Jump to content

Амидофосфорибозилтрансфераза

(Перенаправлено с PPAT )
ППАТ
Идентификаторы
Псевдонимы PPAT , ATASE, GPAT, PRAT, фосфорибозилпирофосфатамидотрансфераза, амидофосфорибозилтрансфераза
Внешние идентификаторы Опустить : 172450 ; МГИ : 2387203 ; Гомологен : 68272 ; GeneCards : PPAT ; ОМА : PPAT – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_002703

НМ_172146

RefSeq (белок)

НП_002694

НП_742158

Местоположение (UCSC) Chr 4: 56,39 – 56,44 Мб Чр 5: 77.06 – 77.1 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Амидофосфорибозилтрансфераза (АТаза), также известная как глутаминфосфорибозилпирофосфатамидотрансфераза (GPAT), представляет собой фермент, ответственный за катализацию превращения 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (PRPP) в 5-фосфорибозил-1-амин (PRA) с использованием аминогруппы . из глутамина боковой цепи . Это решающий этап синтеза пуринов de novo . У человека он кодируется PPAT (фосфорибозилпирофосфатамидотрансфераза) геном . [ 5 ] [ 6 ] АТаза является членом семейства пурин/ пиримидинфосфорибозилтрансфераз .

Структура и функции

[ редактировать ]
амидофосфорибозилтрансфераза
Идентификаторы
Номер ЕС. 2.4.2.14
Номер CAS. 9031-82-7
Базы данных
ИнтЭнк вид IntEnz
БРЕНДА БРЕНДА запись
ЭксПАСи Просмотр NiceZyme
КЕГГ КЕГГ запись
МетаЦик метаболический путь
ПРЯМОЙ профиль
PDB Структуры RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология АмиГО / QuickGO
Поиск
PMCarticles
PubMedarticles
NCBIproteins

Фермент состоит из двух доменов: домена глутаминазы, который производит аммиак из глутамина путем гидролиза, и домена фосфорибозилтрансферазы, который связывает аммиак с рибозо-5-фосфатом. [ 7 ] Координация между двумя активными центрами фермента придает ему особую сложность.

Домен глутаминазы гомологичен другим N-концевым нуклеофильным (Ntn) гидролазам. [ 7 ] такие как карбамоилфосфатсинтетаза (CPSase). Девять инвариантных остатков среди последовательностей всех Ntn-амидотрансфераз играют ключевую каталитическую, субстратсвязывающую или структурную роль. Концевой остаток цистеина действует как нуклеофил в первой части реакции, аналогично цистеину каталитической триады . [ 7 ] [ 8 ] Свободный N-конец действует как основание для активации нуклеофила и протонирования уходящей группы в гидролитической реакции, в данном случае аммиака. Другим ключевым аспектом каталитического центра является оксианионная дырка, которая катализирует промежуточный продукт реакции, как показано в механизме ниже. [ 9 ]

Домен PRTase гомологичен многим другим PRTases, участвующим в синтезе и путях утилизации пуриновых нуклеотидов . Все PRTases включают замещение пирофосфата в PRPP различными нуклеофилами. [ 10 ] АТаза — единственная ПРТаза, нуклеофилом которой является аммиак. [ 7 ] Пирофосфат из PRPP является отличной уходящей группой, поэтому для стимулирования катализа требуется небольшая химическая помощь. Скорее, основная функция фермента, по-видимому, заключается в правильном объединении реагентов и предотвращении неправильной реакции, такой как гидролиз. [ 7 ]

Помимо наличия соответствующих каталитических способностей, эти два домена также координируют друг друга, чтобы гарантировать, что весь аммиак, полученный из глутамина, переносится в PRPP, и никакой другой нуклеофил, кроме аммиака, не атакует PRPP. Это достигается главным образом за счет блокирования образования аммиака до момента связывания PRPP и направления аммиака в активный центр PRTазы. [ 7 ]

