Глицеронеогенез

Глицеронеогенез представляет собой метаболический путь , который синтезирует глицерол 3-фосфат (используемый для образования триглицеридов ) из предшественников, отличных от глюкозы . ^{[ 1 ]} Обычно глицерин 3-фосфат генерируется из глюкозы с помощью гликолиза клетки , в жидкости цитоплазмы ( цитозоль ). Глицеронегенез используется, когда концентрации глюкозы в цитозоле низкие и обычно используют пируват в качестве предшественника, но также могут использовать аланин , глутамин или любые вещества из цикла TCA . Основным регуляторным ферментом для этого пути является фермент называемый фосфоенолпируватной карбоксиназой (PEPC-K), который катализирует декарбоксилирование оксалоацетата , с фосфоенолпируватом . ^{[ 1 ]} Глицеронегенез наблюдается в основном в жировой ткани и в печени . Значительный биохимический путь регулирует уровни цитозольных липидов . Интенсивное подавление глицеронегенеза может привести к метаболическим нарушениям, таким как диабет 2 типа . ^{[ 2 ]}

Краткое содержание

Триглицериды построены из трех жирных кислот , этерифицированных на каждую из трех гидрокси-групп , глицерина которая получена из 3-фосфата глицерина. У млекопитающих 3-фосфат глицерина обычно синтезируется с помощью гликолиза, метаболического пути, который разлагает глюкозу в фруктозу 1,6-бисфосфат , а затем в две молекулы дигидроксиацетона фосфата , которые порождают 3-фосфат-глицерил и глицеральдехьедид-3-фосфат . ^{[ 1 ]} Когда организм дефицит в глюкозе, от (например) поста или низкого потребления углеводов, вместо этого глицеронегенез генерируется глицерином 3-фосфатом. Помимо синтеза липидов для использования в других метаболических процессах, глицеронеогенез регулирует уровни липидов в цитозоле. ^{[ 1 ]}

Метаболический путь

Основными предшественниками глицеронегенеза являются пируват , лактат , глутамин и аланин . Глицеронегенез также известен как разветвленный путь глюконеогенеза, потому что его первые несколько шагов одинаковы.

Когда пируват или лактат используются в качестве предшественника глицерина 3-фосфата, глицеронегенез следует по тому же пути, что и глюконеогенез, пока он не генерирует дигидроксиацетоновый фосфат. Лактат, катализируемый лактатдегидрогеназой, образует пируват за счет NAD+ . Используя один АТФ и бикарбонат , пируват будет преобразован в оксалоацетат , катализируется пируват -карбоксилазой . Фермент PEPC-K будет катализировать оксалоацетат для генерации фосфоенолпирувата . Это фосфорилирование и декарбоксилирование оксалоацетата являются значительным этапом глицеронегенеза, поскольку оно регулирует весь путь. После производства фосфоенолпирувата глюконеогенез будет продолжаться до тех пор, пока не будет получен дигидроксиацетон фосфат, который продуцирует -фосфоглицератный 2 3-фосфоглицерат , 1,3-бисфосфоглицерат и глицералдегид 3-фосфат как интермедиат. Когда продуцируется дигидроксиацетон фосфат, глицеронеогенез исчезает от глюконеогенеза. ^{[ 1 ]} С расходами NADH , дигидроксиацетон фосфат будет преобразовывать в 3-фосфат глицерина, который является конечным продуктом глицеронегенеза. Кроме того, триглицерид может генерироваться путем восстановления 3 цепей жирной кислоты на 3-фосфате глицерина. Вместо того, чтобы продуцировать фруктозу 1,6-бисфосфат, как и глюконеогенез, глицеронегенез превращает дигидроксиацетон фосфат в глицерол 3-фосфат.

Аланин также может быть использован в качестве предшественника глицеронегенеза, потому что аланин может быть разлагается до пирувата. Аланин разлагается в пируват, перенес его аминогруппу в 2-оксоглутарат с ферментом, называемым аланиновой аминотрансферазой . Аланин аминотрансфераза расщепляет аминогрузку от аланина и связывает ее с 2-оксоглутаратом, генерируя пируват из аланина и глутамат из 2-оксоглутарата. Пируват, генерируемый из аланина, попадет в глицеронегенез и генерирует 3-фосфат глицерина.

