Дифхосфомевалонат декарбоксилаза
| дифхосфомевалонат декарбоксилаза | |||
|---|---|---|---|
 АТФ -зависимая декарбоксилирование, катализируемое мевалонатом дифхосфат декарбоксилазы [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| ЕС №. | 4.1.1.33 | ||
| CAS №. | 9024-66-2 | ||
| Базы данных | |||
| Intenz | Intenz View | ||
| Бренда | Бренда вход | ||
| Расширение | Вид Nicezyme | ||
| Кегг | Кегг вход | ||
| Метатический | Метаболический путь | ||
| Напрямую | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBE PDBSUM | ||
| Джин Онтология | Друг / Quickgo | ||
| |||
| Мевалонат (дифхосфо) декарбоксилаза | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | MVD | ||
| Ген NCBI | 4597 | ||
| HGNC | 7529 | ||
| Омим | 603236 | ||
| Refseq | NM_002461 | ||
| Uniprot | P53602 | ||
| Другие данные | |||
| ЕС номер | 4.1.1.33 | ||
| Локус | Хр. 16 Q24.3 | ||
| |||
Дифхосфомевалонат декарбоксилаза ( EC 4.1.1.1.33 ), чаще всего упоминается в научной литературе как мевалонат дифхосфат декарбоксилаза [ Цитация необходима ] , это фермент , который катализирует химическую реакцию
- ATP + (R) -5-дифосфомевалонат ADP + фосфат + изопентенил дифхосфат + co 2
Этот фермент превращает мевалонат 5-дифосфат (MVAPP) в изопентенил дифхосфат (IPP) через АТФ- зависимое декарбоксилирование . [ 1 ] Двумя субстратами этого фермента являются АТФ и мевалонат 5-дифосфат, тогда как 4 продукта являются ADP , фосфат , изопентенилфосфат и CO 2 .
Мевалонат дифхосфат декарбоксилаза катализирует последний шаг в пути мевалоната . Мевалонатный путь отвечает за биосинтез изопреноидов из ацетата . [ 2 ] Этот путь играет ключевую роль в множественных клеточных процессах, синтезируя изопреноиды стеролов , такие как холестерин и негерол изопреноиды, такие как долихол , гем A , тРНК-изопененилтрансфераза и убиквинон . [ 3 ] [ 4 ]
Этот фермент принадлежит к семейству лиаз , в частности, карбокси-лилазы, которые расщепляют углеродные связи. Систематическим названием этого класса ферментов является ATP: (r) -5-дифосфомевалонат карбокси-лилаза (добавление изопенениленилдифосфат-образования АТФ) . Другие имена в общем применении включают пирофосфомевалонат декарбоксилазу , мевалонат-5-пирофосфат декарбоксилазу , пирофосфомевалоновую кислоту декарбоксилазу , 5-пирофосфомевалонат декарбоксилазу , мевалонат 5-дипара-декарбоксилазу и ат: (r) -5-дипафосфалоназа .
Ферментный механизм
[ редактировать ]Мевалонат дифхосфат декарбоксилаза распознает и связывает два субстрата: АТФ и мевалонат 5-дифосфат. После связывания фермент выполняет три типа реакций, которые можно разделить на две основные этапы. Во -первых, фосфорилирование происходит . Это создает реактивное промежуточное соединение, которое на второй стадии подвергается согласованному дефосфорилированию и декарбоксилированию. [ 5 ] Многие остатки фермента в активном участке играют важную роль в этом согласованном механизме. Остаток аспарагиновой кислоты депротонирует гидроксил C3 на MVAPP и облегчает кислород для атаки фосфата из АТФ. В результате, промежуточный 1, 3-фосфомвапп, теперь имеет гораздо лучшую группу по уходу, которая помогает производить промежуточное здание 2. [ 1 ] Этот третий промежуток является переходным бета -карбоновым карбоновым промежуточным средством и обеспечивает «электронную раковину», которая помогает управлять реакцией декарбоксилирования. [ 1 ]
Структура фермента
[ редактировать ]
Точный фермент аппарат мевалоната дифхосфат декарбоксилазы не до конца понятно. Структуры как дрожжей, так и человеческой мевалонатной дифхосфат-декарбоксилазы были решены с помощью рентгеновской кристаллографии , но ученые испытывали трудности при получении структур связанных метаболитов. Ученые классифицировали мевалонат дифхосфат декарбоксилазу как фермент в семействе киназы GHMP (галактокиназа, гомосеринкиназа, мевалонаткиназа и фосфомевалонат киназа). [ 6 ] Как мевалонат киназа , так и мевалонат дифхосфат декарбоксилаза, вероятно, развивались из общего предка, поскольку они имеют сходное складное и катализируемое фосфорилирование аналогичных субстратов. [ 6 ] [ 7 ] Из -за этих общих черт оба фермента часто изучаются сравнительно, и особенно в отношении ингибиторов.
