Медицинская химия

Медицинская или фармацевтическая химия — это научная дисциплина на стыке химии и фармации, занимающаяся проектированием и разработкой фармацевтических препаратов . Медицинская химия включает идентификацию, синтез и разработку новых химических веществ, пригодных для терапевтического использования. Оно также включает изучение существующих лекарств, их биологических свойств и их количественных соотношений структура-активность (QSAR). ^[1]^[2]

Медицинская химия – это междисциплинарная наука, сочетающая органическую химию с биохимией , вычислительной химией , фармакологией , молекулярной биологией , статистикой и физической химией .

Соединения, используемые в качестве лекарств, чаще всего представляют собой органические соединения , которые часто делят на широкие классы малых органических молекул (например, аторвастатин , флутиказон , клопидогрел ) и « биологические препараты » ( инфликсимаб , эритропоэтин , инсулин гларгин ), последние из которых наиболее часто лекарственные препараты белков (природные и рекомбинантные антитела , гормоны и т. д.). Лекарства также могут представлять собой неорганические и металлоорганические соединения, обычно называемые металлолекарствами (например, агенты на основе платины , лития и галлия, такие как цисплатин , карбонат лития и нитрат галлия соответственно). Дисциплина «Медицинская неорганическая химия» исследует роль металлов в медицине ( металлотерапии ), которая включает изучение и лечение заболеваний и состояний здоровья, связанных с неорганическими металлами в биологических системах. Существует несколько металлотерапевтических препаратов, одобренных для лечения рака (например, содержат Pt, Ru, Gd, Ti, Ge, V и Ga), противомикробных препаратов (например, Ag, Cu и Ru), диабета (например, V и Cr). , антибиотик широкого спектра действия (например, Bi), биполярное расстройство (например, Li). ^[3]^[4] Другие области исследований включают: металломику , геномику , протеомику , диагностические агенты (например, МРТ: Gd, Mn; рентген: Ba, I) и радиофармацевтические препараты (например, ^{99 м}ТК на диагностику, ¹⁸⁶Re для терапии).

В частности, медицинская химия в своей наиболее распространенной практике — с упором на малые органические молекулы — охватывает синтетическую органическую химию и аспекты натуральных продуктов, а также вычислительную химию в тесном сочетании с химической биологией , энзимологией и структурной биологией , вместе стремясь к открытию и разработке новых терапевтические средства. Практически говоря, он включает в себя химические аспекты идентификации, а затем систематическое и тщательное синтетическое изменение новых химических соединений, чтобы сделать их пригодными для терапевтического использования. Он включает синтетические и вычислительные аспекты изучения существующих лекарств и агентов, находящихся в стадии разработки, в отношении их биоактивности (биологической активности и свойств), т.е. понимания их взаимосвязи структура-активность (SAR). Фармацевтическая химия фокусируется на аспектах качества лекарственных средств и стремится обеспечить их пригодность для использования по назначению. ^[5]

На биологическом стыке медицинская химия объединяется, образуя набор весьма междисциплинарных наук, ставя свои органические, физические и вычислительные акценты рядом с биологическими областями, такими как биохимия , молекулярная биология , фармакогнозия и фармакология , токсикология , ветеринария человека и медицина ; они, с помощью управления проектами , статистики и практики фармацевтического бизнеса, систематически контролируют изменение идентифицированных химических агентов таким образом, чтобы после приготовления фармацевтических препаратов они были безопасными и эффективными и, следовательно, пригодными для использования при лечении заболеваний.

На пути открытия лекарств

Открытие

Открытие — это идентификация новых активных химических соединений, часто называемых «хитами», которые обычно обнаруживаются путем анализа соединений на желаемую биологическую активность . ^[6] Первоначальные результаты могут возникнуть в результате перенацеливания существующих агентов на новые патологические процессы. ^[7] и на основе наблюдений за биологическими эффектами новых или существующих натуральных продуктов бактерий, грибов, ^[8] растения, ^[9] и т. д. Кроме того, совпадения также обычно возникают в результате структурных наблюдений «фрагментов» малых молекул, связанных с терапевтическими мишенями (ферментами, рецепторами и т. д.), где фрагменты служат отправной точкой для разработки более химически сложных форм путем синтеза. Наконец, совпадения также регулярно возникают в результате массовых испытаний химических соединений на биологические мишени с использованием биохимических или хемопротеомных анализов, где соединения могут быть из новых синтетических химических библиотек, которые, как известно, обладают особыми свойствами (ингибирующая киназа активность, разнообразие или сходство с лекарственными средствами и т. д.). .), или из исторических коллекций химических соединений или библиотек, созданных с помощью комбинаторной химии . Несмотря на то, что существует ряд подходов к выявлению и выявлению результатов, наиболее успешные методы основаны на химической и биологической интуиции, разработанной в командной среде в течение многих лет строгой практики, направленной исключительно на открытие новых терапевтических агентов.

