Лейкоэнцефалопатия с исчезновением белого вещества
| Лейкоэнцефалопатия с исчезновением белого вещества | |
|---|---|
| Другие имена | Детская атаксия с гипомиелинизацией центральной нервной системы, исчезающая лейкодистрофия белого вещества, лейкоэнцефалопатия Кри белого вещества , исчезающая лейкодистрофия с недостаточностью яичников, включая диффузную миелинопатию |
 | |
| Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. | |
Лейкоэнцефалопатия с исчезновением белого вещества ( болезнь ФВМ ) — аутосомно-рецессивное неврологическое заболевание. Причиной заболевания являются мутации в любом из 5 генов, кодирующих субъединицы фактора инициации трансляции eIF2B : EIF2B1 , EIF2B2 , EIF2B3 , EIF2B4 или EIF2B5 . Заболевание принадлежит к семейству заболеваний, называемых лейкодистрофиями . [ нужна ссылка ]
Симптомы и признаки
[ редактировать ]Начало обычно происходит в детстве, однако были обнаружены некоторые случаи у взрослых. Обычно врачи ищут симптомы у детей. Симптомы включают мозжечковую атаксию, спастичность , атрофию зрительного нерва , эпилепсию . [1] потеря двигательных функций, раздражительность, рвота, кома, [2] и даже лихорадка была связана с VWM. [3] Неврологические расстройства и симптомы, возникающие при VWM, не являются специфичными для каждой страны; они одинаковы во всем мире. [4] Неврологические нарушения не всегда могут присутствовать у тех, у кого заболевание начинается во взрослом возрасте. Симптомы обычно появляются у маленьких детей или младенцев, которые ранее развивались достаточно нормально. [ нужна ссылка ]
Причины
[ редактировать ]ВВМ — это лейкодистрофия, имеющая уникальные биохимические нарушения. [3] Уникальной характеристикой VWM является то, что отрицательному воздействию подвергаются только олигодендроциты и астроциты, в то время как другие глиальные клетки и нейроны, по-видимому, не затрагиваются. Это центральный вопрос VWM. Настоящие причины такого поведения неизвестны, поскольку клетки находятся в мозге и редко изучаются. Однако существует теория, которая общепринята большинством специалистов в этой области. Основной характеристикой этих клеток является то, что они синтезируют много белков. Эти клетки производят большое количество белков из небольшого количества предшественников, поэтому постоянно работают и испытывают значительный стресс. Таким образом, при мутации eIF2B происходит небольшое увеличение количества стресса, с которым сталкиваются эти клетки, что делает их более восприимчивыми к сбоям из-за стресса. [4] Большое количество олигодендроцитов, проявляющих апоптотические характеристики и экспрессирующих апоптотические белки, позволяет предположить снижение количества клеток на ранних стадиях заболевания. [1] Преждевременная недостаточность яичников также связана с уменьшением белого вещества. Однако в результате интенсивного обследования было установлено, что даже если у человека преждевременная недостаточность яичников, у нее не обязательно есть ФВМ. [5]
роль eIF2B
[ редактировать ]
eIF2B представляет собой фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для eIF2 и состоит из 5 субъединиц. Самая крупная субъединица eIF2B5 содержит наибольшее количество мутаций VWM. eIF2B представляет собой комплекс, который активно участвует в регуляции трансляции мРНК в белки. [6] eIF2B необходим для обмена гуанозиндифосфата (GDP) на гуанозин-5'-трифосфат (GTP) при инициации трансляции через eIF2, поскольку eIF2 регенерируется посредством этого обмена. Снижение активности eIF2B коррелирует с возникновением VWM. [7] Распространенным фактором среди пациентов с VWM являются мутации в пяти субъединицах eIF2B (на данный момент обнаружено 21), [6] выражено более чем у 60% больных. Эти мутации приводят к снижению активности eIF2B. Наиболее распространенной мутацией является R113H, которая представляет собой мутацию гистидина в аргинин . Гомозиготная форма мутации является наименее тяжелой формой. [4] Эта мутация также была зарегистрирована у грызунов, но