Транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином
| CART препропептид | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | КАРТПТ | ||
| ген NCBI | 9607 | ||
| HGNC | 24323 | ||
| МОЙ БОГ | 602606 | ||
| RefSeq | НМ_004291 | ||
| ЮниПрот | Q16568 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 5 q13.2 | ||
| |||
| КОРЗИНА | |||
|---|---|---|---|
 Транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | КОРЗИНА | ||
| Пфам | PF06373 | ||
| ИнтерПро | ИПР009106 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1hy9 / SCOPe / СУПФАМ | ||
| |||
Транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином , также известный как CART , представляет собой нейропептидный белок , который у человека кодируется CARTPT геном . [ 1 ] [ 2 ] CART, по-видимому, играет роль в вознаграждении, кормлении и стрессе. [ 3 ] и он обладает функциональными свойствами эндогенного психостимулятора . [ 4 ]
Функция
[ редактировать ]CART — это нейропептид , который вызывает у животных такое же поведение, как кокаин и амфетамин , но, наоборот, блокирует эффекты кокаина при их совместном применении. Пептид обнаружен в нескольких областях, в том числе в вентральной покрышке мозга (ВТА). Когда CART вводили крысам в ВТА, наблюдалось усиление двигательной активности, что является одним из признаков «центральной стимуляции», вызванной психостимуляторами, такими как кокаин и амфетамин. [ 5 ] Те же крысы также имели тенденцию возвращаться в место, где им вводили инъекцию. Это называется обусловленным предпочтением места и также наблюдается после инъекции кокаина.
Пептиды CART, в частности CART(55–102), по-видимому, выполняют важную функцию в регуляции энергетического гомеостаза и взаимодействуют с несколькими контурами аппетита гипоталамуса . Экспрессия CART регулируется несколькими периферическими пептидными гормонами, участвующими в регуляции аппетита, включая лептин , [ 6 ] холецистокинин и грелин , [ 7 ] при этом CART и холецистокинин оказывают синергическое действие на регуляцию аппетита. [ 8 ]
CART высвобождается в ответ на повторное высвобождение дофамина в прилежащем ядре и может регулировать активность нейронов в этой области. [ 9 ] Производство CART регулируется CREB . [ 10 ] белок, который, как полагают, участвует в развитии наркозависимости, и CART может быть важной терапевтической мишенью при лечении злоупотребления стимуляторами. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
Распределение тканей
[ редактировать ]CART является аноректическим пептидом и широко экспрессируется как в центральной, так и в периферической нервной системе, особенно концентрируется в гипоталамусе . [ 14 ] CART также экспрессируется за пределами нервной системы в эндокринных клетках гипофиза , адреномедуллярных клетках, островковых клетках соматостатина и в антрального гастрина крысы. клетках [ 15 ] Другие структуры и пути, связанные с экспрессией CART, включают мезолимбический путь (связывающий вентральную область покрышки с прилежащим ядром ) и миндалевидное тело .
CART также обнаружен в подмножестве ганглиозных клеток сетчатки (RGC), первичных афферентных нейронах сетчатки. В частности, он маркирует ганглиозные клетки, селективные в направлении включения/выключения (ooDSGC), субпопуляцию RGC, которые расслаиваются как в подламине ON, так и в OFF внутреннего плексиформного слоя (IPL) сетчатки. Он также обнаружен в подмножестве амакриновых клеток внутреннего ядерного слоя. [ 16 ] Роль расположения этого белка в этих типах клеток пока не предложена.