Hit to Lead и оптимизация лидов

Необходимы дальнейшие химические исследования и анализы, сначала для идентификации «сортировочных» соединений, которые не дают серий, демонстрирующих подходящий SAR и химические характеристики, связанные с долгосрочным потенциалом для развития, затем для улучшения оставшихся серий совпадений в отношении желаемой первичной активности, а также вторичная активность и физико-химические свойства таковы, что агент будет полезен при введении реальным пациентам. В этом отношении химические модификации могут улучшить распознавание и геометрию связывания ( фармакофоры ) соединений-кандидатов и, следовательно, их сродство к своим мишеням, а также улучшить физико-химические свойства молекулы, которые лежат в основе необходимых фармакокинетических / фармакодинамических (ФК/ФД) и токсикологические профили (устойчивость к метаболическому разложению, отсутствие гено-, печеночной и сердечной токсичности и т. д.), такие, что химическое соединение или биологический препарат подходят для введения в исследования на животных и человеке. ^{[ нужна ссылка ]}

Технологическая химия и развитие

Заключительные этапы синтетической химии включают производство соединения свинца в подходящем количестве и качестве, позволяющем проводить крупномасштабные испытания на животных, а затем клинические испытания на людях . Это включает в себя оптимизацию пути синтеза для массового промышленного производства и открытие наиболее подходящей лекарственной формы . Первый из них по-прежнему находится в сфере медицинской химии, второй специализируется на науке о рецептурах (с ее компонентами физической и полимерной химии и материаловедения). Специализация в области синтетической химии в медицинской химии, направленная на адаптацию и оптимизацию синтетического маршрута для синтеза в промышленных масштабах сотен килограммов и более, называется процессным синтезом и предполагает глубокое знание приемлемой синтетической практики в контексте крупномасштабных реакций (реакционная термодинамика, экономика, безопасность и др.). Критически важным на данном этапе является переход к более строгим требованиям GMP в отношении источников сырья, обращения и химии. ^{[ нужна ссылка ]}

Синтетический анализ

Синтетическая методология, используемая в медицинской химии, подвержена ограничениям, которые не применимы к традиционному органическому синтезу . В связи с перспективой масштабирования препарата безопасность имеет первостепенное значение. Потенциальная токсичность реагентов влияет на методологию. ^[5]^[10]

Структурный анализ

Структуры фармацевтических препаратов оцениваются разными способами, отчасти как средство прогнозирования эффективности, стабильности и доступности. Правило пяти Липински фокусируется на количестве доноров и акцепторов водородных связей, количестве вращающихся связей, площади поверхности и липофильности. Другими параметрами, по которым химики-медики оценивают или классифицируют свои соединения, являются: синтетическая сложность, хиральность, плоскостность и количество ароматических колец.

Структурный анализ соединений свинца часто проводится с помощью вычислительных методов до фактического синтеза лиганда(ов). Это делается по ряду причин, включая, помимо прочего: временные и финансовые соображения (затраты и т. д.). После того как интересующий лиганд синтезирован в лаборатории, анализ проводится традиционными методами (ТСХ, ЯМР, ГХ/МС и др.). ^[5]

Обучение

Медицинская химия по своей природе является междисциплинарной наукой, и практикующие врачи имеют большой опыт работы в органической химии, который в конечном итоге должен сочетаться с широким пониманием биологических концепций, связанных с клеточными мишенями лекарств. Ученые, занимающиеся медицинской химией, в основном являются учеными-промышленниками (но см. ниже), работающими в составе междисциплинарной команды, которая использует свои химические способности, особенно свои синтетические способности, для использования химических принципов для разработки эффективных терапевтических средств. Продолжительность обучения интенсивна: практикам часто требуется получить 4-летнюю степень бакалавра, за которой следует 4–6-летняя степень доктора философии. по органической химии. Большинство схем обучения также включают постдокторскую стажировку продолжительностью 2 или более лет после получения докторской степени. по химии, в результате чего общая продолжительность обучения составляет от 10 до 12 лет обучения в колледже. Однако возможности трудоустройства на уровне магистра существуют и в фармацевтической отрасли, причем и на уровне доктора философии. уровне есть дополнительные возможности для трудоустройства в научных кругах и правительстве.