они не приобретают VWM, в отличие от людей. [6] Другая распространенная мутация — G584A, обнаруженная в субъединице eIF2B5. [8] Также была установлена корреляция со стрессом, поскольку eIF2B играет центральную роль в управлении стрессом – он важен для подавления синтеза белка в различных стрессовых условиях – и пациенты с VWM очень чувствительны к стрессу. [7] Белок eIF2B существует во всех клетках, и если уровень этого белка достаточно уменьшится, это повлияет на клетку отрицательно, а если его уровень уменьшится до нуля, клетка погибнет. В пораженных клетках количество белка снижается примерно до 50%, что приемлемо по функциональности для большинства клеток, но не для глиальных клеток, поскольку они постоянно синтезируют большое количество белков и нуждаются в как можно большем количестве функционирующих белков. Это снизит базовый уровень стресса, который может выдержать клетка, и, таким образом, в стрессовой среде это окажет пагубное воздействие на эти клетки. [4] Мутации в трех субъединицах eIF2B (2,4 и 5) наблюдались как при VWM, так и при преждевременной недостаточности яичников. [5] североамериканской популяции кри имеется характерная мутация R195H, которая может привести к VWM. Также было обнаружено, что у [6] У всех пациентов, принимавших участие в исследовании, в гене присутствует только одна мутация, из-за которой eIF2B все еще остается активным, что приводит к VWM. Если бы произошли две мутации, активность eIF2B была бы остановлена организмом. [9]
Невропатология
[ редактировать ]При вскрытии был документально подтвержден полный эффект VWM. Серое вещество остается нормальным по всем характеристикам, тогда как белое вещество меняет текстуру, становясь мягким и студенистым. С помощью световой микроскопии видно разрежение белого вещества, а также небольшое количество аксонов пораженных и U-волокон. Также видны многочисленные небольшие полости в белом веществе. Ключевой характеристикой, отличающей ВВМ от других лейкодистрофий, является наличие пенистых олигодендроцитов. Эти пенистые олигодендроциты имеют тенденцию иметь увеличенную цитоплазматическую структуру, большее количество нерегулярных митохондрий и более высокую скорость апоптоза. Астроциты аномальной формы с фибрильными инфекциями широко распространены в капиллярах головного мозга. Как ни странно, астроциты поражаются больше, чем олигодендроциты; наблюдается даже уменьшение числа предшественников астроцитов, однако аксоны остаются относительно неповрежденными. [10]
Диагностика
[ редактировать ]Чаще всего диагноз ставится в первые годы жизни, от 2 до 6 лет. [2] Были случаи, когда начало заболевания и диагноз возникали в позднем взрослом возрасте. Те, у кого заболевание началось в это время, имеют разные признаки, особенно отсутствие ухудшения когнитивных функций. В целом, выявление форм БВВ у взрослых затруднено, поскольку МРТ не была распространенным методом при их диагностике. [3] Общие признаки, на которые следует обратить внимание, включают хроническое прогрессирующее неврологическое ухудшение с мозжечковой атаксией, спастичность, снижение умственных способностей, ухудшение зрения, легкую эпилепсию, тремор рук, затруднение жевания и глотания пищи, быстрое ухудшение состояния и фибрильные инфекции после травмы головы или испуга. потеря двигательных функций, раздражительность, изменения поведения, рвота и даже кома. Те, кто впадает в кому, если и выходит, обычно умирают в течение нескольких лет. [2] Диагноз может быть затруднен, если врач не проведет МРТ. [4]
Отчет о случае диагностики ВВМ у взрослых
[ редактировать ]Человека обследовали в возрасте 32 лет, но он заявил, что начал замечать различия 5 лет назад. Он заметил сексуальную импотенцию, социальную изоляцию, необъяснимую агрессию и печаль, потерю мотивации, инертный смех, слуховые галлюцинации, вставление мыслей , бред и императивное комментирование. У него наблюдались очень минимальные физические нарушения, которые обычно наблюдаются у детей. Однако его МРТ показала характерные признаки болезни VWM. [11]
