Тровафлоксацин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Подробная информация для потребителей Micromedex |
| Медлайн Плюс | а605016 |
| Маршруты администрация | Перорально, внутривенно |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 20 Ч 15 Ж 3 Н 4 О 3 |
| Молярная масса | 416.360 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Тровафлоксацин (продаваемый как Trovan от Pfizer и Turvel от Laboratorios Almirall широкого спектра действия ) представляет собой антибиотик , который ингибирует раскручивание суперспиральной ДНК у различных бактерий, блокируя активность ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. [1] Он был снят с продажи из-за риска гепатотоксичности . Он имел лучший охват грамположительных бактерий, но меньший охват грамотрицательных бактерий, чем предыдущие фторхинолоны .
Побочные реакции
[ редактировать ]Использование тровафлоксацина существенно ограничено из-за его высокого потенциала вызывать серьезные, а иногда и смертельные повреждения печени. [2] В настоящее время препарат не одобрен к использованию в США и Европейском Союзе из-за связи со случаями острой печеночной недостаточности и смерти.
Производство
[ редактировать ]
Ключевая реакция в построении кольца состоит из 1,3-диполярного циклоприсоединения к этилдиазоацетата N-Cbz- 3-пирролину с образованием пиразолидина ( 3 ). Пиролиз приводит к потере азота и образованию циклопропилпирролидинового кольца. Стереохимия кольца просто отражает термодинамику, поскольку слияние цис- кольца является, безусловно, наиболее стабильным расположением, как и цис -конфигурация сложноэфирной группы. Затем сложный эфир омыляют до соответствующей карбоновой кислоты ( 5 ). Кислота претерпевает разновидность перегруппировки Курциуса при обработке дифенилфосфорилазидом (DPPA) с образованием временного изоцианата ( 6 ). Реакционная функция добавляет t-BuOH из реакционной среды с получением продукта в виде производного трет-бутилоксикарбонильной защитной группы ( 7 ). каталитическое гидрирование Затем карбобензилокси удаляет защитную группу с получением вторичного амина ( 8 ). В стандартной хинолиновой реакции этот амин затем используется для замещения более реакционноспособного фтора в положении 7 в этил-1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-3-карбоксилат ( 9 ). [3]
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]В декабре 1997 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило тровафлоксацин для терапевтического применения у пациентов в возрасте 18 лет и старше. [4] В июне 1999 года агентство рекомендовало врачам ограничить назначение тровафлоксацина из-за побочных эффектов, связанных с этим препаратом (в FDA зарегистрировано более 100 случаев острого повреждения печени). В мае 2000 года FDA отозвало регистрационное удостоверение тровафлоксацина.
Тровафлоксацин получил разрешение на продажу в Европейском Союзе в октябре 1998 года. [5] В июне 1999 г., учитывая сообщения о нежелательных явлениях, Комитет по патентованным лекарственным средствам рекомендовал приостановить действие регистрационного удостоверения на год. [6] [7] Приостановление вступило в силу в августе 1999 года и было продлено в сентябре 2000 года. [5] В октябре 2000 года Pfizer уведомила Европейскую комиссию о своем решении добровольно отозвать регистрационное удостоверение, одобренное EMA в марте 2001 года. [5]
Экономика
[ редактировать ]Продажи Trovan в течение первого полного года работы на рынке принесли 160 миллионов долларов США из общей выручки Pfizer в 12,6 миллиардов долларов США. Инвесторы ожидали, что в конечном итоге он будет приносить 1 миллиард долларов США в год. [6]
Споры о клинических испытаниях в Нигерии
[ редактировать ]В 1996 году во время менингита эпидемии в Кано , Нигерия , препарат вводили примерно 200 [8] [9] инфицированные дети. В ходе исследования умерли одиннадцать детей: пятеро после приема Трована и шесть после приема более старого антибиотика, который использовался для сравнения в клиническом исследовании. Другие страдали слепотой, глухотой и повреждением головного мозга — частыми последствиями менингита, которые не наблюдались у пациентов, получавших тровафлоксацин по поводу других типов инфекций. [10] [11] [12] Расследование газеты Washington Post пришло к выводу, что компания Pfizer вводила препарат в рамках незаконного клинического исследования без разрешения правительства Нигерии или согласия родителей детей. [13] Дело стало известно в декабре 2000 года в результате расследования The Washington Post и вызвало значительный общественный резонанс. Самой серьезной ошибкой была фальсификация и датировка письма об утверждении этических норм ведущим исследователем испытания доктором Абдулхамидом Исой Дуце. Доктор Дуце сейчас является главным врачом клинической больницы Амину Кано. Результатом исследования было то, что у детей, получавших пероральный тровафлоксацин, уровень смертности составлял 5% (5/100) по сравнению с уровнем смертности 6% (6/100) при внутримышечном введении цефтриаксона.