Хотя есть ограниченная информация, некоторые важные остатки были идентифицированы и выделены в структуре и механизме активного участка. Из -за сложности получения кристаллических структур связанных субстратов были использованы сульфатные молекулы и молекулы воды для лучшего понимания роли остатков в связывании субстрата. [ 8 ]
При исследовании человеческой формы мевалонатной дифхосфат-декарбоксилазы были идентифицированы следующие специфические остатки: аргинин-161 (ARG-161), серин-127 (Ser-127), аспартат-305 (ASP-305) и аспарагин-17 (ASN -17). [ 1 ] ARG-161 взаимодействует с карбонилом C1 MVAPP, а ASN-17 важен для водородной связи с тем же остатком аргинина. [ 1 ] ASP-305 расположен примерно в 4 Å от гидроксила C3 на MVAPP и действует как общий базовый катализатор в активном участке. [ 1 ] Ser-127 помогает в ориентации фосфорильной цепи для переноса фосфата в MVAPP. [ 1 ] Мевалонат дифхосфат декарбоксилаза также имеет фосфат-связывающую петлю («p-петли»), где аминокислотные остатки обеспечивают ключевые взаимодействия, которые стабилизируют нуклеотид-трифосфорильный фрагмент. [ 9 ] Остатки из P-петли сохраняются в ферментах в семействе киназы GHMP и включают ALA-105, Ser-106, Ser-107 и ALA-108. [ 9 ]
Биологическая функция
[ редактировать ]Многие разные организмы используют путь мевалоната и мевалонат дифхосфат декарбоксилазы, но для разных целей. [ 9 ] У грампофиденных бактерий изопентенилфосфат, конечный продукт мевалоната дифхосфат декарбоксилазы, является важным промежуточным звеном в биосинете пептидогликана и полиизопреноида. [ 9 ] Поэтому нацеливание на путь мевалоната и мевалонат дифхосфат декарбоксилазы может быть потенциальным антимикробным препаратом. [ 9 ]
Мевалонатный путь также используется в эукариотах и растениях высшего порядка. Мевалонат дифхосфат декарбоксилаза в основном присутствует в печени млекопитающих, где большинство мевалоната преобразуется в холестерин. [ 10 ] [ 11 ] Некоторые из холестерина превращаются в стероидные гормоны , желчные кислоты и витамин D. [ 10 ] Мевалонат также преобразуется во многие другие важные промежуточные соединения в клетках млекопитающих: долихол (носители в сборке углеводов в гликопротеинах ), убиквиноны (важные для транспорта электронов), изопененилтенилтрансфераза (используется в синтезе белка), и фрейлилированная и геранилированная протеильна (мемориальная протеиль Связанные белки, которые, по -видимому, участвуют во внутриклеточной передаче сигналов). [ 10 ] Основной точкой регуляции в биосинететизации изопрена холестерина и нестере является HMGCOA Reductase , третий фермент на пути мевалоната. [ 10 ]
Актуальность заболевания
[ редактировать ]Болезнь коронарной артерии является основной причиной смерти среди населения США. [ 12 ] Гиперхолестеринемия или высокий уровень холестерина считаются основным фактором риска при заболевании коронарной артерии. [ 13 ] Таким образом, основные усилия направлены на понимание регуляции и развития ингибиторов биосинтеза холестерина. [ 13 ] Мевалонат дифхосфат декарбоксилаза является потенциальным ферментом, который будет нацелен на пути синтеза холестерина. Ученые обнаружили, что молекула, 6-фтормевалонат (6-FMVA), является сильным конкурентным ингибитором мевалонат дифхосфат декарбоксилазы. [ 13 ] Добавление 6-FMVA приводит к снижению уровней холестерина. [ 13 ]
Спонтанно гипертонические крысы (склонные к инсулу) (SHRSP) подвержены тяжелой гипертонии и кровоизлиянию головного мозга . [ 14 ] Ученые обнаружили низкий уровень холестерина в сыворотке крови у крыс с этим состоянием. [ 14 ] В SHRSP мевалонат дифхосфат декарбоксилаза обладает гораздо более низкой активностью, в то время как hMG-CoA-редуктаза остается неизменной; Следовательно, мевалонат дифхосфат декарбоксилаза может быть ответственен за биосинтез нижнего холестерина в этом состоянии. [ 14 ] [ 15 ] У людей предполагается, что дефицит холестерина может сделать плазматические мембраны хрупкими и, в результате, вызывают ангионекроз в мозге. Снижение уровня холестерина в сыворотке, возникающая в результате низкой активности мевалонатной дифхосфат декарбоксилазы, может быть причиной кровоизлияния головного мозга в некоторых случаях. [ 14 ]
Структурные исследования
[ редактировать ]не менее 15 структур По состоянию на 2015 год для этого класса ферментов было решено PDB , включая коды согласия 1FI4 , 2HK2 , 2HK3 и 2HKE .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж Войнова, NE; Fu, z; Battaile, KP; Herdendorf, TJ; Ким, JJ; Miziorko, HM (1 декабря 2008 г.). «Человеческий мевалонат дифхосфат декарбоксилаза: характеристика, исследование сайта связывания дифосфата мевалоната и кристаллической структуры» . Архивы биохимии и биофизики . 480 (1): 58–67. doi : 10.1016/j.abb.2008.08.024 . PMC 2709241 . PMID 18823933 .
