Фактор IX
| F9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | F9 , F9 p22, FIX, HEMB, P19, PTC, THPH8, фактор свертывания крови IX, фактор свертывания крови IX, фактор Рождества | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 300746 ; МГИ : 88384 ; Гомологен : 106 ; Генные карты : F9 ; ОМА : F9 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Фактор IX ( EC 3.4.21.22 ), также известный как фактор Кристмаса , представляет собой одну из сериновых протеаз, участвующих в свертывании крови ; он принадлежит к семейству пептидаз S1. Дефицит этого белка вызывает гемофилию B.
Он был обнаружен в 1952 году после того, как у мальчика по имени Стивен Кристмас был обнаружен недостаток именно этого фактора, что привело к гемофилии . [5] Фактор свертывания крови IX включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6]
Физиология [ править ]
Фактор IX производится в виде зимогена , неактивного предшественника. Он обрабатывается для удаления сигнального пептида , гликозилируется , а затем расщепляется фактором XIa (контактного пути) или фактором VIIa (пути тканевого фактора) с образованием двухцепочечной формы, в которой цепи связаны дисульфидным мостиком . [7] [8] При активации фактора IXa в присутствии Ca 2+ , мембранные фосфолипиды и кофактор фактора VIII, он гидролизует одну аргинин - изолейцин связь в факторе X с образованием фактора Xa.
Фактор IX ингибируется антитромбином . [7]
Экспрессия фактора IX увеличивается с возрастом у людей и мышей. В моделях на мышах мутации в промоторной области фактора IX имеют возраст-зависимый фенотип. [9]
Архитектура домена [ править ]
Факторы VII , IX и X играют ключевую роль в свертывании крови , а также имеют общую доменную архитектуру. [10] Белок фактора IX состоит из четырех белковых доменов : домена Gla , двух тандемных копий домена EGF и домена С-концевой трипсиноподобной пептидазы, который осуществляет каталитическое расщепление.
Было показано, что N-концевой домен EGF, по крайней мере частично, отвечает за связывание тканевого фактора . [10] Уилкинсон и др . пришли к выводу, что остатки с 88 по 109 второго домена EGF опосредуют связывание с тромбоцитами и сборку комплекса, активирующего фактор X. [11]
Решены структуры всех четырех доменов. Для белка свиньи определена структура двух доменов EGF и трипсиноподобного домена. [12] также была определена структура Gla-домена, ответственного за Са(II)-зависимое связывание фосфолипидов Методом ЯМР . [13]
Было раскрыто несколько структур «суперактивных» мутантов. [14] которые раскрывают природу активации фактора IX другими белками каскада свертывания крови.
Генетика [ править ]
Поскольку ген фактора IX расположен на Х-хромосоме (Xq27.1-q27.2), его мутации с потерей функции являются Х-сцепленными рецессивными : мужчины испытывают фенотип заболевания гораздо чаще, чем женщины. Обнаружено по меньшей мере 534 мутации этого гена, вызывающие заболевания. [15] Ген F9 был впервые клонирован в 1982 году Котоку Курачи и Эрлом Дэви . [16]
Полли , трансгенная клонированная овца Пол Дорсет , несущая ген фактора IX, была выведена доктором Яном Уилмутом в Институте Рослина в 1997 году. [17]
в болезни Роль
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Бенефикс |
| Данные лицензии | |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Риксубис |
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Идельвион |
| Данные лицензии | |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Алпроликс |
| Данные лицензии | |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Рефиксия |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
Дефицит фактора IX вызывает болезнь Кристмаса ( гемофилию В ). [5] Описано более 3000 вариантов фактора IX, затрагивающих 73% из 461 остатка; [21] некоторые не вызывают никаких симптомов, но многие приводят к значительному нарушению свертываемости крови. Исходная мутация болезни Кристмаса была идентифицирована путем секвенирования ДНК Кристмаса, выявив мутацию, которая изменила цистеин на серин. [22] Рекомбинантный фактор IX используется для лечения болезни Кристмаса. Составы включают:
