Jump to content

11β-гидроксистероиддегидрогеназа

11β-гидроксистероиддегидрогеназы ( HSD-11β или 11β-HSD ) Ферменты катализируют превращение инертных 11-кето-продуктов ( кортизона ) в активный кортизол или наоборот, [ 1 ] регулируя таким образом доступ глюкокортикоидов к стероидным рецепторам.

Геном человека кодирует два разных изофермента HSD-11β ( HSD-11β типа 1 и HSD-11β типа 2 ) в разных генах. Дегидрогеназная активность HSD-11β превращает 11бета-гидроксистероид в соответствующий 11-оксостероид путем восстановления НАДФ. + или НАД + . HSD-11β являются частью более крупного класса оксидоредуктаз , а HSD-11β типа 1 обладает оксидоредуктазной активностью (обратной дегидрогеназной активности). HSD-11β участвуют в c21- стероидных гормонов метаболизме , а также в метаболизме андрогенов и эстрогенов .

Структурные исследования

[ редактировать ]

На сегодняшний день с помощью различных мутаций и ингибиторов решено несколько структур HSD-11β типа 1. Структуры HSD-11β типа 2 неизвестны.

Кортизол . Обратите внимание на OH в позиции 11 кольца C. (Другие различия между диаграммами не имеют значения.)
Кортизон

Кортизол , глюкокортикоид, связывает глюкокортикоидный рецептор. Однако из-за его молекулярного сходства с альдостероном он также связывает рецептор минералкортикоида в более высоких концентрациях. И альдостерон, и кортизол имеют одинаковое сродство к минералокортикоидным рецепторам; однако в циркуляции содержится гораздо больше кортизола, чем альдостерона. Чтобы предотвратить чрезмерную стимуляцию минералокортикоидных рецепторов кортизолом, HSD-11β преобразует биологически активный кортизол в неактивный кортизон, который больше не может связывать минералокортикоидный рецептор. [ 2 ] HSD-11βs локализуется совместно с внутриклеточными стероидными рецепторами надпочечников. Солодка , содержащая глицирризиновую кислоту и эноксолон , может ингибировать HSD-11β и приводить к явному синдрому избытка минералокортикоидов . В результате уровень кортизола повышается, и связывание кортизола с рецептором минералокортикоидов вызывает клинические признаки и симптомы гипокалиемии, алкалоза и гипертонии (т. е. избытка минералокортикоидов).

изоферменты

[ редактировать ]

У человека существует два изофермента 11β-HSD: [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

Фермент Ген Кофакторная зависимость Выражение Реакции катализируются
HSD-11β Тип 1 HSD11B1 НАДФН -зависимый Высокая экспрессия в ключевых метаболических тканях, включая печень , жировую ткань и центральную нервную систему . Снижает кортизон до кортизола.
HSD-11β Тип 2 HSD11B2 ОНИ + -зависимый Экспрессируется в селективных к альдостерону тканях, включая почки, печень, легкие, толстую кишку, слюнные железы, нейроны HSD2 и плаценту. Окисляет кортизол до кортизона.

Клиническое применение

[ редактировать ]

HSD-11β представляют собой ферменты, участвующие в физиологии стероидных гормонов. HSD-11β типа 1 обнаруживается в метаболических тканях, на которые воздействуют глюкокортикоиды, и превращает кортизон в активный кортизол. [ 6 ] HSD-11β типа 1 действует как редуктаза, продуцирующая активный кортизол и усиливающая глюкокортикоиды. Этот фермент наиболее распространен в печени, но его можно найти в большинстве тканей организма. HSD11B-тип 1 увеличивает концентрацию глюкокортикоидов в печени и жировой ткани, избыток глюкокортикоидов вызывает ожирение с другими проявлениями, такими как гипертония и сахарный диабет. [ 7 ]

