Ингибитор входа

Ингибиторы входа , также известные как ингибиторы слияния , представляют собой класс противовирусных препаратов , которые предотвращают вируса проникновение в клетку , например, путем блокирования рецептора . Ингибиторы проникновения используются для лечения таких заболеваний, как ВИЧ и гепатит D.

запись о ВИЧ

Их используют в комбинированной терапии для лечения ВИЧ- инфекции. Этот класс препаратов препятствует связыванию , слиянию и проникновению ВИЧ вириона в клетку человека. Блокируя этот этап цикла репликации ВИЧ , такие агенты замедляют прогрессирование ВИЧ-инфекции в СПИД . ^{[ 1 ]}

Белки

Существует несколько ключевых белков, участвующих в процессе проникновения ВИЧ . ^{[ нужна ссылка ]}

CD4 , белковый рецептор, обнаруженный на поверхности Т-хелперов иммунной системы человека, также называемый CD4+ Т-клетками.
gp120 , белок на поверхности ВИЧ, который связывается с рецептором CD4.
CCR5 , второй рецептор, обнаруженный на поверхности клеток CD4+ и макрофагов, называемый хемокиновым корецептором.
CXCR4 , еще один корецептор хемокинов, обнаруженный на клетках CD4+.
gp41 , белок ВИЧ, тесно связанный с gp120 , который проникает через клеточную мембрану.

Связывание, слияние, последовательность входа

Проникновение ВИЧ в человеческую клетку требует следующих последовательных шагов. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

Связывание поверхностного белка gp120 ВИЧ с рецептором CD4.
Конформационное изменение gp120 . , которое одновременно увеличивает его сродство к корецептору и обнажает gp41
Связывание gp120 с корецептором CCR5 или CXCR4.
Проникновение через клеточную мембрану gp41, который приближает мембрану ВИЧ и Т-клетки и способствует их слиянию.
Проникновение ядра вируса в клетку

Ингибиторы входа действуют, вмешиваясь в один аспект этого процесса.

Утвержденные агенты

Маравирок связывается с CCR5 , предотвращая взаимодействие с gp120 . Его также называют «антагонистом хемокиновых рецепторов» или «ингибитором CCR5». ^{[ 4 ]}
Энфувиртид связывается с gp41 и препятствует его способности сближать две мембраны. Его также называют «ингибитором слияния».
Ибализумаб , моноклональное антитело , которое связывается с доменом 2 CD4 и препятствует этапам после прикрепления, необходимым для проникновения частиц вируса ВИЧ-1 в клетки-хозяева, и предотвращает передачу вируса, которая происходит посредством слияния клеток.
Фостемсавир , ингибитор прикрепления, который препятствует взаимодействию CD4 и gp120 путем связывания с gp120 .

Следственные агенты

Другие агенты исследуются на предмет их способности взаимодействовать с белками, участвующими в проникновении ВИЧ, и возможности того, что они могут служить ингибиторами проникновения. ^{[ 5 ]}

Леронлимаб , моноклональное антитело, связывающее CCR5.
Плериксафор разрабатывался для вмешательства во взаимодействие между ВИЧ и CXCR4, но в недавних исследованиях он показал небольшую полезную противовирусную активность.
Эпигаллокатехин галлат , вещество, содержащееся в зеленом чае , по-видимому, взаимодействует с gp120 , как и некоторые другие теафлавины . ^{[ 6 ]}
Викривирок , как и маравирок, в настоящее время проходит клинические испытания для получения одобрения FDA.
Аплавирок , препарат, аналогичный маравироку и викрироку. Клинические испытания были остановлены в 2005 году из-за опасений по поводу безопасности препарата.
b12 представляет собой антитело против ВИЧ, обнаруженное у некоторых долгоживущих непрогрессоров . Было обнаружено, что он связывается с gp120 именно в той области или эпитопе , где gp120 связывается с CD4. b12, по-видимому, у некоторых людей служит естественным ингибитором проникновения. Есть надежда, что дальнейшее изучение b12 может привести к созданию эффективной вакцины против ВИЧ.
Гриффитсин , вещество, полученное из водорослей, обладает свойствами ингибитора проникновения. ^{[ 7 ]}
DCM205 представляет собой небольшую молекулу на основе L- цикоровой кислоты , ингибитора интегразы. Сообщалось, что DCM205 инактивирует частицы ВИЧ-1 непосредственно in vitro и, как полагают, действует в первую очередь как ингибитор проникновения. ^{[ 8 ]}
CD4-специфичные с анкириновыми повторами белки ( DARPins ) эффективно блокируют проникновение вирусов различных штаммов и разрабатываются и изучаются в качестве потенциальных кандидатов в микробициды. ^{[ 9 ]}
Поликлональные козьи антитела проходят фазу II клинических испытаний на людях и нацелены, среди прочего, на трансмембранный гликопротеин GP41. Испытания проводит новозеландская компания Virionyx. ^{[ 10 ]}
VIR-576 представляет собой синтезированный пептид, который связывается с gp41, предотвращая слияние вируса с клеточной мембраной.
ITX5061 для лечения гепатита С. ^{[ 11 ]}