- ^ Miziorko, HM (15 января 2011 г.). «Ферменты мевалонатного пути изопреноидного биосинтеза» . Архивы биохимии и биофизики . 505 (2): 131–43. doi : 10.1016/j.abb.2010.09.028 . PMC 3026612 . PMID 20932952 .
- ^ Buhaescu, я; Иззедин, ч (июнь 2007 г.). «Путь мевалоната: обзор клинических и терапевтических последствий». Клиническая биохимия . 40 (9–10): 575–84. doi : 10.1016/j.clinbiochem.2007.03.016 . PMID 17467679 .
- ^ Miziorko, HM (15 января 2011 г.). «Ферменты мевалонатного пути изопреноидного биосинтеза» . Архивы биохимии и биофизики . 505 (2): 131–43. doi : 10.1016/j.abb.2010.09.028 . PMC 3026612 . PMID 20932952 .
- ^ Байрес, E; Альфей, MS; Смит, Тк; Охотник, WN (10 августа 2007 г.). "Crystal structures of Trypanosoma brucei and Staphylococcus aureus mevalonate diphosphate decarboxylase inform on the determinants of specificity and reactivity". Журнал молекулярной биологии . 371 (2): 540–53. doi : 10.1016/j.jmb.2007.05.094 . PMID 17583736 .
- ^ Jump up to: а беременный Цю, Юнге; Гао, Джинбо; Го, Фэй; Цяо, Юцин; Ли, Дин (ноябрь 2007 г.). «Исследования мутации и ингибирования мевалоната 5-дифосфат декарбоксилазы». Биоорганические и лекарственные химические письма . 17 (22): 6164–6168. doi : 10.1016/j.bmcl.2007.09.033 . PMID 17888661 .
- ^ Цю, Юнге; Ли, Дин (июль 2006 г.). «Ингибирование мевалоната 5-дифосфат декарбоксилазы с помощью фторированных аналогов субстрата». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие субъекты . 1760 (7): 1080–1087. doi : 10.1016/j.bbagen.2006.03.009 . PMID 16626865 .
- ^ Krepkiy, Dmitriy; Мизуорко, Генри М. (июль 2004 г.). «Идентификация остатков активного сайта в мевалонате дифхосфат декарбоксилазы: последствия для семейства фосфотрансфераз» . Белковая наука . 13 (7): 1875–1881. doi : 10.1110/ps.04725204 . PMC 2279928 . PMID 15169949 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Барта, Майкл Л.; McWhorter, William J.; Miziorko, Henry M.; Гейсбрехт, Брайан В. (17 июля 2012 г.). «Структурная основа для нуклеотидного связывания и катализа реакции в мевалонате дифхосфат декарбоксилазы» . Биохимия . 51 (28): 5611–5621. doi : 10.1021/bi300591x . PMC 4227304 . PMID 22734632 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Хинсон, DD; Chambliss, KL; Тот, MJ; Танака, Rd; Гибсон, К.М. (ноябрь 1997). «Посттрансляционная регуляция мевалонат-киназы промежуточными путями биосинтетического биосинтеза холестерина и нестерола» . Журнал липидных исследований . 38 (11): 2216–23. doi : 10.1016/s0022-2275 (20) 34935-x . PMID 9392419 .
- ^ Мичидар, а; Акасак, К; Ямор, y; Цудзи, ч (ноябрь 2001 г.). Распределение тканей крупных дерофотиков " Болологический и мармасетический бюллетень 24 (11): 1231–4 doi : 10.1248/bpb.24.1231 . 11725954PMID
- ^ МакКаллоу, Пенсильвания (11 апреля 2007 г.). "Ишемическая болезнь сердца" . Клинический журнал Американского общества нефрологии . 2 (3): 611–616. doi : 10.2215/cjn.03871106 . PMID 17699471 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Савамура, м; Нара, y; Yamori, Y (25 марта 1992 г.). «Печеночная мевалонат 5-пирофосфат декарбоксилаза отвечает за снижение сывороточного холестерина у крыс с подверженной инсультами, подверженной спонтанно гипертонической навесе» . Журнал биологической химии . 267 (9): 6051–5. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 42660-9 . PMID 1556116 .
- ^ Krepkiy, D; Miziorko, HM (июль 2004 г.). «Идентификация остатков активного сайта в мевалонате дифхосфат декарбоксилазы: последствия для семейства фосфотрансфераз» . Белковая наука . 13 (7): 1875–81. doi : 10.1110/ps.04725204 . PMC 2279928 . PMID 15169949 .
- Bloch K, Chaykin S, Phillips AH, De Waard A (1959). «Мевалоновая кислота пирофосфат и изопентенил пирофосфат» . Дж. Биол. Химический 234 (10): 2595–2604. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 69744-3 . PMID 13801508 .