HSD-11β типа 2 экспрессируется тканями, селективными к альдостерону, и защищает минералокортикоидный рецептор от активации кортизолом, превращая его в кортизон с помощью фермента 11-оксоредуктазы. HSD-11β типа 2 защищает ткани от постоянной активации, снижая локальные уровни кортизола и предотвращая активацию 11-оксоредуктазы. [ 6 ] В тканях, которые не экспрессируют минералокортикоидные рецепторы, таких как плацента и семенники, он защищает клетки от ингибирующего рост и/или проапоптотического действия кортизола, особенно во время эмбрионального развития. Мутации в этом гене вызывают синдром выраженного избытка минералокортикоидов и гипертонию. [ 8 ]

Поскольку основные функции HSD-11β заключаются в регуляции глюкокортикоидов, эти два изозима связаны с различной чрезмерной стимуляцией или истощением запасов глюкокортикостероидов, что приводит к химическому дисбалансу в организме человека. Эффекты фермента, связанные с конкретными функциями организма и связанными с ним нарушениями, перечислены ниже.

Влияние гиперлипидемии на 11β-гидроксистероиддегидрогеназу

Гиперлипидемия оказывает большое влияние на 11β-гидроксистероиддегидрогеназу. [ 9 ] Уровень глюкокортикоидов зависит от концентрации глюкокортикоидов в плазме, экспрессии клеточных рецепторов глюкокортикоидов и метаболизма пререцепторных гормонов, который катализируется 11β-HSD. [ 9 ] Существует два типа 11β-гидроксистероиддегидрогеназ, которые контролируют концентрацию кортизола: HSD-11β типа 1 и HSD-11β типа 2. [ 9 ] HSD-11β типа 1 отвечает за преобразование кортизола в кортизол, действуя как оксо-редуктаза, поскольку он зависит от НАДФ (H), тогда как HSD-11β типа 2 инактивирует кортизол в кортизон посредством НАД. [ 9 ] 10-дневная гиперлипидемия увеличивает экспрессию HSD-11β типа 1 в висцеральной и подкожной жировой ткани. [ 9 ] Гиперлипидемия снижает экспрессию HSD-11β типа 2 в печени и жировой ткани. [ 9 ] Гиперлипидемия оказывает большое влияние на HSD-11β типа 1 и HSD-11β типа 2. [ 9 ] Это демонстрирует, что, вероятно, существует связь между гиперлипидемией и метаболизмом кортизола. [ 9 ] Болезнь Кушинга, синоним гиперкортизолизма, предполагает подавление кортизол-нейтрализующей способности 11β-HSD2 высокими концентрациями кортизола. [ 10 ] Это позволяет кортизолу превосходить альдостерон и связываться с минералокортикоидными рецепторами, что приводит к активации нескольких путей, повышающих кровяное давление. [ 11 ]

Активность HSD-11β в органах

[ редактировать ]

HSD-11β активны в органах и надпочечниках. [ 12 ] Два изофермента берут на себя различные обязанности. [ 12 ] В активном состоянии HSD-11β способствует увеличению содержания глюкокортикоидов в гепатоцитах, а также усиливает глюконеогенез. [ 12 ] Изозим типа 2 превращает активные глюкокортикоидные гормоны в неактивные метаболиты в тканях-мишенях, таких как почки, слюнные железы, кишечник и т. д. [ 12 ] Активация двух изоферментов HSD-11β в почках и печени запускает вненадпочечниковое образование при аллоксановом диабете, что связано со снижением синтеза глюкокортикоидных гормонов в надпочечниках. [ 12 ] Вненадпочечниковое образование приводит к повышенному локальному образованию кортикостерона в печени и имеет высокую активность реакций с глюконеогенезом. [ 12 ] Эти реакции глюконеогенеза усугубляют продолжающиеся метаболические нарушения, подобные диабету. [ 12 ] Таким образом, HSD-11β типа 1 может служить потенциальным средством лечения диабета, ожирения и метаболического синдрома из-за повышения местного кортикостерона. [ 12 ]