Глутамат также может войти в глицеронеогенез. Поскольку ключевой реакцией глицеронегенеза является декарбоксилирование и фосфорилирование оксалоацетата в фосфоенолпируват, теоретически любой биохимический путь, который генерирует оксалоацетат, связан с глицеронегенезом. Например, глутамат может генерировать оксалоацетат за 2 шага. Во-первых, глутамат может быть преобразован в 2-оксоглутарат с затратами NAD+ и H ₂ O с помощью глутаматдегидрогеназы . Во-вторых, 2-оксоглутарат может войти в цикл трикарбоновой кислоты для генерации оксалоацетата. Следовательно, теоретически любые метаболиты в цикле TCA или любые метаболиты, генерирующие метаболиты цикла TCA, могут использоваться в качестве предшественника глицеронегенеза, но глутамат является единственным подтвержденным предшественником.

Регулирование

Фосфоенолпируват карбоксикиназа (PEPC-K)

Глицеронеогенез может регулироваться в двух путях реакции. Во -первых, его можно провести при декарбоксилировании оксалоацетата до фосфоенолпирувата. Во -вторых, цикл TCA может влиять на глицеронегенез, когда глутамат или субстраты в цикле TCA используются в качестве предшественника. Декарбоксилирование оксалоацетата в фосфоенолпируват катализируется PEPC-K, необходимым ферментом, который регулирует глицеронегенез. ^{[ 1 ]} Увеличение уровней PEPC-K или сверхэкспрессии гена, которое кодирует для PEPC-K, увеличит глицеронегенез. Кроме того, оксалоацетат может быть декарбоксилирован с фосфоенолпируватом, когда больше PEPC-K может катализировать реакцию.

Экспрессия генов PEPC-K может быть подавлена норэпинефрином , глюкокортикоидами и инсулином . ^{[ 3 ]} Норэпинефрин является нейротрансмиттером , который уменьшает активность PEPC-K, когда клетка находится в холодной среде. Глюкокортикоиды представляют собой стероидные гормоны, участвующие в взаимной регуляции глицеронегенеза в печени и жировой тканях. Благодаря плохо понятному механизму, они индуцируют транскрипцию PEPC-K в печени, одновременно уменьшая транскрипцию в жировых тканях. Инсулин - это пептидный гормон, который заставляет клетки принимать глюкозу. Благодаря глицеронегенезу инсулин подавляет экспрессию PEPC-K как в печени, так и в жировых тканях.

Цикл TCA

Когда метаболиты из цикла TCA или глутамата используются в качестве предшественника глицеронегенеза, регулятор в цикле TCA также может вызывать колебания уровней продуктов, образованных глицеронегенезом. Регуляция цикла TCA в основном определяется ингибированием продукта и доступностью субстрата. Цикл TCA будет замедляться, когда среда содержит избыточный продукт или дефицит субстрата, такой как ADP и NAD+ .

Расположение

Поскольку глицеронегенез связан с регуляцией липидов, его можно найти в жировой ткани и печени . В жировой ткани глицеронеогенез ограничивает высвобождение свободных жирных кислот (FFA), перечитывая их. В печени триглицериды синтезируются для распределения липидов.

Белая жировая ткань

Белая жировая ткань, также известная как белый жир, представляет собой два типа жировой ткани у млекопитающих. Белая жировая ткань хранит энергию в виде триглицеридов, которые можно разбить на свободные жирные кислоты по требованию. Его нормальная функция состоит в том, чтобы хранить свободные жирные кислоты в качестве триглицеридов в ткани. Когда глюкоза дефицит, в таких ситуациях, как пост , белая жировая ткань генерирует 3-фосфат глицерина. ^{[ 3 ]}

Коричневая жировая ткань

Коричневая жировая ткань хранит свободные жирные кислоты, а не триглицериды и особенно в изобилии у новорожденных и спящих млекопитающих. Коричневая жировая ткань участвует в термогенезе и обладает значительно более высокой активностью глицеронегенеза. ^{[ 3 ]} Коричневая жировая ткань содержит больше ферментов, связанных с глицеронеогенезом, в частности PEPC-K и глицеринол киназы. PEPC-K примерно в 10 раз активнее, чем в белой жировой ткани, и является ключевым регуляторным ферментом, который контролирует активность пути. ^{[ 3 ]} Глицеринокиназа фосфорилирует глицерину , чтобы генерировать 3-фосфат глицерина, который используется для построения триглицеридов. Увеличение активности глицеринкиназы увеличит выработку глицерина 3-фосфата.