Программы последипломного образования по медицинской химии можно найти на факультетах традиционной медицинской химии или фармацевтических наук, которые традиционно связаны с фармацевтическими школами, а также на некоторых факультетах химии. Однако большинство работающих химиков-медиков имеют ученые степени (MS, но особенно доктора философии) в области органической химии, а не медицинской химии. ^[11] и преобладание позиций приходится на исследования, где сеть обязательно раскинута наиболее широко и происходит наиболее широкая синтетическая деятельность.

В исследованиях низкомолекулярной терапии явно присутствует акцент на обучении, которое обеспечивает широту синтетического опыта и «темп» лабораторных операций (например, для лиц с синтезом чистых синтетических органических и натуральных продуктов в докторантуре и постдокторантуре). позиции, там же). В областях специализации медицинской химии, связанных с разработкой и синтезом химических библиотек или выполнением химических процессов, направленных на жизнеспособный коммерческий синтез (области, как правило, с меньшими возможностями), пути обучения часто гораздо более разнообразны (например, включая целенаправленное обучение в области физической органики). химия, библиотечный синтез и т. д.).

Таким образом, большинство работников медицинской химии начального уровня, особенно в США, не имеют формального обучения в области медицинской химии, но получают необходимую медицинскую химию и фармакологическую подготовку после трудоустройства - при поступлении на работу в фармацевтическую компанию, где компания обеспечивает свое особое понимание или модель «медихимического» обучения посредством активного участия в практическом синтезе терапевтических проектов. (То же самое в некоторой степени справедливо и в отношении специальностей вычислительной медицинской химии, но не в такой степени, как в синтетических областях.)

См. также

Ссылки

^ Дэвис А., Уорд С.Э., ред. (2015). Справочник по медицинской химии . Королевское химическое общество. дои : 10.1039/9781782621836 . ISBN 978-1-78262-419-6 .
^ Баррет Р. (2018). Медицинская химия: Основы . Лондон: Эльзевир. ISBN 978-1-78548-288-5 .
^ Ханиф М., Ян Х, Тиноко А.Д., Плажук Д. (28 мая 2020 г.). «Редакционная статья: Новые стратегии в разработке и синтезе неорганических фармацевтических препаратов» . Границы в химии . 8 : 453. Бибкод : 2020FrCh....8..453H . дои : 10.3389/fchem.2020.00453 . ПМК 7270431 . ПМИД 32548093 .
^ Энтони Э.Дж., Болито Э.М., Бриджуотер Х.Э., Картер О.В., Доннелли Дж.М., Имберти С. и др. (ноябрь 2020 г.). «Металлопрепараты уникальны: возможности и проблемы открытия и развития» . Химическая наука . 11 (48): 12888–12917. дои : 10.1039/D0SC04082G . ПМЦ 8163330 . ПМИД 34123239 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Раули С.Д., Джордан AM (май 2011 г.). «Набор инструментов фармацевта: анализ реакций, используемых при поиске кандидатов на лекарства». Журнал медицинской химии . 54 (10): 3451–3479. дои : 10.1021/jm200187y . ПМИД 21504168 .
^ Хьюз Дж. П., Рис С., Калинджян С.Б., Филпотт К.Л. (март 2011 г.). «Принципы раннего открытия лекарств» . Британский журнал фармакологии . 162 (6): 1239–1249. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.01127.x . ПМК 3058157 . ПМИД 21091654 .
^ Джонстон К.Л., Форд Л., Умаредди И., Таунсон С., Спехт С., Пфарр К. и др. (декабрь 2014 г.). «Перепрофилирование одобренных препаратов из фармакопеи человека для борьбы с эндосимбионтами Wolbachia, вызывающими онхоцеркоз и лимфатический филяриоз» . Международный журнал паразитологии. Лекарства и лекарственная устойчивость . Включает статьи двух встреч: «Ангельминтики: от открытия к устойчивости», стр. 218–315, и «Глобальные проблемы открытия новых лекарств против тропических паразитарных заболеваний», стр. 316–357. 4 (3): 278–286. дои : 10.1016/j.ijpddr.2014.09.001 . ПМЦ 4266796 . ПМИД 25516838 .
^ Харви А.Л. (октябрь 2008 г.). «Натуральные продукты в открытии лекарств». Открытие наркотиков сегодня . 13 (19–20): 894–901. дои : 10.1016/j.drudis.2008.07.004 . ПМИД 18691670 .
^ Крэгг GM, Newman DJ (июнь 2013 г.). «Натуральные продукты: постоянный источник новых лекарств» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1830 (6): 3670–3695. дои : 10.1016/j.bbagen.2013.02.008 . ПМЦ 3672862 . ПМИД 23428572 .
^ Кэри Дж. С., Лаффан Д., Томсон С., Уильямс М.Т. (июнь 2006 г.). «Анализ реакций, используемых для получения молекул-кандидатов в лекарственные средства». Органическая и биомолекулярная химия . 4 (12): 2337–2347. дои : 10.1039/B602413K . ПМИД 16763676 . S2CID 20800243 .
^ Далтон Л.В. (2003). «Карьера на 2003 год и далее: медицинская химия» . Новости химии и техники . 81 (25): 53–54, 56. doi : 10.1021/cen-v081n025.p053 .