В период с 2002 по 2005 год жертвы испытаний Трована в Нигерии подали ряд безуспешных исков в США. Однако в январе 2009 года Апелляционный суд США второго округа постановил , что нигерийские жертвы и их семьи имеют право подать иск против Pfizer в США в соответствии со Статутом о правонарушениях в отношении иностранцев . Мировое соглашение со штатом Кано на сумму 75 миллионов долларов США было достигнуто 30 июля 2009 года. [14] Кроме того, два судебных процесса также остаются на рассмотрении в Нью-Йорке, США. [14] Согласно телеграммам посольства США, опубликованным Wikileaks, региональный менеджер Pfizer признал, что «Pfizer наняла следователей для выявления коррупционных связей с генеральным прокурором Майклом Аондоакаа, чтобы разоблачить его и оказать на него давление, чтобы он прекратил федеральные дела». [15]
См. также
[ редактировать ]- Алатрофлоксацин , пролекарство тровафлоксацина для внутривенного введения.
- Хинолон
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Гутц Т.Д., Заневски Р., Хаскелл С., Шмидер Б., Танкович Дж., Жирар Д. и др. (декабрь 1996 г.). «Активность нового фторхинолона тровафлоксацина (CP-99,219) против мутантов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV Streptococcus pneumoniae, отобранных in vitro» . Антимикробные средства и химиотерапия . 40 (12): 2691–2697. дои : 10.1128/AAC.40.12.2691 . ПМК 163605 . ПМИД 9124824 .
- ^ Панну Х.К., Готлиб Л., Фишман Э.К. (2001). «Острая печеночная недостаточность, вызванная тровафлоксацином: данные КТ». Экстренная радиология . 8 (2): 108–110. дои : 10.1007/PL00011876 . S2CID 43307678 .
- ^ Д. Леднисер, Органическая химия синтеза лекарств , Том. 5 , стр. 123 (1995).
- ^ «Тровафлоксацин – письмо об одобрении и печатная маркировка» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами .
- ^ Перейти обратно: а б с «Публичное заявление о Троване/Троване IV/Турвеле/Турвеле IV: Отзыв регистрационного удостоверения» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам .
- ^ Перейти обратно: а б Петерсен М. (27 августа 2000 г.). «Непредвиденные побочные эффекты испортили один блокбастер» . Нью-Йорк Таймс . п. 3.11.
- ^ «Настоятельно необходимо приостановить действие препарата Трован в Европе» . Нью-Йорк Таймс . 12 июня 1999 г. с. С.3.
- ^ Олдани М (2016). «Спор о тровафлоксацине (Троване)» . Энциклопедия фармакологии и общества SAGE . SAGE Publications, Inc., стр. 1444–1447. дои : 10.4135/9781483349985.n409 . ISBN 9781483350004 . Проверено 21 января 2019 г.
- ^ Отчет комитета по расследованию клинического испытания тровафлоксацина (Трована), проведенного Pfizer, Кано, 1996 г. (PDF) , Федеральное министерство здравоохранения, Нигерия.
- ^ Уильямс Д., Хопкинс С. (июнь 1998 г.). «Безопасность тровафлоксацина при лечении инфекций нижних дыхательных путей». Европейский журнал клинической микробиологии и инфекционных заболеваний . 17 (6): 454–458. дои : 10.1007/bf01691582 . ПМИД 9758292 . S2CID 1325773 .
- ^ Липский Б.А., Бейкер Калифорния (февраль 1999 г.). «Профили токсичности фторхинолонов: обзор новых агентов» . Клинические инфекционные болезни . 28 (2): 352–364. дои : 10.1086/515104 . ПМИД 10064255 .
- ^ Сабатини С., Босис С., Семино М., Сенаторе Л., Принципи Н., Эспозито С. (июнь 2012 г.). «Клиническая картина менингококковой инфекции в детском возрасте». Журнал профилактической медицины и гигиены . 53 (2): 116–119. ПМИД 23240173 .
- ^ Стивенс Дж. (7 мая 2006 г.). «Ошибки панели Pfizer в клинических испытаниях 96 года в Нигерии» . Вашингтон Пост . п. А01 . Проверено 28 августа 2006 г.
- ^ Перейти обратно: а б Стивенс Дж. (31 июля 2009 г.). «Pfizer заплатит 75 миллионов долларов для урегулирования иска нигерийского Трована по тестированию на наркотики» . Вашингтон Пост . Проверено 26 мая 2010 г.
- ^ Бозли С. (9 декабря 2010 г.). «Телеграммы WikiLeaks: Pfizer «использовала грязные трюки, чтобы избежать выплат за клинические испытания» » . Хранитель .