МРТ
[ редактировать ]МРТ пациентов с ВВМ показывает четко выраженную лейкодистрофию. Эти МРТ демонстрируют изменение интенсивности сигнала белого вещества головного мозга. Также видны восстановительные последовательности и дыры в белом веществе. [4] С течением времени МРТ отлично показывает разрежение и кистозную дегенерацию белого вещества по мере его замещения жидкостью. отображение белого вещества в виде изображений с высоким сигналом (T2-взвешенным), плотностью протонов и инверсионным восстановлением с ослаблением жидкости Чтобы продемонстрировать это изменение, лучшим подходом является (FLAIR). Т2-взвешенные изображения также показывают спинномозговую жидкость и разреженное/кистозное белое вещество. Чтобы просмотреть оставшуюся ткань и получить представление о нанесенном повреждении (также полезно для определения скорости разрушения) (T1-взвешенные), изображения протонной плотности и FLAIR идеальны, поскольку они показывают узоры расходящихся полос в дегенерирующем белом веществе. Неуспех МРТ-изображений заключается в их неэффективности и сложности интерпретации у детей раннего возраста, поскольку головной мозг еще не полностью развит. Хотя некоторые закономерности и признаки могут быть видны, окончательный диагноз по-прежнему трудно поставить. Это часто приводит к неправильному диагнозу у младенцев, особенно если МРТ дает двусмысленные результаты или из-за высокого содержания воды в мозгу младенцев. Самый простой способ решить эту проблему — контрольное МРТ в ближайшие недели. Потенциально сходная картина МРТ с аномалиями белого вещества и кистозными изменениями может наблюдаться у некоторых пациентов с гипомеланозом Ито, некоторыми формами окулоцереброренальной болезни Лоу или некоторыми мукополисахаридозами. [2]
Распространенный ошибочный диагноз
[ редактировать ]Часто при ВВМ отсутствие знаний о заболевании приводит к неправильному диагнозу среди врачей. Поскольку ВВМ является членом большой группы синдромов лейкодистрофии, его часто ошибочно принимают за другой тип, например метахроматическую лейкодистрофию. Чаще всего ее просто классифицируют как неспецифическую лейкодистрофию. [4] Характеристики головного мозга при аутопсии часто очень похожи на атипичный диффузный склероз , например наличие фибриллярных астроцитов и скудное количество суданофильных липидов. [2] Заболевание, возникающее у взрослых, может проявляться психозом , и его трудно отличить от шизофрении . [11] Распространенные ошибочные диагнозы из-за неправильной интерпретации результатов МРТ включают асфиксию , врожденные инфекции, заболевания обмена веществ . [2]
Рассеянный склероз часто ставится ошибочный диагноз, но только у детей из-за его неврологических особенностей, начала в раннем возрасте и отклонений на МРТ. [1] Однако между этими двумя заболеваниями существует много различий. Глиальные клетки выражают потерю миелина. Эта потеря миелина отличается от той, которая наблюдается при других заболеваниях, сопровождающихся гипомиелинизацией. При VWM клетки никогда не производят нормальное количество, тогда как при таких заболеваниях, как рассеянный склероз, нормальное количество клеток ухудшается. Кроме того, при рассеянном склерозе демиелинизация происходит из-за воспаления , чего не происходит при ВВМ. [4] Клеточные различия включают более низкое проникновение макрофагов и микроглии , а также отсутствие Т-клеток и В-клеток при ВВМ. [1] Наконец, у пациентов с рассеянным склерозом наблюдается обширная демиелинизация, но у пациентов с ФВМ демиелинизация выражена только в локализованной области. [4]
Некоторые атипичные формы рассеянного склероза ( рассеянный склероз с полостными поражениями ) бывает особенно сложно дифференцировать, но МРТ-изображения могут помочь в некоторых подсказках. [12]
Уход