Внешние ссылки

Биохимия и молекулярная биология в Керли

[1] Дэвис А., Уорд С.Э., ред. (2015). Справочник по медицинской химии . Королевское химическое общество. дои : 10.1039/9781782621836 . ISBN 978-1-78262-419-6 .

[2] Баррет Р. (2018). Медицинская химия: Основы . Лондон: Эльзевир. ISBN 978-1-78548-288-5 .

[3] Ханиф М., Ян Х, Тиноко А.Д., Плажук Д. (28 мая 2020 г.). «Редакционная статья: Новые стратегии в разработке и синтезе неорганических фармацевтических препаратов» . Границы в химии . 8 : 453. Бибкод : 2020FrCh....8..453H . дои : 10.3389/fchem.2020.00453 . ПМК 7270431 . ПМИД 32548093 .

[4] Энтони Э.Дж., Болито Э.М., Бриджуотер Х.Э., Картер О.В., Доннелли Дж.М., Имберти С. и др. (ноябрь 2020 г.). «Металлопрепараты уникальны: возможности и проблемы открытия и развития» . Химическая наука . 11 (48): 12888–12917. дои : 10.1039/D0SC04082G . ПМЦ 8163330 . ПМИД 34123239 .

[JMC-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с Раули С.Д., Джордан AM (май 2011 г.). «Набор инструментов фармацевта: анализ реакций, используемых при поиске кандидатов на лекарства». Журнал медицинской химии . 54 (10): 3451–3479. дои : 10.1021/jm200187y . ПМИД 21504168 .

[6] Хьюз Дж. П., Рис С., Калинджян С.Б., Филпотт К.Л. (март 2011 г.). «Принципы раннего открытия лекарств» . Британский журнал фармакологии . 162 (6): 1239–1249. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.01127.x . ПМК 3058157 . ПМИД 21091654 .

[7] Джонстон К.Л., Форд Л., Умаредди И., Таунсон С., Спехт С., Пфарр К. и др. (декабрь 2014 г.). «Перепрофилирование одобренных препаратов из фармакопеи человека для борьбы с эндосимбионтами Wolbachia, вызывающими онхоцеркоз и лимфатический филяриоз» . Международный журнал паразитологии. Лекарства и лекарственная устойчивость . Включает статьи двух встреч: «Ангельминтики: от открытия к устойчивости», стр. 218–315, и «Глобальные проблемы открытия новых лекарств против тропических паразитарных заболеваний», стр. 316–357. 4 (3): 278–286. дои : 10.1016/j.ijpddr.2014.09.001 . ПМЦ 4266796 . ПМИД 25516838 .

[8] Харви А.Л. (октябрь 2008 г.). «Натуральные продукты в открытии лекарств». Открытие наркотиков сегодня . 13 (19–20): 894–901. дои : 10.1016/j.drudis.2008.07.004 . ПМИД 18691670 .

[9] Крэгг GM, Newman DJ (июнь 2013 г.). «Натуральные продукты: постоянный источник новых лекарств» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1830 (6): 3670–3695. дои : 10.1016/j.bbagen.2013.02.008 . ПМЦ 3672862 . ПМИД 23428572 .