Ссылки

^ Бисвас П., Тамбусси Г., Лаззарин А. (май 2007 г.). «Доступ запрещен? Статус ингибирования корецепторов для противодействия проникновению ВИЧ». Экспертное заключение по фармакотерапии . 8 (7): 923–33. дои : 10.1517/14656566.8.7.923 . ПМИД 17472538 . S2CID 32675897 .
^ Сяо, Тяньшу; Цай, Юнфэй; Чен, Бин (2021). «Ингибиторы проникновения ВИЧ-1 и слияния мембран» . Вирусы . 13 (5): 735. дои : 10.3390/v13050735 . ПМК 8146413 . ПМИД 33922579 .
^ Вилен, Крейг Б.; Тилтон, Джон К.; Домс, Роберт В. (2012). «ВИЧ: связывание и проникновение клеток» . Колд Спринг Харб Перспектив Мед . 2 (8): а006866. doi : 10.1101/cshperspect.a006866 . ПМЦ 3405824 . ПМИД 22908191 . Проверено 11 августа 2021 г.
^ Пугач П., Кетас Т.Дж., Майкл Э., Мур Дж.П. (август 2008 г.). «Нейтрализующие антитела и чувствительность к антиретровирусным препаратам изолятов ВИЧ-1, устойчивых к низкомолекулярным ингибиторам CCR5» . Вирусология . 377 (2): 401–7. дои : 10.1016/j.virol.2008.04.032 . ПМЦ 2528836 . ПМИД 18519143 .
^ Руководство Merck.com Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), Таблица 4. [1]
^ Уильямсон, член парламента, Маккормик Т.Г., Нэнс К.Л., Ширер В.Т. (декабрь 2006 г.). «Галлат эпигаллокатехина, основной полифенол в зеленом чае, связывается с рецептором Т-клеток CD4: потенциал для терапии ВИЧ-1» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 118 (6): 1369–74. дои : 10.1016/j.jaci.2006.08.016 . ПМИД 17157668 .
^ Эмау П., Тиан Б., О'Киф Б.Р., Мори Т., МакМахон Дж.Б., Палмер К.Э. и др. (август 2007 г.). «Гриффитсин, мощный ингибитор проникновения ВИЧ, является отличным кандидатом на роль микробицида против ВИЧ» . Журнал медицинской приматологии . 36 (4–5): 244–53. дои : 10.1111/j.1600-0684.2007.00242.x . ПМИД 17669213 . S2CID 22539115 .
^ Дуонг Ю.Т., Медоуз, округ Колумбия, Шривастава И.К., Жервей-Хага Дж., Норт Т.В. (май 2007 г.). «Прямая инактивация вируса иммунодефицита человека типа 1 с помощью нового низкомолекулярного ингибитора проникновения DCM205» . Антимикробные средства и химиотерапия . 51 (5): 1780–6. дои : 10.1128/AAC.01001-06 . ПМЦ 1855571 . ПМИД 17307982 .
^ Швейцер А., Русерт П., Берлингер Л., Рупрехт Ч.Р., Манн А., Кортези С. и др. (июль 2008 г.). «Белки с анкириновыми повторами, специфичные для CD4, представляют собой новые мощные ингибиторы проникновения ВИЧ с уникальными характеристиками» . ПЛОС Патогены . 4 (7): e1000109. дои : 10.1371/journal.ppat.1000109 . ПМЦ 2453315 . ПМИД 18654624 .
^ «virionyx.com» . Проверено 26 августа 2007 г.
^ Сулковски М.С., Канг М., Матининг Р., Уайлс Д., Джонсон В.А., Морс Г.Д. и др. (март 2014 г.). «Безопасность и противовирусная активность ингибитора проникновения вируса гепатита С ITX5061 у взрослых, инфицированных вирусом гепатита С, ранее не получавших лечения: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 1b» . Журнал инфекционных болезней . 209 (5): 658–67. дои : 10.1093/infdis/jit503 . ПМЦ 3923538 . ПМИД 24041792 .