- нонаког альфа (торговая марка Benefix) [23]
- нонаког гамма (торговая марка Rixubis) [18]
- альбутрепенонаког альфа (торговая марка Идельвион) [24]
- эфтренонаког альфа (торговая марка Алпроликс) [25]
- нонаког бета-пегол (торговая марка Refixia) [26]
- фактор свертывания крови IX [рекомбинантный] (Бенефикс) [27]
- фактор свертывания крови IX [рекомбинантный] (Идельвион) [28]
- фактор свертывания крови IX (рекомбинантный), слитый белок Fc (Алпроликс) [29]
- фактор свертывания крови IX [рекомбинантный] (Ixinity) [30] [31]
- фактор свертывания крови IX [рекомбинантный] (Ребинин) [32]
- фактор свертывания крови IX [рекомбинантный] (Риксубис) [33]
- фактор свертывания крови IX (человеческий) (альфанин SD) [34]
Некоторые редкие мутации фактора IX приводят к повышенной активности свертывания крови и могут привести к заболеваниям свертывания крови, таким как тромбоз глубоких вен . Эта мутация с усилением функции делает белок гиперфункциональным и связана с семейной тромбофилией с ранним началом. [35]
Дефицит фактора IX лечат путем инъекции очищенного фактора IX, полученного путем клонирования в различных векторах животных или животных клеток. Транексамовая кислота может быть полезна у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство и унаследовавших дефицит фактора IX, для снижения периоперационного риска кровотечения. [36]
Список всех мутаций фактора IX составляется и поддерживается EAHAD. [37]
Фактор свертывания крови IX включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6]
Ссылки [ править ]
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000101981 – Ensembl , май 2017 г.
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031138 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Биггс Р., Дуглас А.С., Макфарлейн Р.Г., Дэйси Дж.В., Питни В.Р. (декабрь 1952 г.). «Рождественская болезнь: состояние, которое ранее ошибочно принимали за гемофилию» . Британский медицинский журнал . 2 (4799): 1378–82. дои : 10.1136/bmj.2.4799.1378 . ПМК 2022306 . ПМИД 12997790 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Ди Сципион Р.Г., Курачи К., Дэви Э.В. (июнь 1978 г.). «Активация человеческого фактора IX (Рождественский фактор)» . Журнал клинических исследований . 61 (6): 1528–38. дои : 10.1172/JCI109073 . ПМЦ 372679 . ПМИД 659613 .
- ^ Таран Л.Д. (июль 1997 г.). «Фактор IX системы свертывания крови: обзор». Биохимия. Биохимия . 62 (7): 685–93. ПМИД 9331959 .
- ^ Боланд Э.Дж., Лю Ю.К., Уолтер К.А., Герберт Д.С., Уикер Ф.Дж., Одом М.В., Джагадисваран П. (сентябрь 1995 г.). «Возрастная регуляция экспрессии гена фактора свертывания крови IX у нормальных и трансгенных мышей» . Кровь . 86 (6): 2198–205. doi : 10.1182/blood.V86.6.2198.bloodjournal8662198 . ПМИД 7662969 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Чжун Д., Баджадж М.С., Шмидт А.Е., Баджадж С.П. (февраль 2002 г.). «N-концевой домен, подобный эпидермальному фактору роста, в факторах IX и факторе X представляет собой важный мотив узнавания для связывания с тканевым фактором» . Журнал биологической химии . 277 (5): 3622–31. дои : 10.1074/jbc.M111202200 . ПМИД 11723140 .
- ^ Уилкинсон Ф.Х., Ахмад С.С., Уолш П.Н. (февраль 2002 г.). «Домен второго эпидермального фактора роста (EGF2) фактора IXa опосредует связывание тромбоцитов и сборку комплекса, активирующего фактор X» . Журнал биологической химии . 277 (8): 5734–41. дои : 10.1074/jbc.M107753200 . ПМИД 11714704 .
- ^ Брандштеттер Х., Бауэр М., Хубер Р., Лоллар П., Боде В. (октябрь 1995 г.). «Рентгеновская структура фактора свертывания IXa: структура активного центра и модуля, связанная с активностью Xase и гемофилией B» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (21): 9796–800. Бибкод : 1995PNAS...92.9796B . дои : 10.1073/pnas.92.21.9796 . ПМК 40889 . ПМИД 7568220 .
