клиенту / одному поставщику». "основа. Продукты в основном используются в качестве строительных блоков для запатентованных продуктов. Оборудование ведущих компаний тонкой химической промышленности стало практически идентичным. Дизайн, планировка и оборудование заводов и лабораторий стали практически одинаковыми во всем мире. Большинство проводимых химических реакций восходят к временам производства красителей. Многочисленные правила определяют порядок работы лабораторий и заводов, тем самым способствуя единообразию.

История

Термин «тонкая химия» использовался еще в 1908 году. Появление тонкой химической промышленности как отдельного предприятия относится к концу 1970-х годов, когда ошеломительный успех антагонистов гистаминовых H ₂ рецепторов Тагамет (циметидин) и Зантак (ранитидина гидрохлорид) создал высокий спрос на современные органические химикаты, используемые в их производстве. . Поскольку собственные производственные мощности производителей, фармацевтических компаний Smith, Kline, & French и Glaxo, не могли удовлетворить быстро растущие потребности, обе компании (теперь объединенные как GlaxoSmithKline ) передали часть производства химическим компаниям, имеющим опыт производства. в производстве относительно сложных органических молекул. Лонца , Швейцария, которая уже поставляла ранний промежуточный продукт, метилацетоацетат, во время разработки лекарств, вскоре стала основным поставщиком все более и более совершенных прекурсоров. Подписание первого простого контракта на поставку обычно считается историческим документом, знаменующим начало развития тонкой химической промышленности.

Начало: контракт на поставку прекурсоров циметидина между Smith Kline French и Lonza

В последующие годы бизнес развивался, и Lonza стала первой компанией тонкой химической промышленности, заключившей стратегическое партнерство с SKF. Аналогичным образом компания Fine Organics, Великобритания, стала поставщиком тиоэтил-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиаминной части ранитидина. второй антагонист рецептора H2, продаваемый компанией Glaxo под названием Zantac. Другие фармацевтические и агрохимические компании постепенно последовали этому примеру и перешли на аутсорсинг закупок чистых химикатов. Примером может служить итальянская компания FIS, которая сотрудничает с швейцарской компанией Roche в производстве на заказ прекурсоров транквилизаторов бензодиазепинового класса, таких как либриум (хлордиазепоксид HCl) и валиум (диазепам).

Растущая сложность и эффективность новых фармацевтических препаратов и агрохимикатов, требующих производства на многоцелевых, а не специализированных заводах, а в последнее время Появление биофармацевтики оказало серьезное влияние на спрос на чистую химию и развитие тонкой химической промышленности как отдельного субъекта. В течение многих лет медико-биологическая отрасль продолжала рассматривать производство активных ингредиентов своих лекарств и агрохимикатов в неволе в качестве своей основной деятельности. Аутсорсинг использовался только в исключительных случаях, таких как нехватка мощностей, процессы, требующие опасных химических веществ или новых продуктов, когда существовала неопределенность относительно шансов на успешный запуск.

Продукты

С точки зрения молекулярной структуры в первую очередь различают низкомолекулярные (НММ) и высокомолекулярные (ВММ) продукты. Общепринятым порогом между LMW и HMW является молекулярная масса около 700. Мелкие химические вещества LMW, также называемые малыми молекулами, производятся традиционным химическим синтезом, микроорганизмами ( ферментация или биотрансформация ) или путем экстракции из растений и животных. В производстве современной медико-биологической продукции преобладает тотальный синтез из нефтехимии. Продукты HMW, а именно большие молекулы, получают в основном с помощью биотехнологических процессов. Среди НМ N-гетероциклические соединения являются наиболее важной категорией; в составе ВМ это пептиды и белки.

Малые молекулы

Поскольку ароматические соединения в значительной степени исчерпаны в качестве строительных блоков для продуктов медико-биологической науки, в настоящее время преобладают N-гетероциклические структуры. Они содержатся во многих натуральных продуктах, таких как хлорофилл, гемоглобин и витамины биотин , фолиевая кислота , ниацин (РР), пиридоксин (витамин В6 ₎ , рибофлавин (витамин В2 ₎ и тиамин (витамин В1 ₎ . В синтетических продуктах медико-биологических наук N-гетероциклические фрагменты широко используются как в фармацевтике, так и в агрохимии. Так, β-лактамы являются структурными элементами пенициллиновых и цефалоспориновых антибиотиков, имидазолы встречаются как в современных гербицидах, например «Арсенал» (имазапир), так и в фармацевтических препаратах, например противоязвенные средства «Тагамет» (циметидин. см. выше) и «Нексиум» (омепразол), антимикотик «Дактарин» ( см. выше). миконазол), Фунгарест (кетоконазол) и Травоген ( изоконазол ). Тетразолы и тетразолидины являются ключевыми представителями класса « сартанов » у гипертоников , например , кандесартан цилексетил (кандесартан), авапро (ирбесартан), козаар (лозартан) и диован. (валсартан).

Химическая структура Диована (валсартана)

основан широкий спектр фармацевтических препаратов и агрохимикатов На основе пиримидинов , таких как витамин B1 (тиамин), сульфонамидные антибиотики, например, Мадрибон (сульфадиметоксим) и – полвека спустя – гербициды сульфонилмочевины, например, Игл (амидосульфурон) и Лондакс (бенсульфурон). -метил). Производные бензодиазепина являются ключевыми структурными элементами революционных препаратов для лечения ЦНС , таких как либриум (хлордиазепоксид) и валиум (диазепам). Производные пиридина встречаются как в известных гербицидах «Дикват» и «Хлорпирифос» , так и в современных никотиноидных инсектицидах, таких как «Имидаклоприд» .Даже современные пигменты , такие как дифенилпиразолопиразолы, хинакридоны и технические пластмассы, такие как полибензимидазолы, полиимиды и триазиновые смолы, демонстрируют N-гетероциклическую структуру.

Большие молекулы

Большие молекулы , также называемые молекулами с высокой молекулярной массой (ВММ), в основном представляют собой олигомеры или полимеры небольших молекул или цепочек аминокислот. Таким образом, в фармацевтических науках пептиды , белки и олигонуклеотиды составляют основные категории. Пептиды и белки представляют собой олигомеры или поликонденсаты аминокислот, связанных между собой карбоксамидной группой. Порог между ними составляет около 50 аминокислот. Из-за их уникальных биологических функций значительная и растущая часть открытий и разработок новых лекарств сосредоточена на этом классе биомолекул. Их биологические функции определяются точным расположением или последовательностью различных аминокислот в их составе. Для синтеза пептидов ключевыми являются четыре категории тонких химических веществ, обычно называемых пептидными строительными блоками (ПББ), а именно аминокислоты (= исходные материалы), защищенные аминокислоты, пептидные фрагменты и сами пептиды. Попутно молекулярные массы увеличиваются примерно с 10 ² до 10 ⁴ и цены за единицу примерно от 100 до 10 долларов. ⁵ за килограмм. Однако лишь небольшая часть общего количества аминокислот используется для синтеза пептидов. Фактически, L-глутаминовая кислота , D, L-метионин , L-аспарагиновая кислота и L-фенилаланин используются в больших количествах в качестве пищевых и кормовых добавок. На рынок выведено около 50 пептидных препаратов. Количество аминокислот, входящих в состав конкретного пептида, широко варьируется. На нижнем конце находятся дипептиды . Наиболее важными препаратами с дипептидной (L-аланил-L-пролин) частью являются сердечно-сосудистые препараты «-прил» , такие как Алаприл (лизиноприл), Капторил (каптоприл), Новолак (имидаприл) и Ренитек (эналаприл). Кроме того, искусственный подсластитель аспартам (1-метиловый эфир NL-α-аспартил-L-фенилаланина) представляет собой дипептид. На верхнем уровне находится антикоагулянт гирудин с молекулярной массой ≈ 7000, который состоит из 65 аминокислот.

Помимо фармацевтических препаратов, пептиды также используются для диагностики и вакцин. Общий объем производства (без аспартама) химически синтезированных чистых пептидов составляет около 1500 килограммов, а объем продаж приближается к 500 миллионам долларов США на уровне активных фармацевтических препаратов (API) и 10 миллиардов долларов США на уровне готовых препаратов соответственно. Основная часть производства пептидных препаратов, в состав которых входят также препараты против СПИДа первого поколения, «...навиры», передается на аутсорсинг нескольким специализированным контрактным производителям, таким как Bachem , Швейцария; Chengu GT Biochem, Китай; Китайская пептидная компания, Китай; Лонца, Швейцария, и Полипептид , Дания.

Белки представляют собой «очень высокомолекулярные» (ММ > 100 000) органические соединения, состоящие из аминокислотных последовательностей, связанных пептидными связями. Они необходимы для структуры и функционирования всех живых клеток и вирусов и являются одними из наиболее активно изучаемых молекул в биохимии. Их можно производить только с помощью передовых биотехнологических процессов; преимущественно культуры клеток млекопитающих . моноклональные антитела Среди искусственных белков преобладают (мАт). Около десятка из них одобрены в качестве фармацевтических препаратов. Важными современными препаратами являются ЭПО (Бинокрит, НеоРекормон, эритропоэтин), Энбрел (этанерцерпт), Ремикейд (инфликсимаб); Мабтера/Ритуксин (ритуксимаб) и Герцептин (трастузумаб). ПЭГилирование — это большой шаг вперед в применении пептидных и белковых препаратов. Этот метод дает двойное преимущество: он заменяет инъекцию пероральным введением и снижает дозировку и, следовательно, стоимость лечения. Пионерской компанией в этой области является Prolong Pharmaceuticals , которая разработала ПЭГилированный эритропоэтин (ПЭГ-ЭПО).

Олигонуклеотиды представляют собой третью категорию больших молекул. Они представляют собой олигомеры нуклеотидов , которые, в свою очередь, состоят из пятиуглеродного сахара ( рибозы или дезоксирибозы ), азотистого основания (пиримидина или пурина) и 1–3 фосфатных групп. Наиболее известным представителем нуклеотида является кофермент АТФ (= аденозинтрифосфат ), молекулярная масса 507,2. Олигонуклеотиды химически синтезируют из защищенных фосфорамидитов природных или химически модифицированных нуклеозидов. Сборка олигонуклеотидной цепи происходит в направлении от 3'-конца к 5'-концу, следуя процедуре, называемой « синтетическим циклом ». Завершение одного синтетического цикла приводит к добавлению одного нуклеотидного остатка к растущей цепи. Максимальная длина синтетических олигонуклеотидов едва превышает 200 нуклеотидных компонентов. Учитывая нынешний диапазон применения олигонуклеотидов в фундаментальных исследованиях, а также при проверке целевых показателей лекарств, открытии лекарств и терапевтических разработках, потенциальное использование олигонуклеотидов предвидится в генной терапии. антисмысловые препараты), профилактика заболеваний и сельское хозяйство.

Конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) представляют собой комбинацию малых и больших молекул. Небольшие части молекулы, до четырех различных API, являются сильнодействующими цитотоксическими препаратами. Они связаны с моноклональным антителом, большой молекулой, которая сама по себе имеет небольшую терапевтическую ценность или вообще не имеет ее вообще, но чрезвычайно избирательна в отношении своих целей — раковых клеток. Первыми коммерческими АЦП были Isis компании «Фомивирсен» и, совсем недавно, «Милотарг» ​​компании Pfizer (ранее Wyeth) (гемтузумаб озогамицин). Примерами АЦП на этапе III разработки являются от Abbott /Isis Alicaforsen и Eli Lilly от Aprinocarsen .

Технологии

Для производства тонких химикатов используется несколько ключевых технологий, в том числе

• Химический синтез либо из нефтехимического исходного сырья, либо из экстрактов натуральных продуктов.
• Биотехнология: биокатализ малых молекул (ферментативные методы), биосинтез (ферментация), а для больших молекул - технология культивирования клеток.
• Экстракция из животных, микроорганизмов или растений; выделение и очистка, используемые, например, для алкалоидов, антибактериальных средств (особенно пенициллинов) и стероидов.
• Гидролиз белков, особенно в сочетании с ионообменной хроматографией, применяемой, например, для аминокислот.

Чаще всего используются химический синтез и биотехнология; иногда и в сочетании.

Традиционный химический синтез

Для каждого этапа синтеза тонкого химиката доступен большой набор химических реакций. Реакции разрабатывались в лабораторных масштабах научными кругами в течение последних двух столетий и впоследствии были адаптированы к промышленному масштабу, например, для производства красителей и пигментов. Наиболее полный справочник, описывающий методы органического синтеза, — «Методы молекулярных превращений» . Около 10% из 26 000 описанных там синтетических методов в настоящее время используются в промышленных масштабах для производства тонкой химии. аминирование , конденсация , этерификация , Фриделя-Крафтса , Гриньяра , галогенирование (особенно хлорирование) и гидрирование На сайтах отдельных компаний чаще всего упоминаются соответственно восстановление (как каталитическое, так и химическое). Оптически активные циангидрины , циклополимеризация , ионные жидкости , нитроны , олигонуклеотиды, пептиды (как жидкофазные, так и твердофазные), электрохимические реакции (например, перфторирование) и синтез стероидов продвигаются лишь ограниченным числом компаний. За исключением некоторых стереоспецифических реакций, в частности биотехнологий, освоение этих технологий не представляет собой явного конкурентного преимущества. Большинство реакций можно проводить на стандартных многоцелевых установках. Очень разнообразные металлоорганические реакции (например, превращения с литий-алюминиевым гидридом, бороновыми кислотами) могут требовать температуры до -100 °C, чего можно достичь только в специальных криогенных реакционных установках, либо используя в качестве теплоносителя сжиженный азот, либо устанавливая низкотемпературный агрегат. Другое оборудование, специфичное для реакции, такое как фильтры для разделения катализаторов, Генераторы озона или фосгена можно приобрести разных размеров. Установка специального оборудования, как правило, не является критически важным этапом в общем проекте разработки процесса получения новой молекулы в промышленном масштабе.

С середины 1990-х годов коммерческое значение одноэнантиомерных химикатов тонкого синтеза неуклонно возрастало. Они составляют около половины как существующих, так и разрабатываемых АФИ лекарств. В этом контексте способность синтезировать хиральные молекулы стала важной компетенцией. Используются два типа процессов, а именно физическое разделение энантиомеров и стереоспецифический синтез с использованием хиральных катализаторов. Среди последних BINAP наиболее часто используются ферменты и синтетические типы (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил). Крупнообъемные (> 103 млн тонн в год) процессы с использованием хиральных катализаторов включают производство парфюмерного ингредиента l-ментола и Syngenta Dual (метолахлор), а также BASF Outlook гербицидов (диметенамид-P). Примерами оригинальных препаратов, в которых применяется асимметричная технология, являются AstraZeneca (эзомепразол) компании Nexium и Merck & Co. компании Januvia (ситаглиптин) Физическое разделение хиральных смесей и очистка желаемого энантиомера могут быть достигнуты либо классическим методом, либо фракционная кристаллизация (имеющая «низкотехнологичный» вид, но все еще широко используемая), выполняемая на стандартном многоцелевом оборудовании или с помощью различных типов хроматографического разделения , таких как стандартная колонка, имитация движущегося слоя (SMB) или сверхкритическая жидкость (SCF) техники.

Для получения пептидов используются три основных типа методов: химический синтез, экстракция из природных веществ и биосинтез. Химический синтез используется для получения более мелких пептидов, состоящих из 30–40 аминокислот. Различают «жидкофазный» и «твердофазный» синтез. В последнем случае реагенты включаются в смолу, содержащуюся в реакторе или колонне. Последовательность синтеза начинается с присоединения первой аминокислоты к реакционноспособной группе смолы и последующего добавления остальных аминокислот одну за другой. Чтобы обеспечить полную селективность, аминогруппы необходимо заранее защитить. Большинство пептидов развития синтезируются этим методом, который поддается автоматизации. Поскольку промежуточные продукты, полученные в результате отдельных стадий синтеза, не могут быть очищены, для синтеза более крупных пептидных молекул необходима эффективная 100% селективность. Даже при селективности 99% на стадию реакции чистота упадет до менее 75% в течение декапептид (30 ступеней). Следовательно, для промышленных количеств пептидов твердофазным методом можно получить не более 10–15 аминокислотных пептидов. Для лабораторных количеств возможно до 40. Чтобы получить более крупные пептиды, сначала получают, очищают отдельные фрагменты, а затем объединяют их в конечную молекулу путем жидкофазного синтеза. Так, для производства противоСПИД-препарата «Фузеон » (энфувиртид) компании «Рош» сначала получают твердофазным синтезом три фрагмента по 10–12 аминокислот, а затем соединяют между собой жидкофазным синтезом. Получение целого пептида из 35 аминокислот требует более 130 отдельных этапов.

Микрореакторная технология (МРТ), являющаяся частью «интенсификации процессов», представляет собой относительно новый инструмент, разрабатываемый в нескольких университетах. а также ведущие компании тонкой химии, такие как Bayer Technology Services , Германия; Клариант , Швейцария; Эвоник-Дегусса , Германия; ДСМ , Нидерланды; Лонца , Швейцария; PCAS , Франция, и Sigma-Aldrich , США. Последняя компания производит около 50 продуктов тонкой химии в микрореакторах в количествах до нескольких килограммов. С технологической точки зрения MRT, также известные как реакторы непрерывного действия, представляют собой первую прорывную разработку в конструкции реакторов со времени внедрения реактора с мешалкой, который использовался компанией Perkin & Sons , когда они основали завод на берегу реки. Тогда в 1857 году это был канал Гранд-Джанкшен в Лондоне, где производился мовен, первый в мире синтетический фиолетовый краситель. Для более полного освещения этого предмета см. «Микропроцессная инженерия» . Примеры реакций, которые работают в микрореакторах, включают окисление ароматических соединений, превращение диазометана , реакции Гриньяра , галогенирование , гидрирование , нитрование и сочетание Сузуки . По оценкам специалистов в этой области, 70% всех химических реакций можно провести в микрореакторах, однако экономически оправдано лишь 10-15%.

За исключением некоторых стереоспецифических реакций, в частности биотехнологий, освоение этих технологий не представляет собой явного конкурентного преимущества. Большинство реакций можно проводить на стандартных многоцелевых установках. Оборудование для конкретных реакций, такое как генераторы озона или фосгена, легко доступно. Установка, как правило, не является решающим этапом в общем проекте разработки процесса получения новой молекулы в промышленном масштабе.

Хотя ожидается, что общий спрос на аутсорсинговые фармацевтические химикаты тонкой очистки будет умеренно увеличиваться ( см. главу 8), предполагаемые ежегодные темпы роста вышеупомянутых нишевых технологий намного выше. Ожидается, что микрореакторы и технология разделения SMB будут расти даже на 50–100% в год. Общий размер доступного рынка обычно не превышает в лучшем случае нескольких сотен тонн в год.

Биотехнология

Промышленная биотехнология, также называемая « белой биотехнологией », все больше влияет на химическую промышленность, обеспечивая как преобразование возобновляемых ресурсов , таких как сахар или растительные масла, так и более эффективное преобразование обычного сырья в широкий спектр товаров (например, целлюлоза , этанол и янтарная кислота ), тонкие химикаты (например, 6-аминопенициллановая кислота) и специальные продукты (например, пищевые и кормовые добавки). В отличие от зеленой и красной биотехнологии, которые относятся к сельскому хозяйству и медицине соответственно, белая биотехнология направлена ​​на улучшение экономичного и устойчивого производства существующих продуктов и обеспечение доступа к новым продуктам, особенно биофармацевтическим препаратам. Ожидается, что к 2013 году доходы от белой биотехнологии составят 10%, или 250 миллиардов долларов, мирового химического рынка в 2500 миллиардов долларов. Ожидается, что через 10–15 лет большая часть аминокислот, витаминов и многих специальных химических веществ будет производиться с помощью биотехнологий. Используются три совершенно разные технологии процесса: биокатализ, биосинтез (микробная ферментация) и клеточные культуры.

Биокатализ , также известный как биотрансформация и биоконверсия , использует природные или модифицированные изолированные ферменты , экстракты ферментов или цельноклеточные системы для увеличения производства небольших молекул. Он может многое предложить по сравнению с традиционным органическим синтезом. Синтезы короче, менее энергоемки и производят меньше отходов, следовательно, более привлекательны как с экологической, так и с экономической точки зрения. Около 2/3 хиральных продуктов, производимых в крупных промышленных масштабах, уже производятся с использованием биокатализа. В производстве тонких химикатов ферменты представляют собой единственную и наиболее важную технологию радикального снижения затрат. Особенно это касается синтеза молекул с хиральными центрами. Здесь можно заменить образование соли хиральным соединением, например, (+)-α-фенилэтиламином , кристаллизацией, расщеплением соли и рециклом хирального вспомогательного вещества, что приводит к теоретическому выходу не более 50%, с одностадийной реакцией с высоким выходом в мягких условиях, приводящей к получению продукта с очень высоким выходом. энантиомерный избыток (ее). Примером может служить (розувастатин) компании AstraZeneca популярный препарат Крестор , см. «Химический/ферментативный синтез Крестора».