Первоначальная активация фермента с помощью PRPP вызвана конформационным изменением «глутаминовой петли», которая перемещается, чтобы иметь возможность принимать глютамин. в 200 раз. Это приводит к увеличению значения K m для связывания глютамина [ 11 ] Как только глутамин связывается с активным центром, дальнейшие конформационные изменения приводят к тому, что этот сайт попадает в фермент, делая его недоступным. [ 7 ]

Эти конформационные изменения также приводят к образованию аммиачного канала длиной 20 Å, что является одной из наиболее ярких особенностей этого фермента. В этом канале отсутствуют сайты водородных связей, что обеспечивает легкую диффузию аммиака от одного активного центра к другому. Этот канал обеспечивает попадание аммиака, высвобождаемого из глутамина, в каталитический сайт PRTазы, и он отличается от канала CPSазы. [ 12 ] в том, что он скорее гидрофобный, чем полярный, и временный, а не постоянный. [ 7 ]

Механизм реакции

[ редактировать ]
Механизм толкания стрелки для реакции, катализируемой АТазой.
Первая половина каталитического механизма АТазы происходит в активном центре домена глутаминазы . Каталитический цистеин осуществляет нуклеофильную атаку субстрата с образованием промежуточного ацил-фермента, который расщепляется путем гидролиза. На третьем этапе производится аммиак, который используется во второй половине механизма.
Механизм толкания стрелки для реакции, катализируемой АТазой.
Вторая половина каталитического механизма АТазы происходит в активном центре домена фосфорибозилтрансферазы . Аммиак, выделяющийся в первой половине реакции, заменяет пирофосфат в PRPP, образуя фосфорибозиламин. Остаток тирозина стабилизирует переходное состояние и позволяет протекать реакции.

Общая реакция, катализируемая АТазой, следующая:

PRPP + глютамин PRA + глутамат + PPi

Внутри фермента реакция разбивается на две полуреакции, которые происходят в разных активных центрах :

  1. глютамин NH
    3
    + глутамат
  2. ПРПП + НХ
    3
    ПРА + ППи

Первая часть механизма происходит в активном центре глутаминазного домена и высвобождает аммиачную группу из глутамина путем гидролиза. Аммиак, высвобождаемый в результате первой реакции, затем переносится в активный центр домена фосфорибозилтрансферазы через канал длиной 20 Å, где он затем связывается с PRPP с образованием PRA.

Регулирование

[ редактировать ]

В примере ингибирования по принципу обратной связи АТаза ингибируется главным образом конечными продуктами пути синтеза пуринов: AMP , GMP , ADP и GDP . [ 7 ] Каждая субъединица фермента гомотетрамера имеет два сайта связывания этих ингибиторов. Аллостерический сайт (А) перекрывается с сайтом рибозо-5-фосфата PRPP, а каталитический сайт (C) перекрывается с сайтом пирофосфата PRPP. [ 7 ] Связывание специфических пар нуклеотидов с двумя сайтами приводит к более сильному синергическому ингибированию, чем аддитивное ингибирование. [ 7 ] [ 13 ] [ 14 ] Ингибирование происходит за счет структурного изменения фермента, при котором гибкая петля глютамина блокируется в открытом положении, предотвращая связывание PRPP. [ 7 ]

Из-за химической лабильности PRA, период полураспада которого составляет 38 секунд при pH 7,5 и 37 °C, исследователи предположили, что соединение передается от амидофосфорибозилтрансферазы к GAR-синтетазе in vivo . [ 15 ]

Интерактивная карта маршрутов

[ редактировать ]

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [ § 1 ]

