Белок вируса Эбола 24
| эВП24 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | эВП24 | ||
| Пфам | PF06389 | ||
| ИнтерПро | ИПР009433 | ||
| |||
Белок 24 вируса Эбола (eVP24) считается многофункциональным белком вторичного матрикса, присутствующим в вирусных частицах . [ 1 ] Широкие роли, которые выполняет eVP24, включают образование полностью функциональных и инфекционных вирусных частиц, содействие образованию нитевидного нуклеокапсида хозяина , опосредование ответов хозяина на инфекцию и подавление врожденной иммунной системы . Было отмечено, что функция eVP24 может перекрываться с функцией двух других вирусных белков; Матричный белок eVP40 , который участвует в почковании вируса, и eVP35, который также связан с подавлением иммунитета . [ 2 ] [ 3 ]
История
[ редактировать ]Исследовать
[ редактировать ]Первая зарегистрированная вспышка заболевания, вызванного вирусом Эбола, среди людей произошла в 1976 году, и с тех пор были предприняты значительные усилия для определения прогрессирования заболевания и ответственного за него вируса. [ 4 ] История характеристики вируса Эбола довольно коротка, поскольку большинство исследований механизмов, используемых вирусом, проводились в последние два десятилетия. Это связано с интенсивным сдерживанием биологической опасности, необходимым для лабораторных исследований вируса, и сложностью получения образцов для исследования, особенно в регионах с обычными вспышками. Выделение вирусных кДНК позволило продолжить исследования продуктов вирусных генов. [ 5 ] Было обнаружено, что геном вируса Эбола кодирует семь белков: гликопротеин ; нуклеопротеин ; матричные белки VP40 и VP24; неструктурные белки VP30 и VP35; и вирусная полимераза . Функции вирусных белков остались последними, которые были хорошо изучены. В частности, eVP24 некоторое время оставался наименее изученным. [ 2 ]
Характеристика
[ редактировать ]eVP24 первоначально был описан как матричный белок, имеющий свойства и функции, аналогичные eVP40. Было обнаружено, что eVP24 обладает характеристиками типичных белков вирусного матрикса, такими как сильная ассоциация с липидными бислоями и способность олигомеризоваться с образованием тетрамеров . Было обнаружено, что, как и eVP40, eVP24 необходим для сборки и почкования вирионов. Более поздние исследования показали, что экспрессия eVP24 необходима для переключения с вирусной транскрипции и репликации на сборку вириона. [ 1 ] Новая роль eVP24 была обнаружена при мониторинге его экспрессии у видов грызунов, где изменения в eVP24, по-видимому, ответственны за повышение вирулентности, что указывает на то, что адаптация Эболы на животных моделях происходит посредством мутаций в eVP24. [ 1 ] Кроме того, eVP24 ингибирует передачу сигналов интерферона путем конкурентного связывания с кариоферинами , что блокирует импорт фосфорилированного ядра STAT1 . В 2014 году было обнаружено, что этот механизм препятствует реакции клеток на вирусную инфекцию, что подавляет врожденный иммунный ответ, позволяя вирусу размножаться в организме. [ 6 ]
Функция
[ редактировать ]eVP24 нарушает сигнальный путь STAT1. Белок STAT1 фосфорилируется интерферонами в ответ на вирусную инфекцию, заставляя его экспрессировать неклассический сигнал ядерной локализации и связываться с импортиновым белком кариоферином-α (KPNA) . После связывания с KPNA STAT1 транспортируется в ядро, где стимулирует транскрипцию гена в ответ на вирусную инфекцию. [ 6 ] Классические сигналы ядерной локализации связываются плечами 2–4 или 6–8 KPNA, тогда как сигналы неклассической ядерной локализации связываются KPNA 1, 5 и 6 в плечах 8–10, что позволяет одновременно передавать неклассические сигналы. как классические сигналы, обеспечивая более быструю передачу определенных сигналов. [ 6 ] Белок eVP24 действует путем связывания с KPNA, предотвращая связывание STAT1. В результате STAT1 не способен вызывать иммунный ответ, однако ядерный импорт может происходить как обычно, что может быть важно для репликации вируса. Это означает, что eVP24 предотвращает активацию иммунного ответа против вируса Эбола, не жертвуя при этом его способностью транспортировать вирусные компоненты в ядро или клетку-мишень. [ 6 ] eVP24 дает вирусу Эбола преимущества перед другими вирусами, нарушающими STAT1, поскольку, в отличие от большинства других вирусов, eVP24 использует мимикрию белка STAT1. Это делает очень маловероятным развитие адаптации у хозяина, поскольку мутации в KPNA, которые предотвращают связывание eVP24, также могут предотвращать передачу сигналов STAT1. [ 6 ]