Клиническое значение
[ редактировать ]Исследования действия CART(54–102) на боковой желудочек и миндалевидное тело крыс позволяют предположить, что CART играет роль в тревожно-подобном поведении, вызванном отменой этанола у крыс. [ 17 ] Исследования на мышах с нокаутом CART показывают, что CART модулирует двигательную активность, обусловленное предпочтение места и связанные с самостоятельным приемом эффекты психостимуляторов, кокаина . Это свидетельствует о положительном нейромодулирующем действии КАРТ на воздействие психостимуляторов на крыс. [ 18 ] CART изменяется в вентральной покрышке жертв передозировки кокаина, а мутация в гене CART связана с алкоголизмом. [ 19 ] Подавляя полезные эффекты кокаина, CART может потенциально использоваться в лечении кокаиновой зависимости. [ 20 ]
Пептиды CART являются ингибиторами приема пищи (аноректическими) и тесно связаны с лептином и нейропептидом Y , двумя важными регуляторами приема пищи. Гипоактивность CART в гипоталамусе у депрессивных животных связана с гиперфагией и увеличением веса. [ 21 ] [ 22 ] Считается, что CART играет ключевую роль в опиоидной мезолимбической дофаминовой цепи, которая модулирует естественные процессы вознаграждения. [ 23 ] CART также, по-видимому, играет важную роль в высших функциях мозга, таких как познание . [ 24 ]
История
[ редактировать ]CART был обнаружен путем изучения изменений в мозге после приема кокаина или амфетамина. CART мРНК увеличивалась при приеме кокаина. Одной из целей было найти эндогенное аноретическое вещество. CART подавлял потребление пищи крысами на целых 30 процентов. Когда встречающиеся в природе пептиды CART блокировались путем введения антител к CART, кормление увеличивали. Это привело к предположению, что CART может играть роль (хотя и не единственный пептид) в насыщении. В конце 1980-х годов исследователи начали синтезировать структурно кокаиноподобные и функционально CART-подобные вещества, чтобы найти лекарства, которые могли бы помочь в лечении расстройств пищевого поведения, а также злоупотребления кокаином. По химическому составу эти вещества относятся к фенилтропанам . [ 25 ]
CART-рецептор
[ редактировать ]Предполагаемый рецептор-мишень CART ускользал от идентификации до 2011 года. [ 26 ] однако исследования in vitro убедительно показали, что CART связывается со специфическим рецептором, связанным с G-белком, связанным с Gi/Go, что приводит к увеличению высвобождения ERK внутри клетки. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] В 2020 году CART был идентифицирован как лиганд GPR160 . [ 30 ] Позднее этот вывод был оспорен тем фактом, что GPR160 не проявляет специфического связывания с радиоактивно меченной версией CART ни в линии раковых клеток человека, которая эндогенно экспрессирует GPR160, ни в линии клеток, которая была трансфицирована PGR160. [ 31 ] Более того, CART не индуцирует передачу сигналов, опосредованную GPR160, в клетках человека. [ 32 ]
Несколько фрагментов CART были протестированы, чтобы попытаться обнаружить фармакофор . [ 33 ] [ 34 ] но естественные продукты сплайсинга CART (55–102) и CART (62–102) по-прежнему обладают самой высокой активностью, при этом пониженная активность более мелких фрагментов, как считается, указывает на то, что компактная структура, сохраняющая все три дисульфидные связи CART, является предпочтительной. [ 35 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Дуглас Дж., Дауд С. (март 1996 г.). «Характеристика кДНК человека и геномной ДНК, кодирующей CART: транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином». Джин . 169 (2): 241–5. дои : 10.1016/0378-1119(96)88651-3 . ПМИД 8647455 .
- ^ Кристенсен П., судья М.Э., Тим Л., Рибель У., Кристьянсен К.Н., Вульф Б.С. и др. (май 1998 г.). «Гипоталамическая CART - это новый аноректический пептид, регулируемый лептином». Природа . 393 (6680): 72–6. Бибкод : 1998Natur.393...72K . дои : 10.1038/29993 . ПМИД 9590691 . S2CID 4427258 .
- ^ Чжан М., Хань Л., Сюй Юй (ноябрь 2011 г.). «Роль транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином, в центральной нервной системе». Клин. Эксп. Фармакол. Физиол . 39 (6): 586–92. дои : 10.1111/j.1440-1681.2011.05642.x . ПМИД 22077697 . S2CID 25134612 .
- ^ Кухар М.Дж., Адамс С., Домингес Г., Яворски Дж., Балкан Б. (февраль 2002 г.). «CART пептиды». Нейропептиды . 36 (1): 1–8. дои : 10.1054/npep.2002.0887 . ПМИД 12147208 . S2CID 7079530 .