Химический/ферментативный синтез крестора (розувастатина)

Другими примерами современных лекарств, в синтезе которых используются ферменты, являются Pfizer (аторвастатин) компании Lipitor , где основной промежуточный продукт R-3-гидрокси-4-цианобутират теперь производится с помощью нитрилазы , а также препарат Merck & Co. Сингуляр (монтелукаст), где восстановление кетона до S-спирта, которое требовало стехиометрических количеств дорогого и чувствительного к влаге « (-)-ДИП-хлорида », теперь заменено стадией каталитического фермента кеторедуктазы . Подобные полезные переключения с химических этапов на ферментативные были также достигнуты при синтезе стероидов. Таким образом, удалось сократить количество стадий, необходимых для синтеза дексаметазона из желчи, с 28 до 15. Ферменты отличаются от химических катализаторов, в частности, стереоселективностью , региоселективностью и хемоселективностью . Их также можно модифицировать («перетасовать») для конкретных реакций, для использования в химическом синтезе. « Иммобилизованные ферменты » — это ферменты, зафиксированные на твердых носителях. Их можно выделить фильтрованием после завершения реакции. Традиционное заводское оборудование можно использовать без каких-либо доработок или лишь с небольшими доработками. Международный союз биохимии и молекулярной биологии (IUBMB) разработал классификацию ферментов. Основными категориями являются оксидоредуктазы , трансферазы , гидролазы , липазы (подкатегории), лиазы , изомеразы и лигазы . Компании, специализирующиеся на производстве ферментов: Novozymes , Danisco (Genencor). Codexis является лидером в области модификации ферментов для конкретных химических реакций. Самыми объемными химическими веществами, производимыми с помощью биокатализа, являются биоэтанол (70 миллионов метрических тонн), кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (2 миллиона метрических тонн); акриламид , 6-аминопенициллановая кислота (АПА), L-лизин и другие аминокислоты, лимонная кислота и ниацинамид (всего более 10 000 метрических тонн).

Биосинтез, то есть преобразование органических материалов в мелкие химические вещества микроорганизмами, используется для производства как небольших молекул (с использованием ферментов в целых клеточных системах), так и менее сложных, негликозилированных больших молекул, включая пептиды и более простые белки. Эта технология использовалась в течение 10 000 лет для производства пищевых продуктов, таких как алкогольные напитки, сыр, йогурт и уксус. В отличие от биокатализа, процесс биосинтеза не зависит от химических веществ в качестве исходных материалов, а только от дешевого природного сырья, такого как глюкоза, которое служит питательным веществом для клеток. Ферментные системы, активируемые в конкретном штамме микроорганизма, приводят к выделению желаемого продукта в среду или, в случае пептидов и белков ВМW, к накоплению в так называемых телецах включения в клетках. Ключевыми элементами разработки ферментации являются выбор и оптимизация штаммов, а также разработка сред и процессов. Для крупномасштабного промышленного производства используются специализированные установки. Поскольку объемная производительность невелика, биореакторы, называемые Ферментеры имеют большие размеры, объем которых может превышать 250 м3. Выделение продукта ранее основывалось на экстракции большого объема среды, содержащей продукт. Современные технологии изоляции и мембраны, такие как обратный осмос , ультра- и нанофильтрация или аффинная хроматография , могут помочь удалить соли и побочные продукты, а также эффективно и экологически безопасно концентрировать раствор в мягких условиях. Окончательная очистка часто достигается с помощью обычных процессов химической кристаллизации. В отличие от выделения небольших молекул выделение и очистка микробных белков трудоемка и часто включает ряд дорогостоящих крупномасштабных хроматографических операций.Примерами продуктов LMW большого объема, полученных с помощью современных промышленных процессов микробного биосинтеза, являются глутамат натрия (MSG), витамин B2 (рибофлавин) и витамин C (аскорбиновая кислота). Витамин B2 — рибофлавин, оригинальный шести-восьмиэтапный синтетический процесс, начинающийся с барбитуровой кислоты. был полностью заменен микробным одностадийным процессом, позволяющим сократить количество отходов на 95% и снизить производственные затраты примерно на 50%. В производстве аскорбиновой кислоты пятистадийный процесс (выход ≈ 85%), начиная с D-глюкозы , первоначально изобретенный Тадеусом Райхштейном в 1933 году, постепенно заменяется более простым ферментативным процессом с 2-кетоглюконовой кислотой в качестве основного промежуточного продукта. После открытия пенициллина в 1928 году сэром Александром Флемингом из колоний бактерии Staphylococcus aureus прошло более десяти лет, прежде чем была разработана порошкообразная форма лекарства. С тех пор гораздо больше антибиотиков и других вторичных метаболитов было выделено и произведено путем микробной ферментации в больших масштабах. Некоторыми важными антибиотиками, помимо пенициллина, являются цефалоспорины , азитромицин , бацитрацин , гентамицин , рифамицин , стрептомицин , тетрациклин и ванкомицин .

Клеточные культуры Клетки животных или растений, удаленные из тканей, будут продолжать расти, если их культивировать в соответствующих питательных веществах и условиях. Когда процесс проводится за пределами естественной среды обитания, этот процесс называется культурой клеток. Ферментация культуры клеток млекопитающих , также известная как технология рекомбинантной ДНК , используется в основном для производства сложных терапевтических белков с большими молекулами, также известных как биофармацевтические препараты. Первыми произведенными продуктами были интерферон (открытый в 1957 году), инсулин и соматропин . Обычно используемые клеточные линии представляют собой клетки яичника китайского хомячка (СНО) или культуры растительных клеток. Объемы производства очень малы. Они превышают 100 кг в год только для трех продуктов: Rituxan ( Roche-Genentech ), Enbrel ( Amgen и Merck & Co. [ранее Wyeth]) и Remicade ( Johnson & Johnson ). Тонкое химическое производство с использованием культуры клеток млекопитающих является гораздо более требовательной операцией, чем традиционный биокатализ и синтез. Партия биореактора требует более строгого контроля рабочих параметров, поскольку клетки млекопитающих чувствительны к теплу и сдвигу. Кроме того, скорость роста клеток млекопитающих очень медленная, продолжающаяся от дней до нескольких месяцев. Хотя существуют существенные различия между микробиологическими технологиями и технологиями на млекопитающих (например, соотношение объем/стоимость составляет 10 долларов США/кг и 100 тонн для микробиологической технологии, 1 000 000 долларов США/кг и 10 килограммов для технологии млекопитающих; время цикла составляет 2–4 и 10– 20 дней соответственно), они еще более выражены между млекопитающими и синтетическими химическими технологиями (см. табл. 1).

Таблица 1. Ключевые характеристики производства биотехнологических и химических API (все цифры являются ориентировочными)

		Технология клеток млекопитающих	Химическая технология
Мировой объем реактора		≈ 3000 м 3 (ферментаторы)	≈ 80 000 м 3
Инвестиции на м 3 объем реактора		≈ 5 миллионов долларов	≈ $500,000
Производство на м 3 объем и год реактора		несколько по 10 кг	несколько 1000 кг
Продажи за м 3 объем и год реактора		≈ 5 – 10 миллионов долларов	≈ $250,000 - 500,000
Стоимость 1 партии		≈ 5 миллионов долларов (ферментер на 20 000 литров)	≈ $500,000
Концентрация продукта в реакционной смеси		≈ 2 – 6 (-10) г/литр	≈ 100 г/литр (10%)
Типичное время реакции		≈ 20 дней	≈ 6 часов
Время разработки процесса		≈ 3 года (один шаг)	2 – 3 месяца за шаг
Проекты расширения мощностей		много, удвоение фактической мощности	мало, в основном на Дальнем Востоке
Регулирующие правила		cGMP, BLA [Заявка на биологическую лицензию (для конкретного продукта)]	cGMP, ISO 14000
Коэффициент масштабирования (от первого лабораторного процесса до промышленного масштаба)		≈ 10 9 (мкг → 1 тон)	≈ 10 6 (10 г → 10 тонн)
Срок строительства завода		4 – 6 лет	2 – 3 года
доля аутсорсинга	ранняя стадия	55%	25% химического производства
	коммерческий	20%	45% химического производства

Процесс производства клеток млекопитающих, используемый для большинства биофармацевтических препаратов, разделен на четыре основных этапа: (1) культивирование, т.е. размножение клеток; (2) Ферментация, т.е. фактическое производство белка, обычно в биореакторах емкостью 10 000 литров или в нескольких биореакторах; (3) Очистка, т.е. отделение клеток от культуральной среды и очистка, главным образом, с помощью хроматографии. (4) Составление рецептуры, т.е. преобразование чувствительных белков в стабильную форму. Все этапы полностью автоматизированы. Низкая продуктивность животноводства делает технологию дорогостоящей и уязвимой к контаминации. На самом деле, небольшое количество бактерий вскоре перерастет большую популяцию животных клеток. Его основными недостатками являются низкая объемная продуктивность и животное происхождение. Вполне возможно, что и другие технологии, особенно производство растительных клеток в будущем приобретут значение . Учитывая фундаментальные различия между двумя технологическими процессами, заводы по технологиям культивирования клеток млекопитающих должны строиться ex novo.

Плюсы и минусы участия химической компании в технологии культивирования клеток перечислены ниже:

Плюсы:

• Сильный рост спроса. Сегодня на биофармацевтические препараты приходится около 55–80 миллиардов долларов, или 15% всего фармацевтического рынка. Они растут на 15% в год, т.е. в три раза быстрее, чем лекарства с низкой молекулярной массой, и, как ожидается, к 2015 году они преодолеют порог в 150 миллиардов долларов в год. Если в 2001 году только один из десяти самых популярных в мире лекарств был биофармацевтическим препаратом, то их число выросло. до пяти в 2010 году (см. таблицу 6) и, как ожидается, увеличится до восьми к 2016 году. (см. таблицу 2).

Таблица 2. Десять самых популярных лекарств к 2016 г.

Фирменное название		Общее имя	Компания
Малая молекулярная масса (обычный химикат)
1	Крестор	Розувастатин	АстраЗенека
2	Адвайр/Серетид	Салметерол/флутиказон	ГлаксоСмитКляйн
Высокая молекулярная масса (биофармацевтические препараты)
1	Хумира	адалимумаб	AbbVie (ранее: Abbott)
2	Энбрель	этанецепт	Амген
3	Пролиа	деносумаб	Амген
4	Ритуксан	ритуксимаб	Рош/Биоген Идек
5	Авастин	бевацизумаб	Рош
6	Герцептин	трастузумаб	Рош
7	Ремикейд	инфликсимаб	J&J/Мерк и Ко.
8	Лантус	инсулин гларгин	Санофи-Авентис

• Вероятность успешной разработки нового биофармацевтического препарата значительно выше, чем при разработке традиционных лекарств. 25% биофармацевтических препаратов, вступающих в фазу I регуляторного процесса, в конечном итоге получают одобрение. Соответствующий показатель для обычных лекарств составляет менее 6%.
• Традиционно большая доля аутсорсинга.
• Небольшое количество производителей по индивидуальному заказу, обладающих производственными возможностями в промышленных масштабах по этой требовательной технологии. В Западном полушарии, прежде всего Берингер-Ингельхайм в Германии и Лонца в Швейцарии; в восточном полушарии Николас Пирамал из Индии (путем приобретения бывшего предприятия Avecia) и совместные предприятия между AutekBio и Beijing E-Town Harvest International в Китае, а также между Biocon в Индии и Celltrion в Южной Корее.
• Та же категория клиентов: медико-биологические науки, особенно фармацевтическая промышленность.
• Похожие виды деятельности: изготовление патентованных лекарственных средств на заказ; возможности для дженериков, называемых биосимилярами .
• Аналогичная нормативно-правовая база: правила FDA, особенно GMP.
• Можно использовать существующую инфраструктуру (коммунальные услуги и т. д.).