[ редактировать ]Никаких методов лечения не существует, только меры предосторожности, которые можно принять, главным образом, чтобы уменьшить травму головы и избежать физиологического стресса . [2] мелатонин Было показано, что обеспечивает цитозащитные свойства глиальных клеток, подвергающихся воздействию стрессоров, таких как эксайтотоксичность и окислительный стресс . Эти стрессоры будут вредны для клеток с генетически сниженной активностью белка eIF2B. Однако исследования, связывающие эти идеи, еще не проводились. [4]
Эпидемиология
[ редактировать ]Были проведены обширные патологические и биохимические тесты, однако причина была установлена путем изучения небольшой популяции, в которой были обнаружены мутации в гене eIF2B . [10] Никаких эффективных системных исследований для определения заболеваемости во всем мире не проводилось, но исследования, проведенные до сих пор, показывают, что он более распространен среди белого населения. [2] Похоже, что на Ближнем Востоке у VWM меньше случаев, а в Турции еще не зарегистрировано ни одного случая. Его распространенность ограничена способностью врача идентифицировать заболевание. [4] По состоянию на 2006 год более чем у 200 человек был выявлен ФВВ, у многих из которых изначально была диагностирована неклассифицированная лейкодистрофия. [10]
История
[ редактировать ]Впервые это заболевание было зарегистрировано в 1962 году, когда Эйкл исследовал 36-летнюю женщину. Ее первые симптомы, трудности с походкой и вторичная аменорея , появились, когда ей был 31 год. На протяжении всей своей жизни у нее наблюдались хронические эпизоды значительного ухудшения состояния мозга после незначительной физической травмы. После смерти было проведено вскрытие, при котором в белом веществе головного мозга были обнаружены рассеянные кистозные участки. Эти области были окружены густой сетью олигодендроцитов , в которых лишь слабовыраженные фибриллярные астроциты и скудные суданофильные липиды . обнаруживались [2]
С течением времени было зарегистрировано все больше сообщений о подобных пациентах со схожими симптомами; однако никто не классифицировал все случаи как одно и то же заболевание. Лишь в 1993-94 годах д-р Ханефельд, д-р Шиффманн и их коллеги определили это заболевание как прогрессирующую лейкоэнцефалопатию , начинающуюся в детстве . Они определили, что это аутосомно-рецессивный тип. Они также увидели, что травма головы была спусковым крючком для возникновения VWM. Ключевым фактором, который позволил им объединить этих пациентов, были результаты магнитно-резонансной спектроскопии, в которых нормальные сигналы белого вещества исчезли и часто заменялись резонансами, указывающими на лактат и глюкозу . Они определили, что причиной была гипомиелинизация. в 1997–1998 годах доктор Марджо С. ван дер Кнаап и его коллеги наблюдали те же характеристики у другой группы пациентов, но у этих пациентов также наблюдались фебрильные инфекции. Доктор ван дер Кнаап использовал МРТ , а также магнитно-резонансную спектроскопию и определил, что продолжающаяся кистозная дегенерация белого вещества головного мозга [2] и разрежение материи [7] был более описательным для заболевания, а не для гипомиелинизации, и предложил название «исчезающее белое вещество». [2] Еще одним общепринятым названием является детская атаксия с центральной гипомиелинизацией (CACH), предложенная доктором Шиффманном в 1994 году. [7]
См. также
[ редактировать ]- Фонд Стенниса
- CADASIL (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией)
- Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
- Метахроматическая лейкодистрофия
- Общие лейкоэнцефалопатии
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д Кульманн, Т.; Лассманн, Х.; Брук, В. (2008). «Диагностика воспалительной демиелинизации в биоптатах: практический подход» . Акта Нейропатол . 115 (3): 275–287. дои : 10.1007/s00401-007-0320-8 . ПМЦ 2668559 . ПМИД 18175128 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к ван дер Кнаап, MS; Пронк, Дж. К.; Шепер, GC (2006). «Исчезающая болезнь белого вещества». Ланцет Неврология . 5 (5): 413–423. дои : 10.1016/S1474-4422(06)70440-9 . ПМИД 16632312 . S2CID 44301370 .