- ^ Киммел Х.Л., Гонг В., Вечиа С.Д., Хантер Р.Г., Кухар М.Дж. (август 2000 г.). «Интравентральная инъекция в покрышку крысиного кокаина и пептида 55-102 транскрипта, регулируемого амфетамином, индуцирует локомоторную активность и способствует обусловленному предпочтению места». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 294 (2): 784–92. ПМИД 10900261 .
- ^ Мерфи К.Г. (июль 2005 г.). «Анализ роли транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином (CART), в контроле аппетита» . Краткая функция геномной протеомики . 4 (2): 95–111. дои : 10.1093/bfgp/4.2.95 . ПМИД 16102267 .
- ^ де Лартиг Дж., Дималин Р., Варро А., Докрей Г.Дж. (март 2007 г.). «Транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином: стимуляция экспрессии в афферентных нейронах блуждающего нерва крысы холецистокинином и подавление грелином» . Журнал неврологии . 27 (11): 2876–82. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5508-06.2007 . ПМК 6672594 . ПМИД 17360909 .
- ^ Малетинска Л., Майкснерова Дж., Матискова Р., Хаугвикова Р., Пирник З., Кисс А. и др. (2008). «Синергический эффект пептида CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином) и холецистокинина на регуляцию потребления пищи у худых мышей» . BMC Нейронаука . 9 :101. дои : 10.1186/1471-2202-9-101 . ПМЦ 2587474 . ПМИД 18939974 .
- ^ Хьюберт Г.В., Джонс, округ Колумбия, Моффетт, М.К., Рогге Дж., Кухар М.Дж. (январь 2008 г.). «Пептиды CART как модуляторы дофамина и психостимуляторы и взаимодействие с мезолимбической дофаминергической системой» . Биохимическая фармакология . 75 (1): 57–62. дои : 10.1016/j.bcp.2007.07.028 . ПМЦ 3804336 . ПМИД 17854774 .
- ^ Рогге Г.А., Джонс, округ Колумбия, Грин Т., Нестлер Э., Кухар М.Дж. (январь 2009 г.). «Регуляция экспрессии пептида CART с помощью CREB в прилежащем ядре крысы in vivo» . Исследования мозга . 1251 : 42–52. дои : 10.1016/j.brainres.2008.11.011 . ПМЦ 2734444 . ПМИД 19046951 .
- ^ Фагергрен П., Херд Ю. (сентябрь 2007 г.). «Экспрессия мРНК CART в мозге крысы-обезьяны и человека: связь со злоупотреблением кокаином». Физиология и поведение . 92 (1–2): 218–25. дои : 10.1016/j.physbeh.2007.05.027 . ПМИД 17631364 . S2CID 11245593 .
- ^ Висентич А., Джонс, округ Колумбия (февраль 2007 г.). «Система CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином) при аппетите и наркозависимости». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (2): 499–506. дои : 10.1124/jpet.105.091512 . ПМИД 16840648 . S2CID 14212763 .
- ^ Рогге Дж., Джонс Д., Хьюберт Г.В., Лин Ю., Кухар М.Дж. (октябрь 2008 г.). «Пептиды CART: регуляторы массы тела, вознаграждения и других функций» . Обзоры природы. Нейронаука . 9 (10): 747–58. дои : 10.1038/nrn2493 . ПМЦ 4418456 . ПМИД 18802445 .
- ^ Келлер П.А., Компания В., Бокарт Дж., Джакобино Дж.П., Чарней Ю., Бурас С. и др. (июнь 2006 г.). «Характеристика и локализация сайтов связывания транскриптов (CART), регулируемых кокаином и амфетамином». Пептиды . 27 (6): 1328–34. doi : 10.1016/j.peptides.2005.10.016 . ПМИД 16309793 . S2CID 27440114 .
- ^ Виеруп Н., Кухар М., Нильссон Б.О., Малдер Х., Экблад Э., Сундлер Ф. (февраль 2004 г.). «Транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином (CART), экспрессируется в нескольких типах островковых клеток во время развития крыс» . Дж. Гистохим. Цитохим . 52 (2): 169–77. дои : 10.1177/002215540405200204 . ПМИД 14729868 .