- ^ Фридман С.Дж., Фьюри BC, Фьюри Б., Баледжа Дж.Д. (сентябрь 1995 г.). «Структура связанного ионами кальция домена фактора IX, богатого гамма-карбоксиглутаминовой кислотой». Биохимия . 34 (38): 12126–37. дои : 10.1021/bi00038a005 . ПМИД 7547952 .
- ^ Зогг Т., Брандштеттер Х. (декабрь 2009 г.). «Структурные основы кофактор- и субстрат-активации человеческого фактора свертывания крови IXa» . Структура . 17 (12): 1669–78. дои : 10.1016/j.str.2009.10.011 . ПМИД 20004170 .
- ^ Шимчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней» . Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S . дои : 10.1038/s41598-019-54976-4 . ПМК 6901466 . ПМИД 31819097 .
- ^ Курачи К., Дэви Э.В. (ноябрь 1982 г.). «Выделение и характеристика кДНК, кодирующей человеческий фактор IX» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (21): 6461–4. Бибкод : 1982PNAS...79.6461K . дои : 10.1073/pnas.79.21.6461 . ПМК 347146 . ПМИД 6959130 .
- ^ Николл Д. (2002). Введение в генную инженерию, второе издание . Издательство Кембриджского университета. п. 257.
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б «Риксубис ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 19 декабря 2014 года . Проверено 1 июня 2024 г.
- ^ «Разрешения на новые лекарства Министерства здравоохранения Канады: основные события 2016 г.» . Здоровье Канады . 14 марта 2017 года . Проверено 7 апреля 2024 г.
- ^ «Алпроликс ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 8 июня 2007 г. Проверено 7 июня 2024 г.
- ^ Гудив AC (2015). «Гемофилия Б: Молекулярный патогенез и анализ мутаций» . Журнал тромбозов и гемостаза . 13 (7): 1184–1195. дои : 10.1111/jth.12958 . ПМЦ 4496316 . ПМИД 25851415 .
- ^ Тейлор С.А., Даффин Дж., Кэмерон С., Тейтель Дж., Гарви Б., Лилликрап Д.П. (январь 1992 г.). «Характеристика исходной мутации болезни Кристмаса (цистеин 206----серин): от клинического распознавания до молекулярного патогенеза». Тромбоз и гемостаз . 67 (1): 63–5. дои : 10.1055/s-0038-1648381 . ПМИД 1615485 . S2CID 25251813 .
- ^ «Бенефикс ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 17 июня 2020 г. Проверено 17 июня 2020 г.
- ^ «Идельвион ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 17 июня 2020 г. Проверено 17 июня 2020 г.
- ^ «Алпроликс ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года. Архивировано из оригинала 11 августа 2020 года . Проверено 17 июня 2020 г.
- ^ «Рефиксия ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 18 июня 2020 г. . Проверено 17 июня 2020 г.
- ^ «Benefix (набор рекомбинантного фактора свертывания крови ix» . DailyMed . 1 марта 2023 г. Архивировано из оригинала 29 января 2023 г. Проверено 23 марта 2024 г. ).
- ^ «Идельвион-набор рекомбинантного человеческого фактора свертывания крови ix» . ДейлиМед . 30 июня 2023 года. Архивировано из оригинала 27 января 2023 года . Проверено 23 марта 2024 г.
- ^ «Алпроликс (фактор свертывания крови ix-рекомбинантный, набор слитых белков fc» . DailyMed . 25 мая 2023 г. Архивировано из оригинала 7 февраля 2023 г. Проверено 23 марта 2024 г. ).
- ^ «Ixinity (рекомбинантный набор фактора свертывания крови ix» . DailyMed . 23 февраля 2021 г. Архивировано из оригинала 28 сентября 2023 г. Проверено 23 марта 2024 г. .