- ^ Перейти обратно: а б с Бауманн, Н.; Терпин, Дж. К. (2000). «Лейкодистрофии взрослых». Журнал неврологии . 247 (10): 751–9. дои : 10.1007/s004150070088 . ПМИД 11127529 . S2CID 6817046 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Доктор Рафаэль Шиффманн (директор Научно-исследовательского института Бэйлора в Далласе, Техас). Телефонное интервью 08.11.2008.
- ^ Перейти обратно: а б Госвами, Д.; Конвей, GS (2005). «Преждевременная недостаточность яичников» . Обновление репродукции человека . 11 (4): 391–410. дои : 10.1093/humupd/dmi012 . ПМИД 15919682 . S2CID 23396413 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Эбботт, CM; Гордый, CG (2004). «Факторы перевода: в болезни и в здоровье». Тенденции биохимических наук . 29 (1): 25–31. дои : 10.1016/j.tibs.2003.11.006 . ПМИД 14729329 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Пронк, Дж. К.; ван Колленбург, Б.; Шепер, ГК; ван дер Кнаап, MS (2006). «Исчезающая болезнь белого вещества: обзор с акцентом на ее генетику». Обзоры исследований умственной отсталости и нарушений развития . 12 (2): 123–8. дои : 10.1002/mrdd.20104 . ПМИД 16807905 .
- ^ Лаберж, AM; Мишо, Ж.; Рихтер, А.; Ламберт, М.; Брейс, Б.; Митчелл Дж.А. (2005). «История населения и ее влияние на медицинскую генетику в Квебеке» . Клиническая генетика . 68 (4): 287–301. дои : 10.1111/j.1399-0004.2005.00497.x . ПМИД 16143014 . S2CID 26368522 .
- ^ Шепер, ГК; Гордый, компьютерная графика; ван дер Кнаап, MS (2006). «Дефектная инициация трансляции приводит к исчезновению белого вещества головного мозга». Тенденции молекулярной медицины . 12 (4): 159–166. doi : 10.1016/j.molmed.2006.02.006 . ПМИД 16545608 .
- ^ Перейти обратно: а б с Шиффманн, Р.; Элрой-Штайн, О. (2006). «Детская атаксия с гипомиелинизацией ЦНС/исчезновением белого вещества – распространенная лейкодистрофия, вызванная аномальным контролем синтеза белка» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 88 (1): 7–15. дои : 10.1016/j.ymgme.2005.10.019 . ПМИД 16378743 .
- ^ Перейти обратно: а б Денье С, Оржибет А, Роффи Ф, Жуван Е, Буль С, Ниль Ф, Боспфлюг-Танги О, Саид Г, Дюкре Д (2007). «Исчезающая лейкоэнцефалопатия белого вещества у взрослых, проявляющаяся психозом». Неврология . 68 (18): 1538–9. дои : 10.1212/01.wnl.0000260701.76868.44 . ПМИД 17470759 . S2CID 28752485 .
- ^ Эйриньяк и др. Магнитно-резонансная томография головного мозга помогает дифференцировать атипичный рассеянный склероз с полостными поражениями и заболеванием исчезающего белого вещества, Европейский журнал неврологии, том 23, выпуск 6, 4 января 2016 г., два : 10.1111/ene.12931
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Лейкоэнцефалопатия с исчезновением белого вещества» . Нейрография . 2 (1). Март 2012.