Механизм
[ редактировать ]eVP24 предотвращает функцию KPNA путем связывания в области, которая перекрывается с областью связывания STAT1. Это достигается за счет высокой аффинности связывания между KNPA и eVP24. [ 3 ] Эти белки обладают очень высокой комплементарностью в интерфейсе связывания, подобной комплементарности, наблюдаемой между антителами и антигенами . Кроме того, интерфейс привязки большой; Более 2000 ангстрем в квадрате поверхности, доступной для растворителя, скрыто связующим. Общее связывание происходит с очень небольшими конформационными изменениями в любом белке. [ 3 ] На eVP24 есть три кластера остатков, которые образуют контакты с KPNA. Они расположены в положениях остатков со 115 по 140, с 184 по 186 и с 201 по 207. Мутация любого отдельного остатка не приводит к значительному снижению связывания eVP24 с KPNA, что демонстрирует надежный механизм вирусного белка. [ 3 ] Белки KPNA имеют 10 повторов броненосца, каждый из которых состоит из трех альфа-спиралей, которые определяют их специфичность связывания, вторая спираль из ARM 9 и 10 образует гидрофобное ядро со спиралью 6 eVP24, что повышает стабильность комплекса. [ 3 ] Было показано, что сайты связывания eVP24 и STAT1 перекрываются. Мутация любого из четырех остатков KPNA в положениях 434, 474, 477 или 484 предотвращает связывание со STAT1. Аналогично, мутации в остатках 474, 477 или 484 KPNA снижают связывание eVP24. Кроме того, что очень важно, связывание eVP24 не предотвращает связывание белков-грузов с классическими сигналами ядерной локализации, поскольку, как и STAT1, eVP24 вызывает очень небольшие конформационные изменения в KPNA. [ 3 ]
Влияние на прогрессирование симптомов
[ редактировать ]eVP24 действует как антагонист PY-STAT1 на KPNA. Когда eVP24 транспортируется в ядро вместо STAT1, интерферон-стимулированные гены IFN-α/IFN-β и IFN-γ нарушаются, и клетка не переходит в противовирусное состояние. [ 6 ] Было показано, что STAT1 регулирует экспрессию некоторых иммуноглобулинов . Более конкретно, переключение класса с преобладающего IgM на IgG2a не наблюдалось в клетках с дефицитом STAT1. IgG2a играет решающую роль в защите от патогенов, и поэтому без него клетка более восприимчива к указанному патогену. [ 7 ] Также было показано, что STAT1 регулирует гибель клеток путем ингибирования антиапоптотических белков Bcl -2 и Bcl-xL . [ 8 ] STAT1 также индуцирует экспрессию прокаспаз , которые являются важными факторами передачи сигналов апоптоза. [ 9 ] Когда ядерный транспорт STAT1 ингибируется, проапоптотическая передача сигналов нарушается, что приводит к снижению гибели клеток.
Текущие и будущие исследования
[ редактировать ]Уклонение от иммунной системы клетки-хозяина является ключом к быстрой репликации и распространению вируса Эбола по организму. Текущие исследования изучают, как eVP24 способствует возникновению этого явления. Открытие нарушения импорта ядра STAT1 за счет связывания eVP24 с KPNA уже предоставило ученым один механизм ингибирования иммунного ответа в клетке. Другие текущие исследования Эболы сосредоточены на разработке методов лечения или вакцин против этого вируса. Ранние исследования потенциальных вакцин показали, что на мышах самые высокие уровни защиты наблюдались после вакцинации вирусоподобными частицами, экспрессирующими eVP24. [ 10 ] Однако в то время роль eVP24 была еще в значительной степени неизвестна. После вспышки Эболы в Западной Африке в 2014 году , самой крупной и смертоносной вспышки на сегодняшний день, произошел значительный рост исследований, направленных на разработку вакцины от Эболы .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с Шабман Р.С., Гульчичек Э.Э., Стоун К.Л., Basler CF (ноябрь 2011 г.). «Белок VP24 вируса Эбола предотвращает связывание hnRNP C1/C2 с кариоферином α1 и частично изменяет его ядерный импорт» . Журнал инфекционных болезней . 204 Приложение 3: S904-10. дои : 10.1093/infdis/jir323 . ПМК 3189985 . ПМИД 21987768 .