- ^ Кей Дж.Н., Де ла Уэрта И., Ким И.Дж., Чжан Ю., Ямагата М., Чу М.В. и др. (май 2011 г.). «Ганглионарные клетки сетчатки с четкими предпочтениями в направлении различаются по молекулярной идентичности, структуре и центральным проекциям» . Журнал неврологии . 31 (21): 7753–62. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0907-11.2011 . ПМК 3108146 . ПМИД 21613488 .
- ^ Дандекар М.П., Сингру П.С., Кокаре Д.М., Лечан Р.М., Тим Л., Клаузен Дж.Т. и др. (апрель 2008 г.). «Значение регулируемого кокаином и амфетамином транскриптного пептида в центральном ядре миндалевидного тела в анксиогенных реакциях, вызванных отменой этанола» . Нейропсихофармакология . 33 (5): 1127–36. дои : 10.1038/sj.npp.1301516 . ПМИД 17637604 .
- ^ Коусейро П.Р., Эванс С., МакКинзи А., Митчелл Д., Дубе М., Хагшенас Л. и др. (декабрь 2005 г.). «Пептиды транскрипта, регулируемые кокаином и амфетамином (CART), модулируют локомоторные и мотивационные свойства психостимуляторов». Дж. Фармакол. Эксп. Там . 315 (3): 1091–100. дои : 10.1124/jpet.105.091678 . ПМИД 16099925 . S2CID 15989891 .
- ^ Кухар М.Дж., Яворски Дж.Н., Хуберт Г.В., Филпот К.Б., Домингес Г. (2005). «Транскриптные пептиды, регулируемые кокаином и амфетамином, играют роль в злоупотреблении наркотиками и являются потенциальными терапевтическими мишенями» . ААПС Дж . 7 (1): Е259–65. дои : 10.1208/aapsj070125 . ПМЦ 2751515 . ПМИД 16146347 .
- ^ Ю С, Чжоу X, Фу Q, Пэн Q, Oh KW, Ху Z (2017). «Новый взгляд на роль CART в вознаграждении за кокаин: участие CaMKII и ингибирующей передачи сигналов рецептора, связанного с G-белком» . Границы клеточной нейронауки . 11 : 244. дои : 10.3389/fncel.2017.00244 . ПМЦ 5559471 . ПМИД 28860971 .
- ^ Нахате К.Т., Кокаре Д.М., Сингру П.С., Субхедар Н.К. (июнь 2011 г.). «Центральная регуляция пищевого поведения во время социальной изоляции крыс: доказательства роли эндогенной системы CART». Инт Дж. Обес (Лондон) . 35 (6): 773–84. дои : 10.1038/ijo.2010.231 . ПМИД 21060312 . S2CID 23362880 .
- ^ Дандекар М.П., Сингру П.С., Кокаре Д.М., Субхедар Н.К. (апрель 2009 г.). «Транскриптный пептид, регулируемый кокаином и амфетамином, играет роль в проявлении депрессии: модели социальной изоляции и обонятельной бульбэктомии раскрывают объединяющие принципы» . Нейропсихофармакология . 34 (5): 1288–300. дои : 10.1038/нпп.2008.201 . ПМИД 19005467 .
- ^ Упадхья М.А., Накхате К.Т., Кокаре Д.М., Сингх У., Сингру П.С., Субхедар Н.К. (март 2012 г.). «Пептид CART в оболочке прилежащего ядра действует ниже дофамина и опосредует вознаграждение и подкрепляющее действие морфина». Нейрофармакология . 62 (4): 1823–33. doi : 10.1016/j.neuropharm.2011.12.004 . ПМИД 22186082 . S2CID 10500678 .
- ^ Бхарне А.П., Боркар С.Д., Бодакунтла С., Лахири М., Субхедар Н.К., Кокаре Д.М. (2016). «Прокогнитивное действие CART опосредовано через ERK в гиппокампе». Гиппокамп . 26 (10): 1313–27. дои : 10.1002/hipo.22608 . ПМИД 27258934 . S2CID 4876304 .
- ^ «Исследования кокаина открывают новые лекарства от зависимости; как мозг регулирует голод» . ООО «СайенсДейли». 27 октября 1997 года . Проверено 11 февраля 2009 г.