Участие в мозге

[ редактировать ]

HSD-11β экспрессируются в центральной нервной системе пожилых людей. [ 13 ] Это важно для функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. [ 13 ] HSD-11βs также участвует в снижении сознательной интеллектуальной активности из-за старения. [ 13 ] Фермент также способствует центральным эффектам на стадиях развития. [ 13 ] Например, HSD-11βs типа 2 часто обнаруживается в тканях плода, таких как мозг новорожденного и плацента. [ 13 ] Если в тканях плода наблюдается отсутствие или снижение уровня HSD-11β типа 2, возникают негативные последствия для развития, такие как тревога. [ 13 ]

HSD-11β частично ответственны за внутриклеточный метаболизм, который определяет работу глюкокортикоидов внутри клеток. [ 13 ] Глюкокортикоиды влияют на развитие мозга и, в конечном итоге, на функцию центральной нервной системы. [ 13 ] Настолько, что если его избыток или скудное количество, последствиями являются уродства на протяжении всей жизни. [ 13 ] HSD-11β типа 1 отвечает за активацию глюкокортикоидов, а HSD-11β типа 2 отвечает за их деактивацию. [ 13 ] Последствиями активации глюкокортикоидов HSD-11β типа 1 является снижение когнитивных функций, особенно с возрастом. [ 13 ] Напротив, эффекты HSD-11β типа 2 проявляются во время развития. [ 13 ] Некоторыми последствиями высокой экспрессии HSD-11β типа 2 являются тревожность и кардиометаболические расстройства, оба из которых являются частью глюкокортикоидного программирования раннего возраста. [ 13 ]

Участие в преждевременных родах

[ редактировать ]

Младенцы, рожденные с недостаточным весом, подвержены метаболическим заболеваниям на протяжении всей своей жизни. [ 14 ] Присутствие глюкокортикоидов способствовало относительно низкой массе тела ребенка при рождении. [ 14 ] Снижение HSD-11β типа 2 в плаценте может привести к ограничению роста ребенка, особенно в течение первых 12 месяцев жизни ребенка. [ 14 ] Причина этого в том, что HSD-11β типа 2 должен экспрессироваться в плаценте в больших количествах. Это происходит потому, что ферменты защищают плод от воздействия повышенных уровней глюкокортикоидов, которые связаны с недостаточным весом новорожденных. [ 14 ]