- ^ Перейти обратно: а б Хан З., Бошра Х., Суньер Д.О., Цвиерс Ш., Парагас Дж., Харти Р.Н. (февраль 2003 г.). «Биохимическая и функциональная характеристика белка VP24 вируса Эбола: значение его роли в сборке и почковании вируса» . Журнал вирусологии . 77 (3): 1793–800. doi : 10.1128/JVI.77.3.1793–1800.2003 . ПМК 140957 . ПМИД 12525613 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Сюй В., Эдвардс М.Р., Борек Д.М., Фигинс А.Р., Миттал А., Алинджер Дж.Б. и др. (август 2014 г.). «Вирус Эбола VP24 нацелен на уникальный сайт связывания NLS на кариоферине альфа 5, чтобы избирательно конкурировать с ядерным импортом фосфорилированного STAT1» . Клетка-хозяин и микроб . 16 (2): 187–200. дои : 10.1016/j.chom.2014.07.008 . ПМК 4188415 . ПМИД 25121748 .
- ^ Пуррут X, Кумулунги Б, Виттманн Т, Муссаву Дж, Деликат А, Яба П, Нкоге Д, Гонсалес Дж. П., Лерой Э. М. (июнь 2005 г.). «Естественная история вируса Эбола в Африке» . Микробы и инфекции . 7 (7–8): 1005–14. дои : 10.1016/j.micinf.2005.04.006 . ПМИД 16002313 .
- ^ Салливан Н., Ян З.Ю., Набель Г.Дж. (сентябрь 2003 г.). «Патогенез вируса Эбола: значение для вакцин и методов лечения» . Журнал вирусологии . 77 (18): 9733–7. doi : 10.1128/JVI.77.18.9733-9737.2003 . ПМК 224575 . ПМИД 12941881 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Догерти, доктор медицинских наук, Малик Х.С. (август 2014 г.). «Как вирус блокирует канал экстренного доступа к ядру, СТАТ!» . Клетка-хозяин и микроб . 16 (2): 150–152. дои : 10.1016/j.chom.2014.07.013 . ПМИД 25121743 .
- ^ Ёсимото Т., Окада К., Моришима Н., Камия С., Оваки Т., Асакава М., Ивакура Ю., Фукаи Ф., Мизугути Дж. (август 2004 г.). «Индукция переключения класса IgG2a в В-клетках с помощью IL-27» . Журнал иммунологии . 173 (4): 2479–85. дои : 10.4049/гиммунол.173.4.2479 . ПМИД 15294962 .
- ^ Стефану А., Брар Б.К., Найт Р.А., Лэтчман Д.С. (март 2000 г.). «Противоположное действие STAT-1 и STAT-3 на промоторы Bcl-2 и Bcl-x» . Смерть клеток и дифференцировка . 7 (3): 329–30. дои : 10.1038/sj.cdd.4400656 . ПМИД 10866494 .
- ^ Ли С.К., Смит Э., Гимено Р., Гертнер Р., Леви Д.Е. (февраль 2000 г.). «STAT1 влияет на выживаемость и пролиферацию лимфоцитов, частично независимо от его роли после IFN-гамма» . Журнал иммунологии . 164 (3): 1286–92. дои : 10.4049/jimmunol.164.3.1286 . ПМИД 10640742 .
- ^ Уилсон Дж.А., Брэй М., Баккен Р., Харт М.К. (август 2001 г.). «Вакцинный потенциал белков VP24, VP30, VP35 и VP40 вируса Эбола» . Вирусология . 286 (2): 384–90. дои : 10.1006/виро.2001.1012 . ПМИД 11485406 .