- ^ «Ixinity (набор рекомбинантного фактора свертывания крови ix)» . DailyMed . 9 января 2024 г. Архивировано из оригинала 3 декабря 2022 г. Проверено 23 марта 2024 г.
- ^ «Ребинин ((фактор свертывания ix - рекомбинантный гликопегилированный набор» . DailyMed . 11 августа 2022 г. Архивировано из оригинала 29 ноября 2022 г. Проверено 23 марта 2024 г. ).
- ^ «Риксубис (набор рекомбинантного фактора ix свертывания крови») . DailyMed . 22 марта 2023 г. Архивировано из оригинала 2 июля 2022 г. Проверено 23 марта 2024 г.
- ^ «Альфанин SD (фактор свертывания ix - человеческий набор» . DailyMed . 18 января 2024 г. Архивировано из оригинала 18 февраля 2024 г. Проверено 23 марта 2024 г. ).
- ^ Симиони П., Тормене Д., Тоннин Г., Гавассо С., Булато С., Якобелли Н.П., Финн Дж.Д., Спиеция Л., Раду К., Арруда В.Р. (октябрь 2009 г.). «Х-сцепленная тромбофилия с мутантным фактором IX (фактор IX Падуя)» . Медицинский журнал Новой Англии . 361 (17): 1671–5. doi : 10.1056/NEJMoa0904377 . ПМИД 19846852 .
- ^ Росси М., Джаярам Р., Саид Р. (сентябрь 2011 г.). «Имеют ли пациенты с гемофилией, перенесшие операцию на сердце, хорошие хирургические результаты?» . Интерактивная сердечно-сосудистая и торакальная хирургия . 13 (3): 320–31. дои : 10.1510/icvts.2011.272401 . ПМИД 21712351 .
- ^ «Домашняя страница: База данных вариантов генов фактора 9 EAHAD» . Архивировано из оригинала 28 октября 2020 г. Проверено 23 октября 2020 г.
Дальнейшее чтение [ править ]
- Дэви Э.В., Фудзикава К. (1975). «Основные механизмы свертывания крови». Ежегодный обзор биохимии . 44 : 799–829. дои : 10.1146/annurev.bi.44.070175.004055 . ПМИД 237463 .
- Лето СС (июль 1992 г.). «Оценка основной закономерности мутаций зародышевой линии человека: уроки гена фактора IX» . Журнал ФАСЭБ . 6 (10): 2767–74. дои : 10.1096/fasebj.6.10.1634040 . ПМИД 1634040 . S2CID 15211597 .
- Лентинг П.Дж., ван Моурик Дж.А., Мертенс К. (декабрь 1998 г.). «Жизненный цикл фактора свертывания крови VIII с учетом его структуры и функции». Кровь . 92 (11): 3983–96. дои : 10.1182/blood.V92.11.3983 . ПМИД 9834200 .
- Лоу Г.Д. (декабрь 2001 г.). «Фактор IX и тромбоз» (PDF) . Британский журнал гематологии . 115 (3): 507–13. дои : 10.1046/j.1365-2141.2001.03186.x . ПМИД 11736930 . S2CID 44650866 . Архивировано (PDF) из оригинала 19 июня 2021 г. Проверено 11 декабря 2019 г.
- О'Коннелл, Нью-Мексико (июнь 2003 г.). «Дефицит фактора XI - от молекулярной генетики до клинического лечения». Свертывание крови и фибринолиз . 14 (Приложение 1): С59-64. дои : 10.1097/00001721-200306001-00014 . ПМИД 14567539 .
- Ду Икс (май 2007 г.). «Сигнализация и регуляция гликопротеинового комплекса тромбоцитов Ib-IX-V». Современное мнение в гематологии . 14 (3): 262–9. дои : 10.1097/MOH.0b013e3280dce51a . ПМИД 17414217 . S2CID 39904506 .
Внешние ссылки [ править ]
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P00740 (фактор свертывания крови IX) в PDBe-KB .
- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о гемофилии B
- Онлайн-база данных MEROPS Архивировано по пептидазам и их ингибиторам: S01.214. 5 мая 2005 г. на Wayback Machine.
галерея PDB |
|---|