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ Секл-младший, Уокер Б.Р. (апрель 2001 г.). «Мини-обзор: 11бета-гидроксистероиддегидрогеназа 1 типа – тканеспецифический усилитель глюкокортикоидного действия» . Эндокринология . 142 (4): 1371–6. дои : 10.1210/en.142.4.1371 . ПМИД   11250914 .
  2. ^ Холл, Джон Э. (2021). Учебник Гайтона и Холла по медицинской физиологии . Майкл Э. Холл (14-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир. п. 958. ИСБН  978-0-323-59712-8 . OCLC   1129099861 .
  3. ^ Стюарт П.М., Крозовский З.С. (1999). «11 бета-гидроксистероиддегидрогеназа». Витамины и гормоны . 57 : 249–324. дои : 10.1016/S0083-6729(08)60646-9 . ISBN  978-0-12-709857-9 . ПМИД   10232052 .
  4. ^ Секл-младший (январь 1997 г.). «11бета-гидроксистероиддегидрогеназа в головном мозге: новый регулятор действия глюкокортикоидов?». Передний нейроэндокринол . 18 (1): 49–99. дои : 10.1006/frne.1996.0143 . ПМИД   9000459 . S2CID   46477930 .
  5. ^ Анагностис П., Атирос В.Г., Циомалос К., Карагианнис А., Михайлидис Д.П. (2009). «Клинический обзор: Патогенетическая роль кортизола при метаболическом синдроме: гипотеза» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 94 (8): 2692–2701. дои : 10.1210/jc.2009-0370 . ПМИД   19470627 .
  6. ^ Jump up to: а б Линдси, Кейтлин. «Кейтлин Линдси: медицинская и научная иллюстрация» . kaitlinlindsay.com . Архивировано из оригинала 22 апреля 2019 г.
  7. ^ Хьюз, Кэтрин А; Вебстер, Скотт П.; Уокер, Брайан Р. (25 марта 2008 г.). «Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (11β-HSD1) при сахарном диабете 2-го типа и ожирении». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 17 (4): 481–496. дои : 10.1517/13543784.17.4.481 . ISSN   1354-3784 . ПМИД   18363514 . S2CID   72573025 .
  8. ^ «Ген HSD11B2» . www.greencards.org .
  9. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Зибер-Рукштуль, Надя С.; Зини, Эрик; Осто, Мелани; Франкини, Марко; Боретти, Фелиситас С.; Мели, Марина Л.; Сигрист, Бриджит; Лутц, Томас А.; Ройш, Клаудия Э. (ноябрь 2010 г.). «Влияние гиперлипидемии на 11β-гидроксистероиддегидрогеназу, рецептор глюкокортикоидов и экспрессию лептина в чувствительных к инсулину тканях кошек» (PDF) . Эндокринология домашних животных . 39 (4): 222–230. дои : 10.1016/j.domaniend.2010.06.003 . ISSN   0739-7240 . ПМИД   20688460 . Архивировано из оригинала (PDF) 19 июля 2018 г. Проверено 11 декабря 2019 г.
  10. ^ Чикала, Мария Верена; Мантеро, Франко (2010). «Гипертония при синдроме Кушинга: от патогенеза к лечению» . Нейроэндокринология . 92 (Приложение 1): 44–49. дои : 10.1159/000314315 . ISSN   0028-3835 . ПМИД   20829617 .
  11. ^ Фуллер Питер Дж.; Янг Мораг Дж. (1 декабря 2005 г.). «Механизмы действия минералокортикоидов» . Гипертония . 46 (6): 1227–1235. CiteSeerX   10.1.1.319.6620 . дои : 10.1161/01.HYP.0000193502.77417.17 . ПМИД   16286565 . S2CID   14749847 .
  12. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Черкасова, ОП; Селятицкая В.Г.; Пальчикова, Н.А.; Кузнецова, Н.В. (29.11.2014). «Активность 11β-гидроксистероиддегидрогеназы в надпочечниках, печени и почках крыс с экспериментальным диабетом». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 158 (2): 185–187. дои : 10.1007/s10517-014-2718-3 . ISSN   0007-4888 . ПМИД   25430643 . S2CID   24224772 .
  13. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Уирволл, Кейтлин С.; Холмс, Меган С.; Секл, Джонатан Р. (август 2011 г.). «11β-гидроксистероиддегидрогеназы и мозг: от нуля до героя, десятилетие прогресса» . Границы нейроэндокринологии . 32 (3): 265–286. дои : 10.1016/j.yfrne.2010.12.001 . ISSN   0091-3022 . ПМК   3149101 . ПМИД   21144857 .
  14. ^ Jump up to: а б с д Роджерс, Саманта Л.; Хьюз, Беверли А.; Джонс, Кристофер А.; Фридман, Лорен; Умно, Кэтрин; Тейлор, Норман; Стюарт, Пол М.; Шеклтон, Седрик Х.Л.; Кроне, Нильс П. (май 2014 г.). «Снижение активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 связано со снижением веса и его увеличением в течение первого года жизни» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 99 (5): Е821–Е831. дои : 10.1210/jc.2013-3254 . hdl : 2299/14902 . ISSN   0021-972X . ПМИД   24517145 .
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: f645dfd2d6871831342834f4c92938b3__1721323140
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/f6/b3/f645dfd2d6871831342834f4c92938b3.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
11β-Hydroxysteroid dehydrogenase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)