Глицеронегенез в коричневой жировой ткани способствует термогенезу, процессу, который генерирует тепло у теплокровных животных, доставляя свободные жирные кислоты в митохондрии . ^{[ 3 ]} В нормальных условиях термогенез понижается низкой концентрацией свободных жирных кислот в цитозоле, поскольку глицеронегенез восстанавливает жирные кислоты на триглицериды. При воздействии простуды нейротрансмиттеров гормон , называемый норэпинефрином, подавляет активность PEPC-K и, следовательно, глицеронегенез, увеличивая доступность свободных жирных кислот в клетке. ^{[ 3 ]} Следовательно, избыточные свободные жирные кислоты в цитозоле будут доставлены в митохондрии для термогенеза. ^{[ 4 ]}

Печень

Хотя глицеронеогенез был впервые обнаружен в жировых тканях, он не был признан в печени до 1998 года. ^{[ Цитация необходима ]} Это открытие было неожиданным, потому что синтез триглицеридов в печени считался не происходить из -за количества глюконеогенеза происходящего ^{[ нужно разъяснения ]}и потому что, как считалось, печень имела достаточное количество глицерина 3-фосфата, собранного из кровотока . Несколько экспериментов с использованием стабильных изотопов для отслеживания глицерина в печени и кровотоке показали, что 65% глицеринового основного покрытия триглицеридов в кровотоке синтезируется в печени. ^{[ 3 ]} Впоследствии было обнаружено, что печень синтезирует более половины глицериновых млекопитающих, необходимо для регуляции липидов.

Глицеронегенез в печени и жировой тканях регулируют липидный обмен противоположными способами. Липиды как триглицериды высвобождаются из печени, в то время как глицеронеогенез ограничивает высвобождение жирных кислот из жировых тканей, перечитывая их. ^{[ 3 ]} Когда концентрация липидов в крови относительно высока, глицеронеогенез в печени будет понижены, чтобы остановить синтез триглицеридов, но глицеронегенез в жировых тканях будет индуцирован для того, чтобы сдерживать высвобождение свободной жирной кислоты в крови. И наоборот, глицеронегенез индуцируется в печени и подавляется в жировых тканях, когда уровень липидов в крови низкий. Хотя взаимная регуляция глицеронеогенеза недостаточно понята, гормон, называемый глюкокортикоидом . в регуляцию участвует ^{[ 4 ]} Глюкокортикоиды индуцируют транскрипцию генов PEPC-K в печени, но подавляют транскрипцию в жировых тканях.

Болезнь

Диабет 2 типа

Недостаток в регуляции глицеронегенеза может привести к диабету 2 типа , метаболическому расстройству , которое приводит к высоким уровням глюкозы в крови и липиде в крови. ^{[ 5 ]} Диабет 2 типа, в дополнение к снижению чувствительности к инсулину , связан с перепроизводством триглицеридов в печени из -за чрезмерно активного глицеронегенеза и избыточного высвобождения жирных кислот из жировых тканей. Глицеронегенез может регулироваться путем контроля экспрессии генов PEPC-K.

Сверхэкспрессия PEPC-K в печени будет перепроизводить триглицериды и повысить уровень липидов в кровотоке, увеличивая риск жировой болезни печени (стеатоз печени). И наоборот, в жировой ткани понижаемый глицеронеогенез может снизить липогенез De novo, увеличивая экспорт свободных жирных кислот в кровоток, что приводит к липодистрофии . Оба эти состояния тесно связаны с диабетом 2 типа.