Минусы:

• Высокие входные барьеры из-за требовательных технологий. Строительство масштабного завода по производству биофармацевтических препаратов методом ферментации клеточных культур обходится примерно в 500 миллионов долларов и занимает от четырех до шести лет.
• Поскольку характеристики установок и типы процессов для биофармацевтических препаратов существенно отличаются от традиционного химического синтеза, их нельзя производить на обычных многоцелевых заводах тонкой химии.
• Высокие финансовые риски: (1) высокая капиталоемкость («необходимы крупные инвестиции в то время, когда шансы на успех все еще очень низки») и (2) риск неудачной партии ( загрязнения ).
• В отличие от биофармацевтических стартапов, новые крупные биофармацевтические компании применяют ту же оппортунистическую политику аутсорсинга, что и более крупные фармацевтические компании. Так, Amgen , Biogen Idec , Eli Lilly , Johnson & Johnson (J&J), Medimmune , Novartis , Roche / Genentech и Pfizer вкладывают значительные средства в собственные производственные мощности. Имея три завода в США, два в Японии и по одному в Германии и Швейцарии, Roche обладает крупнейшими производственными мощностями.
• Новые разработки в области систем экспрессии для технологии клеток млекопитающих и растений могут существенно снизить требования к производительности. На самом деле титр при крупномасштабном производстве млекопитающих составляет действительно 2–3 грамма/литр. ожидается, что их число удвоится до 5–7 к 2015 году и еще раз до 10 к 2020 году. Кроме того, широкое применение « одноразовой биотехнологической технологии », которую эксперты считают «самой горячей ажиотажем в городе». Он выгодно заменяет линии по производству нержавеющей стали, по крайней мере, для коротких производственных кампаний.
• новые системы производства трансгенов Появляются . Они (например, трансгенный мох , лемна , грибковые или дрожжевые системы экспрессии, трансгенные животные и растения, такие как растения табака, обладают потенциалом для достижения экономического и промышленного успеха.
• Законодательство и регулирование биотехнологии еще недостаточно четко определены, что приводит к различиям в интерпретации и другим неопределенностям. В США еще не принято законодательство в отношении биосимиляров, генерических аналогов дженериков в низкомолекулярных фармацевтических препаратах.

Риски, присущие технологии клеток млекопитающих, заставили несколько компаний отказаться от технологии клеток млекопитающих или существенно сократить свою долю. Примерами являются Cambrex и Dowpharma в США, Avecia , DSM и Siegfried в Европе и WuXi App Tech в Китае.В заключение, биокатализ должен быть или стать частью технологического инструментария любой химической компании. С другой стороны, ферментацию культуры клеток млекопитающих следует рассматривать только крупным химическим компаниям с полным арсеналом и долгосрочной стратегической ориентацией.

Промышленность

В химической сфере отрасль тонкой химической промышленности занимает позицию между товарами и их поставщиками, а также специализированными химическими отраслями, их потребителями. В зависимости от предлагаемых услуг существует два типа компаний тонкой химии. Компании Fine Chemical активно занимаются производством в промышленных масштабах как стандартной, так и эксклюзивной продукции. Если преобладает последнее, они называются организациями тонкого химического производства/специализированного производства (CMO) . Основным активом контрактных исследовательских организаций (КИО) являются их исследовательские лаборатории. КРАМС ; Контрактные исследовательские и производственные организации являются гибридами (см. раздел 4.2).

Компании, производящие тонкую химию / по индивидуальному заказу

Компании тонкой химии/производства по индивидуальному заказу в более узком смысле активно занимаются масштабированием процессов, пилотным (испытательным) производством, эксклюзивным и неэксклюзивным производством и маркетингом в промышленных масштабах. Их продуктовый портфель включает эксклюзивные продукты, производимые по индивидуальному заказу в качестве основного вида деятельности, неэксклюзивные продукты, например, API-для дженериков, и стандартные продукты. Характеристиками являются высокая фондоемкость, серийное производство на многоцелевых заводах, затраты на НИОКР выше среднего по отрасли, а также тесные, многоуровневые и многофункциональные отношения с промышленными потребителями. Отрасль очень фрагментирована. 2000 – 3000 компаний тонкой химической промышленности существуют во всем мире, начиная от небольших предприятий «гаражного типа» в Китае, производящих только один продукт, и заканчивая крупными диверсифицированными предприятиями, соответственно. единицы. Основная причина фрагментации – отсутствие эффекта масштаба (см. ниже).

Отрасль подлежит строгому регулированию. даже в большей степени, чем химическая промышленность в целом, особенно если речь идет о производстве тонкой фармацевтической химии. Наиболее важными регулирующими органами являются Управление по контролю за продуктами и лекарствами (США ) и Китай) Государственное управление по контролю за продуктами и лекарствами ( соответственно. Их основные обязанности включают разработку комплексной политики надзора (« Надлежащая производственная практика ») и контроль за ее реализацией, а также ответственность за регистрацию лекарств, разработку критериев для получения разрешения на продажу и составление национальных перечней основных лекарственных средств. Европейским корреспондентом является Европейское агентство лекарственных средств (EMEA) , которое отвечает за научную оценку лекарств, разработанных фармацевтическими компаниями для использования в Европейском Союзе. Роль REACH (регистрация, оценка, авторизация и ограничение использования химических веществ) не требует пояснений. США Фармакопея кодифицирует стандарты качества активных фармацевтических ингредиентов. Поскольку эти стандарты соблюдаются во всем мире, они также способствуют появлению единой всемирной структуры ведущих компаний тонкой химии.По размерам, ресурсам и сложности освоенных химических технологий предприятия тонкой химии можно условно разделить на три сегмента, на каждый из которых приходится примерно одинаковый оборот, а именно около 10 млрд долларов.Верхний эшелон, около двадцати, имеет объем продаж, превышающий 250 миллионов долларов в год (см. Таблицу 3). Большинство из них не являются чистыми игроками, а являются подразделениями или подразделениями крупных транснациональных компаний. Их доля колеблется от одного процента и менее у BASF и Pfizer до 100% у Cambrex , США; Лаборатории Divi's Laboratories , Индия, и FIS Италия. Все они обладают обширными ресурсами с точки зрения химиков и других специалистов, заводов, знаний о процессах, обратной интеграции, международного присутствия и т. д.

Таблица 3. Ведущие компании тонкой химической промышленности (подразделения)

	Компания	Расположение	Продажи 2009 г. (млн долл. США)	блок ФК	Продажи 2009 г. (млн долл. США)	Примечания
1	Лонца	Свитц.	2600	Обычай. Производитель	1370	ВМВ/НМВ~55/45
2	Берингер-Ингельхайм	Германия	18,300	Fine Chem. 1	950	ВМВ/НМВ=84/16
3	ДСМ	Нидерланды	11,300	Fine Chem. 1	850 аЕ
4	Сумитомо Кемикал	Япония	17,420	Fine Chem. 1	730	вкл. некоторые полимерные добавки
5	Мерк КГаА	Германия	11,200	Решения для медико-биологических наук	580	№1 среди жидких кристаллов
6	Сигма-Олдрич	олень	2148	САФК	570 И
7	БАСФ	Германия	73,000	Fine Chem. 1	550 2Е	вкл. некоторые вспомогательные вещества
8	Фармацевтическая группа CSPC Шицзячжуан	Китай	1500	Fine Chem. 1	550 И	API для дженериков, например, ВИЧ/СПИД, сартаны
9	Ланксесс	Германия	7280	Салтиго	550 И	АО агрохимикаты
10	Альбемарль	олень	2005	Fine Chem. 1	500 2	и ибупрофен
Всего первая десятка					~7200
1 по определению автора 2 часть продаж не приходится на химические продукты тонкой очистки, например, дженерики, катализаторы, вспомогательные вещества. И Оценка автора (не публикуемые компанией цифры)HMW, высокомолекулярная масса, LMW, низкомолекулярная тонкая химия 11.-20.: Ликующий Органосис. Индия, 800 И /470; Доктор Редди, Индия, 1370/370; Эвоник-Дегусса, Германия, 18 900/350 И ; Джонсон Мэти, Великобритания 12 500/350; Ауробинда, Индия 665/340; NCPC , Фармацевтическая компания Северного Китая, Китай, 718/300 И ; Лаборатории Диви, Индия, 250/250; Pfizer, США, 50 000/250 И ; Камбрекс, США, 235/235; ФИС, Италия, 230/230 Σ11-20 ~ 2900 миллионов; ΣΣ1-20 ~ 10 000 миллионов долларов. Примечание: первое число относится к общему объему продаж, второе — к продажам чистых химикатов. Оба в миллионах долларов

Совокупная выручка 20 крупнейших компаний тонкой химической промышленности в 2009 году составила 10 миллиардов долларов, что составляет около 30% от показателя всей отрасли. Ведущие компании обычно являются подразделениями крупных диверсифицированных химических компаний. С точки зрения географии, 9 из 20 крупнейших компаний расположены в Европе, которая считается колыбелью тонкой химической промышленности. Так обстоит дело, например, с компанией №1 в мире Lonza, штаб-квартира которой находится в Базеле. Швейцария. В Северной Европе преобладает производство на заказ; производство активных веществ для дженериков в Южной Европе. Вторым по величине географическим регионом является Азия, в которой расположены 7 компаний из 20 крупнейших. США с четырьмя крупными компаниями занимают последнее место.

В то время как фармацевтическая промышленность Европы и США составляет основную клиентскую базу для большинства компаний тонкой химической промышленности, некоторые из них производят значительную долю продуктов и услуг для агрохимической промышленности. Примерами являются Archimica, CABB, Saltigo (вся Германия), DSM (Нидерланды) и Hikal, Индия.Несколько крупных фармацевтических компаний продают химикаты тонкой очистки в качестве вспомогательной деятельности по отношению к их производству для собственного использования, например Abbott , США; Байер Шеринг Фарма , Берингер-Ингельхайм , Германия; Даичи-Санкё (после захвата Ранбакси ), Япония; Джонсон и Джонсон, США; Мерк КГаА , Германия; Pfizer (ранее Upjohn), США.Крупные предприятия тонкой химии, в отличие от средних и мелких, характеризуются

• Недостаток экономии в размерах . Поскольку большая часть химикатов тонкой очистки производится в количествах не более нескольких 10 тонн в год на многоцелевых заводах, экономия за счет размеров незначительна или вообще отсутствует. Реакторные линии этих станций одинаковы по всей отрасли (см. производственную линию многоцелевой станции). Независимо от размера компаний, их основные составляющие — реакционные сосуды — имеют средний размер 4–6 м. ³ . В течение года в походах производятся различные изделия. Таким образом, стоимость единицы м ³ в час практически не зависит от размера компании.
• Дихотомия между собственностью и управлением . Акции компании котируются на фондовых биржах, а их деятельность тщательно контролируется финансовым сообществом. Отсрочка одной важной поставки может повлиять на квартальный результат. В малых и средних компаниях владельцами обычно являются крупные акционеры, часто члены одной семьи. Их акции не торгуются публично, и с колебаниями их финансовых показателей легче справиться.
• Сложные бизнес-процессы . Гибкость и оперативность находятся под угрозой. Например, жалобы клиентов трудно разрешить простым способом.
• Неоднородный портфель небольших компаний, накопленный с течением времени в результате деятельности по слияниям и поглощениям . Ключевые функции, такие как производство, НИОКР и M&S, расположены на разных площадках, часто в разных странах.
• Сожительство с другими единицами .