- ^ Jump up to: а б Лин Ю, Холл Р.А., Кухар М.Дж. (октябрь 2011 г.). «Стимуляция CART-пептидом передачи сигналов, опосредованной G-белком, в дифференцированных клетках PC12: идентификация PACAP 6-38 как антагониста рецептора CART» . Нейропептиды . 45 (5): 351–8. дои : 10.1016/j.npep.2011.07.006 . ПМК 3170513 . ПМИД 21855138 .
- ^ Лакатос А., Принстер С., Висентич А., Холл Р.А., Кухар М.Дж. (2005). «Пептид транскрипта, регулируемый кокаином и амфетамином (CART), активирует путь киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK), в клетках AtT20 через предполагаемые рецепторы, связанные с G-белком». Письма по неврологии . 384 (1–2): 198–202. дои : 10.1016/j.neulet.2005.04.072 . ПМИД 15908120 . S2CID 16175568 .
- ^ Висентич А., Лакатос А., Кухар М.Дж. (декабрь 2005 г.). «Пептидные рецепторы CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином): специфическое связывание в клетках AtT20». Европейский журнал фармакологии . 528 (1–3): 188–9. дои : 10.1016/j.ejphar.2005.11.041 . ПМИД 16330022 .
- ^ Малетинска Л., Майкснерова Дж., Матискова Р., Хаугвикова Р., Слонцова Е., Эльберт Т. и др. (март 2007 г.). «Специфическое связывание пептида, регулируемого кокаином и амфетамином (CART), в клетках феохромоцитомы PC12». Европейский журнал фармакологии . 559 (2–3): 109–14. дои : 10.1016/j.ejphar.2006.12.014 . ПМИД 17292884 .
- ^ Йостен Г.Л., Харада С.М., Хэддок С., Джанкотти Л.А., Колар Г.Р., Патель Р. и др. (май 2020 г.). «Деорфанизация GPR160 раскрывает решающую роль в нейропатической боли у грызунов» . Журнал клинических исследований . 130 (5): 2587–2592. дои : 10.1172/JCI133270 . ПМК 7190928 . ПМИД 31999650 .
- ^ Фрейтас-Лима Л.С., Пачесова А., Станурова Ю., Шаха П., Марек А., Хубалек М. и др. (июнь 2023 г.). «GPR160 не является рецептором анорексигенного транскриптного пептида, регулируемого кокаином и амфетамином» . Европейский журнал фармакологии . 949 : 175713. doi : 10.1016/j.ejphar.2023.175713 . ПМИД 37054941 .
- ^ Е С, Чжоу Ц, Линь С, Ян В, Цай Икс, Май Ю и др. (март 2024 г.). «Высокая экспрессия GPR160 при раке простаты не связана с CARTp-опосредованными сигнальными путями» . Акта Фармасьютика Синика. Б. 14 (3): 1467–1471. дои : 10.1016/j.apsb.2023.11.025 . ПМК 10935005 . ПМИД 38487007 .
- ^ Бэннон А.В., Седа Дж., Кармуш М., Фрэнсис Дж.М., Яросински М.А., Дуглас Дж. (декабрь 2001 г.). «Множественные поведенческие эффекты пептидов транскриптов, регулируемых кокаином и амфетамином (CART), у мышей: CART 42-89 и CART 49-89 различаются по силе и активности». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 299 (3): 1021–6. ПМИД 11714891 .
- ^ Дилаг Т., Котлинска Дж., Рафальски П., Пачута А., Зильберринг Дж. (август 2006 г.). «Активность пептидных фрагментов CART». Пептиды . 27 (8): 1926–33. doi : 10.1016/j.peptides.2005.10.025 . ПМИД 16730858 . S2CID 2659119 .
- ^ Майкснерова Дж., Главачек Дж., Блокешова Д., Ковальчик В., Элберт Т., Санда М. и др. (октябрь 2007 г.). «Взаимосвязь структура-активность пептидных фрагментов CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином)». Пептиды . 28 (10): 1945–53. doi : 10.1016/j.peptides.2007.07.022 . ПМИД 17766010 . S2CID 40284900 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- кокаин-+и+амфетамин-регулируемый+транскрипт+белок в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