Уход

Регуляция глицеронегенеза является терапевтической мишенью для лечения диабета 2 типа, в частности, ингибируя его в печени и увеличивая его в жировых тканях. Инсулин подавляет глицеронегенез в печени, но также подавляет его в жировой ткани. Чтобы ограничить высвобождение свободных жирных кислот из жировых тканей, должен быть увеличен глицеронегенез, чтобы они были восстановлены. Thiazolidinedione -это вещество, которое влияет только на глицеронегенез в жировой ткани путем увеличения транскрипции PEPC-K до усиления глицеронегенеза. ^{[ 5 ]}

Смотрите также

Ссылки

^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Nye CK, Hanson RW, Kalhan SC (октябрь 2008 г.). «Глицеронеогенез является доминирующим пути синтеза глицерида триглицерида in vivo у крысы» . Журнал биологической химии . 283 (41): 27565–74. doi : 10.1074/jbc.m804393200 . PMC 2562054 . PMID 18662986 .
^ Jeoung NH, Harris RA (октябрь 2010 г.). «Роль пируватдегидрогеназы киназы 4 в регуляции уровней глюкозы в крови» . Корейский дневник диабета . 34 (5): 274–83. doi : 10.4093/kdj.2010.34.5.274 . PMC 2972486 . PMID 21076574 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час Reshef L, Olswang Y, Cassuto H, Blum B, Croniger CM, Kalhan SC, Tilghman SM, Hanson RW (август 2003 г.). «Глицеронегенез и цикл триглицеридов/жирных кислот» . Журнал биологической химии . 278 (33): 30413–6. doi : 10.1074/jbc.r300017200 . PMID 12788931 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Chaaves VE, Frasson D, Martins-Santos ME, Boschini RP, Garófalo MA, Festuccia WT, Kettelhut IC, Migliorini RH (октябрь 2006 г.). «Глицеронеогенез снижается, а поглощение глюкозы увеличивается в жировой ткани у крыс, питаемых в рационе, независимо от симпатической иннервации тканей» . Журнал питания . 136 (10): 2475–80. doi : 10.1093/jn/136.10.2475 . PMID 16988112 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Бил Э.Г., Хаммер Р.Е., Антуан Б., Форест С (апрель 2004 г.). «Неизуя глицеронегенез: PCK1 как ген кандидата диабета и ожирения». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 15 (3): 129–35. doi : 10.1016/j.tem.2004.02.006 . PMID 15046742 . S2CID 9194909 .

[glyceroneogenesis-1] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Nye CK, Hanson RW, Kalhan SC (октябрь 2008 г.). «Глицеронеогенез является доминирующим пути синтеза глицерида триглицерида in vivo у крысы» . Журнал биологической химии . 283 (41): 27565–74. doi : 10.1074/jbc.m804393200 . PMC 2562054 . PMID 18662986 .

[pmid21076574-2] Jeoung NH, Harris RA (октябрь 2010 г.). «Роль пируватдегидрогеназы киназы 4 в регуляции уровней глюкозы в крови» . Корейский дневник диабета . 34 (5): 274–83. doi : 10.4093/kdj.2010.34.5.274 . PMC 2972486 . PMID 21076574 .

[glyceroneogenesis_second-3] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час Reshef L, Olswang Y, Cassuto H, Blum B, Croniger CM, Kalhan SC, Tilghman SM, Hanson RW (август 2003 г.). «Глицеронегенез и цикл триглицеридов/жирных кислот» . Журнал биологической химии . 278 (33): 30413–6. doi : 10.1074/jbc.r300017200 . PMID 12788931 .

[adipose-4] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Chaaves VE, Frasson D, Martins-Santos ME, Boschini RP, Garófalo MA, Festuccia WT, Kettelhut IC, Migliorini RH (октябрь 2006 г.). «Глицеронеогенез снижается, а поглощение глюкозы увеличивается в жировой ткани у крыс, питаемых в рационе, независимо от симпатической иннервации тканей» . Журнал питания . 136 (10): 2475–80. doi : 10.1093/jn/136.10.2475 . PMID 16988112 .

[obesity-5] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Бил Э.Г., Хаммер Р.Е., Антуан Б., Форест С (апрель 2004 г.). «Неизуя глицеронегенез: PCK1 как ген кандидата диабета и ожирения». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 15 (3): 129–35. doi : 10.1016/j.tem.2004.02.006 . PMID 15046742 . S2CID 9194909 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]