Полный список около 1400 компаний тонкой химической промышленности (включая трейдеров) можно найти в «каталоге мероприятий» выставки CPhI .

Второй эшелон составляют несколько десятков средних компаний с объемом продаж в диапазоне $100–$250 млн в год. В их портфолио входят как индивидуальное производство, так и API для дженериков. В их число входят как независимые, так и дочерние компании крупных компаний. Некоторые из этих компаний находятся в частной собственности и выросли в основном за счет реинвестирования прибыли. Примеры: Бахем , Швейцария; Дишман, Индия; FIS и Poli Industria Chimica , Италия; Хикал в Индии и Ховионе в Португалии. Клиенты предпочитают вести дела с компаниями среднего размера, потому что коммуникация проще — они обычно имеют дело напрямую с лицом, принимающим решения, — и они могут лучше использовать свою покупательную способность. Третий уровень включает в себя тысячи небольших независимых компаний с объемом продаж ниже 100 миллионов долларов в год. Большинство из них расположены в Азии. Они часто специализируются на нишевых технологиях. Минимальный экономический размер компании тонкой химической промышленности зависит от наличия инфраструктуры. Если компания расположена в индустриальном парке, где находятся аналитические службы; коммунальные услуги, услуги по безопасности, охране здоровья и окружающей среды (SHE), а также складские помещения легко доступны, нижнего предела практически нет. За последние несколько лет новые заводы тонкой химии были введены в эксплуатацию в основном в странах Дальнего Востока. Их годовой оборот редко превышает 25 миллионов долларов.Все крупные и средние компании тонкой химической промышленности имеют заводы, соответствующие требованиям cGMP, которые подходят для производства фармацевтических химикатов тонкого синтеза. За исключением биофармацевтических препаратов, которые производятся лишь несколькими избранными компаниями тонкой химической промышленности (см. раздел 3.2.2), технологический инструментарий всех этих компаний аналогичен. Это означает, что они могут осуществлять практически все виды химических реакций. Они различаются по широте и качеству предлагаемых услуг.

Контрактные исследовательские организации

Контрактные исследовательские организации (CRO) предоставляют услуги медико-биологическим отраслям при разработке продуктов. По всему миру действует более 2000 CRO, чей доход превышает 20 миллиардов долларов. Различают CRO «Продукт» и «Пациент». В то время как производственные площадки ОКИ представляют собой многофункциональные заводы, позволяющие производить десятки и сотни тонн тонких химикатов, рабочие места CRO пациентов — это испытатели (добровольцы) для клинических испытаний, а местами CRO продуктов — лаборатории. скамейки. Основными заказчиками услуг CRO являются крупные мировые фармацевтические компании. Только полдюжины компаний ( Pfizer , GlaxoSmithKline , Sanofi-Aventis , AstraZeneca , Johnson & Johnson и Merck & Co. ) поглощают около трети всех расходов на CRO. Что касается CMO и CRO, биотехнологические стартапы с их дихотомией между амбициозными программами разработки лекарств и ограниченными ресурсами являются вторыми наиболее многообещающими перспективами. CRO по продуктам (химические CRO) предоставляют в основном услуги по подготовке проб, технологическим исследованиям и разработкам. Дублирование между последними и ОКУ существует в отношении опытных установок (количеством 100 кг), которые входят в арсенал обоих типов предприятий.Существует более 100 продуктовых CRO. Большинство из них являются частными и имеют доход в размере 10–20 миллионов долларов в год или меньше, что в сумме составляет общий объем бизнеса в диапазоне 1,5–2 миллиардов долларов. Их задачи описаны в Главе 5.Примеры:

• В Северной Америке : Альфора ; Дельмар; НАЭЯ, вся Канада. АМРИ ; Аптуит ; Кембриджский майор ; ХимБридж ; Невинный ; Irix Pharmaceuticals , PharmEco , все США.
• В Европе ; Карбоген-Амцис , Швейцария; Чемкомм , Германия; ХимДив , Россия; Клаусон-Каас , Дания; ООО «Энамин» , Украина; Гириндус , Германия; Нервиано Медицинские Науки , Италия; Рецифарм , Швеция; Серичим , Италия; Сольвиас , Швейцария, Нидерланды.
• В Азии : БиоДуро , Медицилон , Фармарон ; WuXi AppTec , весь Китай; Акорис ; Аптуит Лаурус ; Биокон/Синген ; Чембиотек ; Чемпартнер ; ПроЦитиус , вся Индия; Институт NARD , Рикен , Япония.

Деятельность CRO обычно осуществляется по схеме «плата за услуги». В отличие от производственных компаний, выставление счетов CRO основано не на цене за единицу продукции, а на основе эквивалента полной занятости (FTE), то есть стоимости работы ученого в течение одного года над конкретным заданием клиента. Компании, предлагающие как контрактные исследования, так и производственные услуги (CRAMS), совмещают деятельность CRO и CMO. Их история — это либо прямая интеграция CRO, которая добавляет возможности промышленного масштаба, либо обратная интеграция CMO. Поскольку синергия ограничена (например, > 90% проектов завершаются на этапе подготовки выборки). Однако сомнительно, действительно ли «единое окно» удовлетворяет потребность. На самом деле, крупные компании тонкой химии рассматривают подготовку проб скорее как маркетинговый инструмент (и расходы...), а не источник прибыли.

Предложения CRO для пациентов (Clinical CRO) включают более 30 задач, решающих клиническую часть фармацевтической разработки на стыке между лекарствами, врачами, больницами и пациентами, такие как клиническая разработка и выбор ведущих новых лекарственных соединений. Поскольку клинические испытания представляют собой крупнейшую статью расходов в фармацевтических исследованиях, рынок CRO для пациентов больше, чем для их аналогов. Таким образом, продажи ведущих фирм Charles River Laboratories , Covance , Parexel , PPD , Quintiles Transnational (все США) и TCG Lifescience (Индия); находятся в диапазоне 1–2 миллиардов долларов, тогда как доходы крупнейших продуктовых CRO составляют несколько 100 миллионов долларов.

Исследования и разработки

Общий акцент в исследованиях и разработках в области тонкой химии делается больше на развитие, чем на исследования. Основными задачами являются (1) проектирование, соответственно тиражирование и адаптация в случае индивидуального производства, а также разработка лабораторных процедур для новых продуктов или процессов; (2) перевод процессов из лаборатории через пилотную установку в промышленный масштаб (коэффициент масштабирования от образца массой 10 г до партии массой 1 т составляет 100 000); и (3) оптимизировать существующие процессы. На протяжении всего этого курса действий необходимо всегда обеспечивать соблюдение четырех важнейших ограничений, а именно: экономики, сроков, безопасности, экологии и устойчивости.Затраты на НИОКР в тонкой химической промышленности выше, чем в сырьевой промышленности. Они составляют около 5–10% против 2–5% продаж. Что касается бизнеса, инновации в продуктах должны происходить более быстрыми темпами, поскольку жизненные циклы тонких химикатов короче, чем у сырьевых товаров. Поэтому существует постоянная потребность в замене устаревшей продукции. С технической стороны более высокая сложность продуктов и более строгие нормативные требования требуют больше ресурсов.Было предложено множество экономических и технических параметров, позволяющих провести содержательную оценку отдельных проектов и портфелей проектов. Примерами являются привлекательность, стратегическое соответствие, инновации, валовая/чистая текущая стоимость, ожидаемая прибыль, расходы на НИОКР, стадия разработки, вероятность успеха, соответствие технологии, потенциальные конфликты с другими видами деятельности компании и время реализации. Большинство этих параметров невозможно определить количественно, по крайней мере, на ранних этапах проекта. Лучший способ воспользоваться преимуществами портфеля проектов — это разработать и использовать его итеративно. Сравнивая записи через регулярные промежутки времени, например, каждые 3 месяца, можно визуализировать направления, в которых развиваются проекты. Если по одному конкретному проекту сохраняется негативная тенденция, его следует внести в список наблюдения.

Цели

Для предоставления запрошенных услуг отдел исследований и разработок должен управлять следующими функциями: Литература и патентные исследования . Необходимо предусмотреть периодическую проверку всех полученных результатов исследований для защиты прав интеллектуальной собственности (ПИС) и определения наличия патентных заявок. Патентные исследования особенно важны для оценки возможности проведения исследований и разработок новых API для дженериков. Исследования процессов должны разработать новые синтетические маршруты и последовательности. Возможны два подхода. Для простых молекул предпочтительным методом является подход «снизу вверх». Исследователь преобразует коммерчески доступный исходный материал и последовательно добавляет больше реагентов, пока целевая молекула не будет синтезирована. Для более сложных молекул выбирается подход «сверху вниз», также известный как ретросинтез или деконструкция. Ключевые фрагменты целевой молекулы сначала идентифицируются, затем синтезируются индивидуально и, наконец, объединяются для образования желаемой молекулы посредством конвергентного синтеза. Разработка процессов направлена ​​на разработку новых, эффективных, стабильных, безопасных и масштабируемых синтетических маршрутов получения целевого тонкого химиката. Он представляет собой важное звено между технологическими исследованиями и коммерческим производством. Полученное в результате описание « базового процесса » предоставляет необходимые данные для определения предварительных характеристик сырья и продукции , производства полукоммерческих количеств на пилотном заводе, оценки экологического воздействия, подачи нормативных документов и передачи технологии в производство на промышленном предприятии. масштаб и оценку производственных затрат на заводе промышленного масштаба. Если базовый процесс предоставляется заказчиком в рамках трансфера технологии, процесс исследования должен оптимизировать его так, чтобы его можно было перенести в лабораторную лабораторию или на пилотный завод. Кроме того, его необходимо адаптировать к конкретным характеристикам имеющихся производственных линий. Разработка стендовой лаборатории , кг-лаборатории и опытно-промышленной установки . В зависимости от требований к объему для исследования, разработки и оптимизации процессов используются три различных типа оборудования, а именно лабораторные стенды для объемов от грамма до 100 граммов, килограммовые лаборатории для объемов от кг до 10 кг и пилотные установки для объемов от 100 кг до тонн. К особенностям лабораторных процессов, которые необходимо исключить, относятся использование большого количества единичных операций , разбавленных реакционных смесей, огромных количеств растворителей для экстракции, выпаривания досуха, сушки растворов гигроскопическими солями. Хотя современные реакционные калориметры позволяют в определенной степени предвидеть влияние этих различных условий, прямой перенос процесса из лаборатории в промышленный масштаб не рекомендуется из-за присущих ему рисков безопасности, экологических и экономических рисков. При разработке необходимо продемонстрировать жизнеспособность процесса в полукоммерческом масштабе. Пробные количества нового тонкого химиката должны быть произведены для развития рынка, клинических испытаний и других требований. Необходимо собрать необходимые данные, чтобы инженерный отдел мог спланировать модификации промышленного предприятия и рассчитать производственные затраты для ожидаемых больших объемов производства. Как оборудование, так и компоновка пилотной установки соответствуют промышленной многоцелевой установке, за исключением размера реакционных сосудов (лабораторная лаборатория ~10–60 литров; пилотная установка ~100–2500 литров) и степени автоматизации процесса. Прежде чем процесс будет готов к переносу на завод промышленного масштаба, необходимо выполнить следующие действия: Адаптация лабораторного процесса к ограничениям пилотного завода, анализ опасностей и работоспособности (HAZOP), изготовление демонстрационных партий . Основные различия между лабораторным синтезом и производством в промышленных масштабах представлены в таблице 4.