Внешние ссылки

Ресурсный центр по ингибиторам термоядерного синтеза
ВИЧ + слияние + ингибиторы Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)

[pmid17472538-1] Бисвас П., Тамбусси Г., Лаззарин А. (май 2007 г.). «Доступ запрещен? Статус ингибирования корецепторов для противодействия проникновению ВИЧ». Экспертное заключение по фармакотерапии . 8 (7): 923–33. дои : 10.1517/14656566.8.7.923 . ПМИД 17472538 . S2CID 32675897 .

[2] Сяо, Тяньшу; Цай, Юнфэй; Чен, Бин (2021). «Ингибиторы проникновения ВИЧ-1 и слияния мембран» . Вирусы . 13 (5): 735. дои : 10.3390/v13050735 . ПМК 8146413 . ПМИД 33922579 .

[3] Вилен, Крейг Б.; Тилтон, Джон К.; Домс, Роберт В. (2012). «ВИЧ: связывание и проникновение клеток» . Колд Спринг Харб Перспектив Мед . 2 (8): а006866. doi : 10.1101/cshperspect.a006866 . ПМЦ 3405824 . ПМИД 22908191 . Проверено 11 августа 2021 г.

[pmid18519143-4] Пугач П., Кетас Т.Дж., Майкл Э., Мур Дж.П. (август 2008 г.). «Нейтрализующие антитела и чувствительность к антиретровирусным препаратам изолятов ВИЧ-1, устойчивых к низкомолекулярным ингибиторам CCR5» . Вирусология . 377 (2): 401–7. дои : 10.1016/j.virol.2008.04.032 . ПМЦ 2528836 . ПМИД 18519143 .

[mm-5] Руководство Merck.com Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), Таблица 4. [1]

[6] Уильямсон, член парламента, Маккормик Т.Г., Нэнс К.Л., Ширер В.Т. (декабрь 2006 г.). «Галлат эпигаллокатехина, основной полифенол в зеленом чае, связывается с рецептором Т-клеток CD4: потенциал для терапии ВИЧ-1» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 118 (6): 1369–74. дои : 10.1016/j.jaci.2006.08.016 . ПМИД 17157668 .

[7] Эмау П., Тиан Б., О'Киф Б.Р., Мори Т., МакМахон Дж.Б., Палмер К.Э. и др. (август 2007 г.). «Гриффитсин, мощный ингибитор проникновения ВИЧ, является отличным кандидатом на роль микробицида против ВИЧ» . Журнал медицинской приматологии . 36 (4–5): 244–53. дои : 10.1111/j.1600-0684.2007.00242.x . ПМИД 17669213 . S2CID 22539115 .

[8] Дуонг Ю.Т., Медоуз, округ Колумбия, Шривастава И.К., Жервей-Хага Дж., Норт Т.В. (май 2007 г.). «Прямая инактивация вируса иммунодефицита человека типа 1 с помощью нового низкомолекулярного ингибитора проникновения DCM205» . Антимикробные средства и химиотерапия . 51 (5): 1780–6. дои : 10.1128/AAC.01001-06 . ПМЦ 1855571 . ПМИД 17307982 .

[9] Швейцер А., Русерт П., Берлингер Л., Рупрехт Ч.Р., Манн А., Кортези С. и др. (июль 2008 г.). «Белки с анкириновыми повторами, специфичные для CD4, представляют собой новые мощные ингибиторы проникновения ВИЧ с уникальными характеристиками» . ПЛОС Патогены . 4 (7): e1000109. дои : 10.1371/journal.ppat.1000109 . ПМЦ 2453315 . ПМИД 18654624 .

[10] «virionyx.com» . Проверено 26 августа 2007 г.

[11] Сулковски М.С., Канг М., Матининг Р., Уайлс Д., Джонсон В.А., Морс Г.Д. и др. (март 2014 г.). «Безопасность и противовирусная активность ингибитора проникновения вируса гепатита С ITX5061 у взрослых, инфицированных вирусом гепатита С, ранее не получавших лечения: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 1b» . Журнал инфекционных болезней . 209 (5): 658–67. дои : 10.1093/infdis/jit503 . ПМЦ 3923538 . ПМИД 24041792 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]