[[Файл:
ФторпиримидинActivity_WP1601перейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статье путиперейти к статье путиперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьепойти в комплекс PubChemперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статье путиперейти к статье путиперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти на WikiPathwaysперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статье
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
ФторпиримидинActivity_WP1601go to articlego to articlego to articlego to pathway articlego to pathway articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to PubChem Compoundgo to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to pathway articlego to pathway articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to WikiPathwaysgo to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to article
|alt=Фторурацил (5-ФУ) Редактирование активности ]]
  1. ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Фторпиримидинактивность_WP1601» .
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000128059 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029246 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтреза: фосфорибозилпирофосфатамидотрансфераза» .
  6. ^ Брайтон К.А., Чен З., Чжоу Г., Надь П.Л., Гавалас А., Трент Дж.М., Дивен Л.Л., Диксон Дж.Е., Залкин Х. (февраль 1994 г.). «Два гена синтеза пуриновых нуклеотидов de novo на хромосоме 4 человека тесно связаны и по-разному транскрибируются» . Журнал биологической химии . 269 ​​(7): 5313–21. дои : 10.1016/S0021-9258(17)37689-5 . ПМИД   8106516 .
  7. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Смит Дж.Л. (декабрь 1998 г.). «Глутамин PRPP амидотрансфераза: снимки фермента в действии». Современное мнение в области структурной биологии . 8 (6): 686–94. дои : 10.1016/s0959-440x(98)80087-0 . ПМИД   9914248 .
  8. ^ Смит Дж.Л., Залувец Э.Дж., Вери Дж.П., Ню Л., Свитцер Р.Л., Залкин Х., Сатов Ю. (июнь 1994 г.). «Строение аллостерического регуляторного фермента биосинтеза пуринов». Наука . 264 (5164): 1427–1433. Бибкод : 1994Sci...264.1427S . дои : 10.1126/science.8197456 . ПМИД   8197456 .
  9. ^ «Обзор записи MACiE M0214» . ЭМБЛ-ЭБИ. Архивировано из оригинала 02 апреля 2015 г. Проверено 10 марта 2015 г.
  10. ^ Музыка WD (1981). «Структурные особенности фосфорибозилтрансфераз и их связь с нарушениями недостаточности пуринового и пиримидинового обмена у человека». Критические обзоры CRC по биохимии . 11 (1): 1–34. дои : 10.3109/10409238109108698 . ПМИД   7030616 .
  11. ^ Ким Дж. Х., Кран Дж. М., Томчик Д. Р., Смит Дж. Л., Залкин Х. (июнь 1996 г.). «Структура и функция глутаминового сайта фосфорибозилпирофосфатной амидотрансферазы и связь с фосфорибозилпирофосфатным сайтом» . Журнал биологической химии . 271 (26): 15549–15557. дои : 10.1074/jbc.271.26.15549 . ПМИД   8663035 .
  12. ^ Тоден Дж.Б., Холден Х.М., Весенберг Г., Раушель Ф.М., Рэймент I (май 1997 г.). «Структура карбамоилфосфатсинтетазы: путешествие 96 А от субстрата к продукту». Биохимия . 36 (21): 6305–6316. CiteSeerX   10.1.1.512.5333 . дои : 10.1021/bi970503q . ПМИД   9174345 .
  13. ^ Чен С., Томчик Д.Р., Волле Д., Ху П., Смит Дж.Л., Свитцер Р.Л., Залкин Х. (сентябрь 1997 г.). «Механизм синергетической регуляции конечного продукта глутаминфосфорибозилпирофосфатамидотрансферазы Bacillus subtilis с помощью нуклеотидов». Биохимия . 36 (35): 10718–10726. дои : 10.1021/bi9711893 . ПМИД   9271502 .
  14. ^ Чжоу Г., Смит Дж.Л., Залкин Х. (март 1994 г.). «Связывание пуриновых нуклеотидов с двумя регуляторными сайтами приводит к синергическому ингибированию глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазы по принципу обратной связи» . Журнал биологической химии . 269 ​​(9): 6784–6789. дои : 10.1016/S0021-9258(17)37444-6 . ПМИД   8120039 .
  15. ^ Антле В.Д., Лю Д., МакКеллар Б.Р., Каперелли К.А., Хуа М., Винс Р. (1996). «Субстратная специфичность глицинамидрибонуклеотидсинтетазы куриной печени» . Журнал биологической химии . 271 (14): 8192–5. дои : 10.1074/jbc.271.14.8192 . ПМИД   8626510 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: bfd6907201bc8b11ec5003efed9f03ae__1693044420
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/bf/ae/bfd6907201bc8b11ec5003efed9f03ae.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Amidophosphoribosyltransferase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)