Таблица 4. Лабораторный синтез и процесс промышленного масштаба

Задача	Лабораторный синтез	Процесс промышленного масштаба
Оператор	Лабораторный химик	Инженер-химик
Экономика	Урожай	Пропускная способность (кг/м 3 /час)
Единицы	Г, мл, моль; мин. часы	Кг, тонна, часы, смена
Оборудование	Стеклянная колба	Нержавеющая сталь, стеклянная
Управление процессом	Руководство	Автоматический [реакционный сосуд]
Критический путь	Время реакции	Отопление/охлаждение
Обращение с жидкостью	Заливка	Накачка
Жидкий/твердый сент.	Фильтрация	Центрифугирование

В случае химических продуктов тонкого синтеза cGMP также валидация процесса требуется . Он состоит из трех элементов: проектирование процесса , квалификация процесса и постоянная верификация процесса . Оптимизация процесса . После успешного внедрения нового химического процесса в промышленном масштабе необходимо оптимизировать процесс для улучшения экономики. Как правило, следует пытаться снизить себестоимость реализованной продукции (COGS) на 10-20% каждый раз, когда годовой объем производства удваивается. Задача простирается от тонкой настройки используемого в настоящее время синтетического метода до поиска совершенно другого процесса второго поколения. Конкретными положениями являются увеличение общего выхода, уменьшение количества стадий, стоимости сырья, растворителя, катализатора, расхода ферментов, воздействия на окружающую среду.

Управление проектом

Существует два основных источника новых исследовательских проектов: идеи, исходящие от самих исследователей («толчок предложения») и идеи, исходящие от клиентов («спрос»). Идеи новых процессов обычно исходят от исследователей, идеи новых продуктов — от клиентов или, соответственно, от контактов с клиентами. В промышленной реальности, особенно в производстве на заказ, преобладает «спрос». «Комитет по новым продуктам» — это орган, выбранный для оценки новых и мониторинга текущей исследовательской деятельности. Его задача — оценивать все новые идеи продуктов. Он решает, следует ли использовать идею нового продукта в исследованиях, проводит повторную оценку проекта через регулярные промежутки времени и, что не менее важно, также принимает решение об отказе от проекта, как только становится очевидным, что цели не могут быть достигнуты. В типичном проекте общая ответственность за экономический и технический успех лежит на руководителе проекта . Ему помогает менеджер проекта , который отвечает за технический успех. В производстве по индивидуальному заказу типичный проект начинается с принятия идеи продукта, которая возникает в основном в результате развития бизнеса, комитетом по новому продукту, после чего следует подготовка лабораторного процесса и заканчивается успешным завершением демонстрационных запусков в промышленном масштабе. и подписание многолетнего контракта на поставку соответственно. Информация, полученная от клиента, содержится в файле " технологический пакет ». Его основными составляющими являются (1) схема реакций, (2) цель проекта и результаты (продукт, количество, требуемые сроки, спецификации), (3) список аналитических методов , (4) возможности разработки процесса (поэтапная оценка). ), (5) список необходимых отчетов, (6) вопросы безопасности, охраны труда и окружающей среды (SHE), (7) материалы, которые должен предоставить заказчик, и (8) информация об упаковке и доставке. Техническая часть проекта обычно определяет его продолжительность. В зависимости от качества информации, содержащейся в полученном от заказчика «технологическом пакете», и сложности проекта как такового, в частности количества этапов, которые необходимо выполнить, срок может составлять от 12 до 24 месяцев; В зависимости от количества проведенных исследований общий бюджет легко достигает нескольких миллионов долларов США.

Рынки

Тонкие химикаты используются в качестве исходного материала для специальных химикатов . Последние получают либо путем прямой рецептуры, либо после химической/биохимической трансформации промежуточных продуктов в активные вещества. Науки о жизни, прежде всего фармацевтическая, агрохимическая и пищевая и кормовая промышленность, являются основными потребителями продуктов тонкой химии.

Размер рынка

Тонкие химические вещества составляют около 4% от общего объема химических веществ. В последнем, стоимость которого оценивается в 2500 миллиардов долларов, преобладают в основном сырьевые товары, полученные из нефти, газа и полезных ископаемых (~ 40%), с одной стороны, и большое разнообразие специальных химикатов на стыке промышленности и населения, с другой стороны. (~55%). Глобальная стоимость производства тонкой химии оценивается в 85 миллиардов долларов, из которых около 2/3, или 55 миллиардов долларов, производится собственными силами, а 30 миллиардов долларов представляют собой глобальные доходы тонкой химической промышленности. Соответствующие цифры для основного потребителя – фармацевтической промышленности – составляют 32 и 23 миллиарда долларов соответственно. По ряду причин, таких как отсутствие статистических данных и несколько двусмысленное определение, невозможно точно определить размер рынка тонкой химии.

Таблица 5: Структура рынка тонкой химии по основным приложениям

		Размер (млрд долларов)
		общий ИИ	пленник	торговец
Науки о жизни	Фармацевтика	55	32	23
	Агрохимикаты	15	11	4
Различные специальные химикаты		15	10	5
Всего тонкая химическая промышленность		85	53	32

В Таблице 5 рынок тонкой химии стоимостью около 85 миллиардов долларов подразделяется на основные области применения в зависимости от их значимости, а именно: тонкие химикаты для фармацевтики, агрохимия и специальные химикаты за пределами медико-биологических наук. Кроме того, проводится различие между кэптивным (внутренним) производством и торговым рынком. На долю фармацевтических продуктов тонкой очистки (ПФУ) приходится две трети от общего количества. Из стоимости PFC в 55 миллиардов долларов около 23 миллиардов долларов (~ 40%) торгуются, а 32 миллиарда долларов (~ 60%) представляют собой стоимость собственного производства фармацевтической отрасли. Среди продуктов медико-биологической науки по важности следуют тонкие химикаты для сельского хозяйства и – на расстоянии – для ветеринарных препаратов. Стоимость производства тонких химикатов, используемых для производства специальных химикатов, помимо фармацевтических препаратов и агрохимикатов, оценивается в 15 миллиардов долларов. Поскольку ведущие компании специальной химии Akzo Nobel , Dow , DuPont , Evonik , Chemtura и Mitsubishi имеют обратную интегрированность, доля собственного производства оценивается в 75%, в результате чего объем торгового рынка составляет около 5 миллиардов долларов.

Целевые рынки

Фармацевтика

Фармацевтическая промышленность представляет собой наиболее важную клиентскую базу для тонкой химической промышленности (см. Таблицу 4). Крупнейшие компании: Pfizer , США; Рош , Швейцария, ГлаксоСмитКляйн , Великобритания; Санофи Авентис , Франция, и Новартис , Швейцария. Все они активно занимаются исследованиями и разработками, производством и маркетингом. Сегодня в продаже имеются фармацевтические препараты, содержащие более 2000 различных активных ингредиентов; значительное их количество поступает из предприятий тонкой химической промышленности. Отрасль также имеет опыт роста выше среднего. Промышленность тонкой химической промышленности проявляет большой интерес к самым продаваемым лекарствам, или « лекарствам-блокбастерам », то есть препаратам, годовой объем продаж которых по всему миру превышает 1 миллиард долларов. Их число неуклонно росло: с 27 в 1999 году до 51 в 2001 году, 76 в 2003 году, а затем выровнялось.

Таблица: 6 Топ-10 (20) патентованных препаратов 2010 г.

	Бренд	API	Компания	продажи 2010 г. (млрд долл.)
1	Липитор	аторвастатин	Пфайзер	11.8
2	Плавикс	клопидогрел	Бристол-Майерс Сквибб Санофи-Авентис	9.4
3	Ремикейд *	инфликсимаб	J&J, Merck, Mitsubishi, Танабэ	8.0
4	Адвайр/ Серетид	салметерол + флутиказон	Глаксо СмитКляйн	8.0
5	Энбрел *	этанецерпт	Амджен, Пфайзер, Такеда	7.4
6	Авастин *	бевацизумаб	Рош	6.8
7	Абилифай	арипипразол	Бристол-Майерс Сквибб Оцука	6.8
8	Мабтера/ Ритуксан *	ритуксимаб	Рош	6.7
9	Хумира *	адалимумаб	AbbVie (ранее: Abbott)	6.5
10	Диован и Ко-Диован	валсартан	Новартис	6.1
Всего топ-10				77.5

Продажи 20 лучших лекарств-блокбастеров представлены в Таблице 6. АФИ 12 из них представляют собой «малые» (НММ) молекулы. Имея в среднем 477 МВт, они имеют довольно сложную структуру. Обычно они содержат три циклических фрагмента. 10 из них содержат по крайней мере один N-гетероциклический фрагмент. Пять из 10 крупнейших компаний (в 2005 году их не было вообще) — это биофармацевтические компании. Наиболее продаваемыми непатентованными препаратами являются парацетамол , омепразол , этинилэстрадиол , амоксициллин , пиридоксин и аскорбиновая кислота .Фармацевтическим компаниям-новаторам требуются в основном услуги по индивидуальному производству своих запатентованных лекарственных субстанций. Спрос обусловлен, прежде всего, количеством новых лекарств, требованиями к объемам и отраслевой стратегией «производить или покупать». Краткое изложение плюсов и минусов аутсорсинга с точки зрения фармацевтической промышленности представлено в Таблице 7. Как показали расширенные исследования в Школе бизнеса Стерна при Нью-Йоркском университете, финансовые соображения явно благоприятствуют варианту «покупки».