[10] Кэри Дж. С., Лаффан Д., Томсон С., Уильямс М.Т. (июнь 2006 г.). «Анализ реакций, используемых для получения молекул-кандидатов в лекарственные средства». Органическая и биомолекулярная химия . 4 (12): 2337–2347. дои : 10.1039/B602413K . ПМИД 16763676 . S2CID 20800243 .

[11] Далтон Л.В. (2003). «Карьера на 2003 год и далее: медицинская химия» . Новости химии и техники . 81 (25): 53–54, 56. doi : 10.1021/cen-v081n025.p053 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

v т и Аптека
General	Compounding History of pharmacy Prehistoric medicine Medication Prescription drug Pharmacy Pharmacological activity Separation of prescribing and dispensing
Pharmaceutical sciences	Pharmacology Pharmacodynamics Pharmacogenomics Pharmacokinetics Toxicology Pharmaceutical chemistry Pharmaceutics Pharmacognosy Pharmacocybernetics
Professions	Pharmacist List Pharmaconomist Pharmacy residency Pharmacy technician Pharmacy school
Practice areas	Clinical pharmacy Community pharmacy shop Consultant pharmacist Hospital pharmacy Nuclear pharmacy Pharmacist prescriber Pharmacy informatics Specialty pharmacy Veterinary pharmacy
Pharmaceutical industry	Drug development Drug discovery Investigational New Drug Pharmacy benefit management List of pharmaceutical companies Medication costs Pharmacy in China Pharmacies of Norway Pharmacies in the United States History
Category

v т и Отрасли химии
Glossary of chemical formulae List of biomolecules List of inorganic compounds Periodic table
Analytical	Instrumental chemistry Electroanalytical methods Spectroscopy IR Raman UV-Vis NMR Mass spectrometry EI ICP MALDI Separation process Chromatography GC HPLC Crystallography Characterization Titration Wet chemistry Calorimetry Elemental analysis
Theoretical	Quantum chemistry Computational chemistry Mathematical chemistry Molecular modelling Molecular mechanics Molecular dynamics Molecular geometry VSEPR theory
Physical	Electrochemistry Spectroelectrochemistry Photoelectrochemistry Thermochemistry Chemical thermodynamics Surface science Interface and colloid science Micromeritics Cryochemistry Sonochemistry Structural chemistry Chemical physics Molecular physics Femtochemistry Chemical kinetics Spectroscopy Photochemistry Spin chemistry Microwave chemistry Equilibrium chemistry Mechanochemistry
Inorganic	Coordination chemistry Magnetochemistry Organometallic chemistry Organolanthanide chemistry Cluster chemistry Solid-state chemistry Ceramic chemistry
Organic	Stereochemistry Alkane stereochemistry Physical organic chemistry Organic reactions Organic synthesis Retrosynthetic analysis Enantioselective synthesis Total synthesis / Semisynthesis Fullerene chemistry Polymer chemistry Petrochemistry Dynamic covalent chemistry
Biological	Biochemistry Molecular biology Cell biology Chemical biology Bioorthogonal chemistry Medicinal chemistry Pharmacology Clinical chemistry Neurochemistry Bioorganic chemistry Bioorganometallic chemistry Bioinorganic chemistry Biophysical chemistry
Interdisciplinarity	Nuclear chemistry Radiochemistry Radiation chemistry Actinide chemistry Cosmochemistry / Astrochemistry / Stellar chemistry Geochemistry Biogeochemistry Photogeochemistry Environmental chemistry Atmospheric chemistry Ocean chemistry Clay chemistry Carbochemistry Food chemistry Carbohydrate chemistry Food physical chemistry Agricultural chemistry Soil chemistry Chemistry education Amateur chemistry General chemistry Clandestine chemistry Forensic chemistry Forensic toxicology Post-mortem chemistry Nanochemistry Supramolecular chemistry Chemical synthesis Green chemistry Click chemistry Combinatorial chemistry Biosynthesis Chemical engineering Stoichiometry Materials science Metallurgy Ceramic engineering Polymer science
See also	History of chemistry Nobel Prize in Chemistry Timeline of chemistry of element discoveries "The central science" Chemical reaction Catalysis Chemical element Chemical compound Atom Molecule Ion Chemical substance Chemical bond Alchemy Quantum mechanics
Category Commons Portal WikiProject