Таблица 7. Плюсы и минусы аутсорсинга производства API

Плюсы	Минусы
сконцентрироваться на основной деятельности (инновации и маркетинг) использовать свои финансовые ресурсы для более выгодных инвестиций воспользоваться ноу-хау и опытом отрасли FC исключить длительные сроки строительства и проверки производственного объекта свободные мощности для внедрения новых продуктов избежать рисков использования опасной химии	потеря налоговых льгот в результате производства АФИ в налоговых убежищах распространение интеллектуальной собственности потеря ноу-хау потеря рабочих мест недозагрузка собственных производственных мощностей

Teva и Sandoz на сегодняшний день являются крупнейшими компаниями по производству дженериков (см. также главу 6.3.2). Они отличаются от своих конкурентов не только доходами от продаж, но и тем, что имеют сильную обратную интегрированность и имеют в своем портфеле патентованные препараты. Они также соперничают за перспективный рынок биоаналогов.

Несколько тысяч малых или виртуальных фармацевтических компаний занимаются исследованиями и разработками. хотя и всего на нескольких соединениях свинца. Обычно они происходят в основном из академических кругов. Поэтому их стратегия исследований и разработок больше ориентирована на выяснение биологических корней болезней, а не на разработку методов синтеза.

Агрохимикаты

Агрохимические компании являются вторыми по величине потребителями химикатов тонкого синтеза. Большинство продуктов имеют «фармацевтическое наследие». В результате интенсивной деятельности по слияниям и поглощениям (слияниям и поглощениям) в течение последних 10–20 лет отрасль сейчас более консолидирована, чем фармацевтическая отрасль. Топ-10 компаний во главе с Syngenta , Швейцария; Bayer Cropsciences , Германия: Монсанто , США; BASF Crop Protection , Германия, и Dow Agrosciences , США, имеют долю почти 95% от общего объема производства пестицидов в 2 000 000 тонн / 48,5 миллиардов долларов США в 2010 году. С 1990-х годов усилия по исследованиям и разработкам сосредоточены в основном на генно-модифицированных (ГМ) семенах . Как в Monsanto, так и в дочерней компании DuPont, Pioneer Hi-Bred , на долю ГМ-семен уже приходится более 50% общего объема продаж. В период 2000–2009 гг. было выпущено 100 новых агрохимикатов с низкой массой тела. Однако только 8 продуктов достигли объема продаж, превышающего 100 миллионов долларов в год.

Дженерики играют большую роль в агропромышленном комплексе, чем в фармацевтической промышленности. Они представляют около 70% мирового рынка. China National Chemical Corp , также известная как ChemChina Group, является крупнейшим в мире поставщиком непатентованных сельскохозяйственных химикатов. На втором и третьем местах следуют Махктешим Аган (Израиль) и Чеминова ( Дания). Помимо этих многомиллиардных компаний, существуют сотни более мелких фирм с объемом продаж менее 50 миллионов долларов в год, в основном в Индии и Китае. Доля стоимости активного ингредиента составляет около 33%; т. е. намного выше, чем в лекарствах. В зависимости от климатических условий, влияющих на урожайность сельскохозяйственных культур, потребление и цены на агрохимикаты из года в год подвержены значительным колебаниям, влияющим также на поставщиков.

Молекулярная структура современных агрохимикатов намного сложнее, чем у более старых продуктов, но ниже, чем у их фармацевтических аналогов. Средняя молекулярная масса топ-10 составляет 330 по сравнению с 477 у топ-10. По сравнению с реагентами, используемыми в тонком фармацевтическом синтезе, опасные химические вещества, например азид натрия , галогены , метилсульфид , фосген , хлориды фосфора , являются более опасными. часто используется. Агрохимические компании иногда передают на аутсорсинг именно эти этапы, требующие специального оборудования, в сделках по переоборудованию платных дорог. За исключением пиретроидов , которые являются фотостабильными модификациями встречающихся в природе пиретрумов, активные ингредиенты агрохимикатов редко являются хиральными. Примером гербицидов является давно пользующийся спросом в мире продукт « Раунд-ап» компании «Монсанто» (глифосат). циклогексадионового типа Мезотрион и дихлорид параквата компании Syngenta . В инсектицидах традиционные органофосфаты , такие как малатион , и пиретроиды, такие как γ-цигалотрин, заменяются неоникотиноидами компании Bayer , такими как имидаклоприд компании Syngenta и тиаметоксам , а также пиразолами, такими как фипронил компании BASF . Хлорантанилипрол является наиболее важным представителем отмеченного наградами семейства антранилдиамидов компании Du Pont, инсектицидов широкого спектра действия. Среди фунгицидов быстро растет новый класс стробилуринов , который уже занял более 30% мирового рынка фунгицидов стоимостью 10 миллиардов долларов. компании Syngenta Азоксистробин был первым выпущенным продуктом. Кроме того, компании BASF F-500 серии , а также пираклостробин и крезоксим-метил , Bayer CropScience и Monsanto разрабатывают новые соединения этого класса. комбинированные пестициды, такие как Genuity и SmartStax Все чаще используются компании Monsanto.

Другие отрасли специальной химической промышленности

Помимо медико-биологических наук, специальные химические вещества – а, следовательно, и их активные ингредиенты, сырье или продукты тонкого химического синтеза, в зависимости от обстоятельств – используются повсеместно, как в промышленных целях, таких как биоциды и ингибиторы коррозии в градирнях, так и в потребительских целях. такие как средства личной гигиены и товары для дома. Активные ингредиенты варьируются от дорогих и небольших объемов тонких химикатов, используемых для жидкокристаллических дисплеев, до крупных и недорогих аминокислот, используемых в качестве кормовых добавок .

Таблица: 8: Другие отрасли химической промышленности специального назначения

Промышленность	Продажи (млрд долларов)	Привлекательность	Продукты
Здоровье животных	~ 20	♦♦♦	Типичные продукты ах производятся на основе человеческих лекарств, например Реконзила, получившего название «щенячий прозак». Парацитициды являются самой крупной категорией продуктов. Хорошие перспективы роста рыбоводства.
Клеи и герметики	~ 60	♦♦	Область применения простирается от домашнего хозяйства, например, для склеивания бумаги, до высокотехнологичных специализированных продуктов для сборки электронных деталей, автомобилестроения и авиастроения.
Биоциды	~ 3	♦	Наиболее распространенными сферами применения являются обработка древесины и очистка воды. ИИ в основном товары
Катализаторы и ферменты	~ 15	♦	Катализаторы (автомобильная промышленность, полимеры, нефтепереработка, химия)/энзимы (моющие средства/технические ферменты, продукты питания и корма) = 80/20
Красители и пигменты	~ 10	♦	В основном на основе ароматических соединений большого объема, например, буквенных кислот. Красители азиатского производства, > 10 6 мтпа. Некоторые нишевые продукты, например пигменты, меняющие цвет.
Электронные химикаты	~ 30	♦♦♦	Значительный и растущий спрос на химикаты тонкого синтеза, например, октафторциклобутан для травления. для жидких кристаллов и органических светодиодов (OLED).
Вкусы и ароматы	~ 20	♦♦	Используется ~3000 молекул, например (-) ментол [20 000 тонн], полициклический мускус [10 000 тонн], ванилин, линалоол, гераниол, гетероциклические соединения, 2-фенилэтанол).
Пищевые и кормовые добавки	40-50	♦♦	В основном аминокислоты (L-лизин [10 6 тонн], L-метионин, ...), витамины (С [>10 5 тонн], ниацин, рибофлавин, ...), искусственные подсластители (аспартам, спленда) и каротиноиды.
Специальные полимеры	ЧТО	♦♦	Аэрокосмическая промышленность: фторированный полиэтилен/пропилен, [30 000 тонн], полиэфирэфиркетоны [PEEK], полиимиды, прецизионные детали: арамиды [25 000 тонн], полибензазолы.

*размер торгового рынка тонкой химии, потенциал роста

Примеры применения в восьми областях, от клеев до специальных полимеров , перечислены в Таблице 8. В целом привлекательность тонкой химической промышленности меньше, чем отрасли медико-биологических наук. Общий объем рынка, выраженный в продажах готовой продукции, составляет $150–200 млрд, или около четверти фармацевтического рынка. Стоимость встроенных химикатов тонкой очистки оценивается в 15 миллиардов долларов (см. Таблицу 5). Другими недостатками являются обратная интеграция крупных игроков, например, Akzo-Nobel , Нидерланды; Аджиномото , Япония; Данон , Франция; Everlight Chemical Industrial Corp. , Тайвань; Эвоник-Дегусса , Германия; Givaudan и Nestlé , Швейцария, Novozymes , Дания, Procter & Gamble и Unilever USA. И последнее, но не менее важное: инновации скорее основаны на новых рецептурах существующих продуктов, а не на разработке новых чистых химикатов. Скорее всего, это произойдет в областях применения, не связанных со здоровьем человека (где NCE подлежат очень тщательному тестированию).

Целевые продукты и услуги

Мировые продажи патентованных лекарств в 2010 году оцениваются в 735 миллиардов долларов, или почти 90% всего фармацевтического рынка. Мировые продажи дженериков составляют около 100 миллиардов долларов, или чуть более 10% всего фармацевтического рынка. Из-за гораздо более низкой цены за единицу их доля на рынке будет близка к 30% в пересчете на объем API.

Изготовление на заказ

Продукты и услуги, предлагаемые химической промышленностью, делятся на две широкие категории: (1) «Эксклюзивные», то есть изготовление на заказ (CM), и (2) «стандартные» или «каталоговые» продукты. «Эксклюзивные услуги», предоставляемые в основном в рамках контрактных исследований или индивидуальных производственных соглашений, преобладают в бизнесе с медико-биологическими компаниями; «стандарты» преобладают на других целевых рынках. Производство на заказ (CM) с интенсивным обслуживанием представляет собой наиболее видную деятельность тонкой химической промышленности. CM является антонимом аутсорсинга . При индивидуальном производстве компания, производящая специальные химикаты, передает разработку процесса, пилотную установку и, наконец, промышленное производство активного ингредиента или его предшественника на аутсорсинг одной или нескольким компаниям тонкой химии. Интеллектуальная собственность на продукт и, как правило, на производственный процесс остается за клиентом. Отношения между заказчиком и поставщиком регулируются договором эксклюзивной поставки. В начале сотрудничества заказчик предоставляет «Техпакет», который в самом простом варианте включает описание лабораторного синтеза и рекомендации НИЭТ. В этом случае все масштабирование, составляющее около миллиона раз (количество 10 грамм → 10 тонн), осуществляется компанией тонкой химической промышленности.

Стандартные продукты

Неэксклюзивные, «стандартные» или «каталогичные продукты» представляют собой второй по значимости рынок сбыта для продуктов тонкой химии после производства на заказ. API для дженериков — самая важная подкатегория. Из-за истечения срока действия патентов только более 60 из 200 крупнейших лекарств, совокупный объем продаж которых превышает 150 миллиардов долларов, за последнее десятилетие стали общественным достоянием. Это, наряду со стимулами, поддерживаемыми государством, приводит к быстрому росту мировых продаж дженериков. Азиатские компании в настоящее время доминируют в бизнесе API для дженериков. Они имеют множество преимуществ в виде низкой себестоимости, больших внутренних рынков и значительного предыдущего производственного опыта по сравнению с западными производителями в производстве продукции для своих внутренних и других нерегулируемых рынков.

Финансы

Инвестиционные затраты

Инвестиционные затраты на многоцелевые заводы высоки по сравнению с объемом выпускаемой продукции. Однако они значительно различаются в зависимости от местоположения, размера оборудования и степени его сложности (например, автоматизации, защиты, качества оборудования, сложности инфраструктуры). Пример многоцелевого завода cGMP, построенного в США, показан в Таблице 9. Инвестиционные затраты в размере 21 миллиона долларов США включают только оборудование и установку. Здание, имущество и внешние услуги исключаются. Для сравнения: инвестиционные затраты на м ³ используется объем реактора. В данном случае это 0,9 миллиона долларов. Сумма включает стоимость самого реактора плюс соответствующую часть вспомогательного оборудования, такого как питающие резервуары, трубопроводы, насосы и средства управления технологическим процессом. Если устанавливались реакторы большего или меньшего размера, стоимость единицы продукции за м ³ будет уменьшаться или уменьшаться с показателем степени 0,5 соответственно. Следовательно, при увеличении габаритов оборудования производственные затраты на килограмм (кг ⁻¹ ) обычно существенно уменьшаются. Кроме того, затраты на завод, который используется для производства только нерегулируемых промежуточных продуктов, будут существенно ниже. Фармацевтические компании, как правило, тратят в десять раз больше на завод такой же мощности. Напротив, инвестиционные затраты в развивающихся странах, особенно в Индии и Китае, значительно ниже.

Таблица 9: Инвестиционные затраты на многоцелевой завод cGMP

Оборудование / Инвестиции	Числа
Описание основного оборудования
Производственные поезда Корпуса реактора (объем = 4 м 3 ) .... Общий объем реактора Фильтровальные установки Сушилки	2 6 .... 24 м 3 2 2
Капитальные вложения
Общие капитальные вложения Инвестиции на производственную линию Инвестиции на единицу основного оборудования Инвестиции на м3 объема реактора	21 миллион долларов 11,5 миллионов долларов 2,1 миллиона долларов 0,9 миллиона долларов

Производственные затраты

Потребление сырья и стоимость переработки — это два элемента, которые определяют себестоимость производства конкретного химиката тонкой очистки. Первое определяется прежде всего удельным расходом и стоимостью приобретения используемых материалов; последний - по пропускной способности в килограммах в день на данном производственном участке. Точный расчет стоимости конверсии является сложной задачей. Различные продукты с очень разной производительностью производятся кампаниями на многоцелевых заводах, в разной степени занимающих оборудование. Поэтому сложно определить как производственную мощность, так и загрузку оборудования для конкретного тонкого химиката. Более того, такие элементы затрат, как рабочая сила, капитал, коммунальные услуги, техническое обслуживание, утилизация отходов и контроль качества, не могут быть распределены однозначно.

Приблизительный расчет может быть произведен опытным технологом или химиком опытной установки на основе (1) процедуры лабораторного синтеза и (2) путем разбивки процесса на единичные операции, нормативные затраты на которые определены заранее. необходимо принять участие для более глубокого расчета затрат. Проблемы, которые ему предстоит решить, заключаются в том, как справедливо распределить затраты на производственные мощности, которые не используются. Это может быть связано с тем, что часть производственного цеха простаивает из-за отсутствия спроса или, например, из-за того, что для конкретного процесса не требуется реактор.

Производственные затраты обычно указываются из расчета на килограмм продукта. Как упоминалось выше, для целей сравнительного анализа (как внутреннего, так и внешнего) полезным подспорьем является объем x время/выход (VTO).

Таблица 10: Ориентировочная структура затрат компании тонкой химической промышленности

Элементы затрат			Подробности	Делиться
сырье			инклюзивные растворители	30 %
стоимость конверсии	специфичный для растения	коммунальные услуги и энергетика	электроэнергия, пар, рассол	4–5 %
		завод труда	сменная и дневная работа	10–15 %
		капитальные затраты	амортизация и проценты на капитал	15 %
		накладные расходы завода	Контроль качества, техническое обслуживание, утилизация отходов и т. д.	10 %
		исследования и разработки	инклюзивная пилотная установка	8 %
	маркетинг и продажи		инклюзивное продвижение	5 %
	общие накладные расходы		административные услуги	15 %

Ориентировочная структура затрат для компании тонкой химической промышленности показана в Таблице 10. В настоящее время стандартом стала полная работа 7 дней в неделю, состоящая из четырех или пяти сменных бригад, каждая из которых работает по 8 часов в день. С точки зрения производственных затрат это наиболее выгодная схема. Более высокие зарплаты за работу в ночное время более чем компенсируются лучшим поглощением фиксированных затрат. В рамках процесса составления бюджета стандартные затраты на производственную кампанию конкретного химиката тонкой очистки определяются на основе прошлого опыта. Затем фактические результаты кампании сравниваются со стандартом. Способность химической компании делать надежные прогнозы производственных затрат является явным конкурентным преимуществом.

Рентабельность

За почти 30 лет своего существования тонкая химическая промышленность претерпела несколько фаз бума и спада. Самый большой бум произошел в конце 1990-х годов, когда большие объемы производства лекарств против СПИДа в высоких дозах и ингибиторов ЦОГ-2 дали мощный толчок развитию индивидуального производства. После окончания «иррационального изобилия» в 2000 году отрасль пережила первый крах в 2003 году, в результате расширения мощностей, появления азиатских конкурентов и разрушительной деятельности по слияниям и поглощениям стоимость акционеров была уничтожена на несколько миллиардов долларов. Последний небольшой бум связан с накоплением во многих странах запасов препарата Реленза (занамивир) компании GlaxoSmithKline и Тамифлю компании Рош (фосфат осельтамивира) с целью подготовки к возможной эпидемии птичьего гриппа. Удивительно, но основной причиной спада 2009 года стала не общая рецессия, а замедление роста и, тем более, корректировка запасов фармацевтической отрасли. Они приводили к отсрочке или отмене заказов. Неблагоприятное развитие событий резко контрастировало с весьма оптимистичными прогнозами роста, о которых объявили многие компании тонкой химической промышленности. Они были основаны на столь же многообещающих отраслевых отчетах инвестиционных банков, которые, в свою очередь, были основаны на прогнозах предыдущего периода бума. В большинстве случаев эти прогнозы в значительной степени не оправдались.

В конце «иррационального изобилия» на рубеже тысячелетий и снова в 2009 году почти половина отрасли достигла рентабельности продаж (ROS) более 10% и менее 10% — рентабельности продаж ниже 5%. В худшие годы, 2003 и 2009 годы, почти половина компаний страдала от ROS менее 5%. Тогда как за рассматриваемый период 2000–2009 гг. средние коэффициенты EBITDA/выручка и EBIT/выручка компаний-представителей, соотв. дивизии составляли 15% и 7 1 ⁄ 2 % соответственно, в период 2000–2009 годов эти цифры составляли 20% и 10–13% в периоды бума и 10% и 5% в фазах спада. Коэффициент 2 между высокими и низкими числами отражает волатильность прибыльности отрасли. В целом, среднестатистические западные предприятия тонкой химической промышленности получают доход ниже стоимости капитала, т.е. они не соответствуют уровню реинвестиций.

Перспективы

Две основные тенденции влияют на отрасль. Что касается предложения , биотехнология быстро приобретает все большее значение. При синтезе мелкомолекулярных химических веществ использование биокатализаторов и микробной ферментации обеспечивает более устойчивое и экономичное производство, чем традиционная органическая химия. При синтезе больших молекул, таких как биофармацевтические препараты, этот метод является предпочтительным. Ожидается, что биофармацевтические препараты будут расти на 15% в год, что в три раза быстрее, чем низкомолекулярные лекарства. В 2010 году пять из десяти крупнейших препаратов были биофармацевтическими (см. таблицу 6), и ожидается, что к 2016 году их число вырастет до восьми (см. таблицу 2).

Что касается спроса , то основная клиентская база тонких химикатов – фармацевтическая промышленность – сталкивается с замедлением роста спроса, истечением срока действия патентов на многие прибыльные лекарства-блокбастеры и задержкой запуска новых продуктов. Чтобы сдержать эти вызовы, ведущие компании реализуют программы реструктуризации. Они включают сокращение собственного химического производства и ликвидацию заводов. Аутсорсинг переходит от чисто оппортунистического подхода к стратегическому. Трудно судить, будут ли преобладать положительные или отрицательные последствия этих инициатив. В худшем случае может развиться ситуация, при которой даже ведущие семейные компании среднего размера компании тонкой химии с современными установками и процессами могут быть вынуждены производить небольшие количества тонких химикатов для новых продуктов медико-биологической науки, находящихся на поздней стадии разработки. В агрохимикатах активные ингредиенты становятся более сложными и эффективными. Поэтому они требуют многоцелевых установок, а не специализированных установок, преобладающих в отрасли до сих пор. В то же время аутсорсинг получает все большее распространение.

Глобализация приводит к перемещению производства тонкой химии из промышленно развитых стран в развивающиеся. Последние получают выгоду не только от преимущества «низкая стоимость/высокая квалификация», но и от быстро растущего внутреннего спроса на западную медицину. Несмотря на мантры западных лидеров отрасли, ценовое преимущество азиатских производителей сохранится. Поскольку развивающиеся фармацевтические страны в основном используют дженерики, их доля на рынке продолжает расти в ущерб оригинальным фармацевтическим препаратам и агрохимикатам. То же самое относится и к биосимилярам, ​​генерическим версиям биофармацевтических препаратов. В результате сурового делового климата многие западные компании или подразделения тонкой химии, созданные во время «иррационального расцвета» в конце 20-го века, уже вышли из этого сектора. Другие последуют этому примеру или будут приобретены частными инвестиционными компаниями. Стратегии выживания включают внедрение принципов бережливого производства, первоначально разработанных в автомобильной промышленности, и расширение бизнес-модели, включив в нее также контрактные исследования в начале и разработку активных лекарств в конце цепочки добавленной стоимости. Однако эта последняя стратегия не находит единодушного одобрения среди экспертов отрасли.

Хотя спрос на чистую химию на коммерческом рынке не вырос в той степени, в которой первоначально предполагалось, тонкая химия по-прежнему предоставляет привлекательные возможности для хорошо управляемых компаний, которые способствуют важнейшим факторам успеха, а именно использованию тонкой химии в качестве основного бизнеса, занимая нишу. технологий – прежде всего биотехнологий – и использования возможностей, предлагаемых азиатским рынком.

См. также

• Химическая промышленность
• Коммерческая классификация химических веществ
• Товарная химия
• нефтехимическая
• Специальные химикаты

Библиография

Поллак, Питер (2011). Тонкая химия – промышленность и бизнес (2-е изд.). Дж. Уайли и сыновья. ISBN   978-0-470-62767-9 .