Метилкротонил-коа-карбоксилаза

показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

Метилкротоноил-коэнзим а карбоксилаза 1 (альфа)
Метилкротоноил-коэнзим а карбоксилаза 1 (альфа)
Идентификаторы
Символ	MCCC1
Ген NCBI	56922
HGNC	6936
Омим	609010
Refseq	NM_020166
Uniprot	Q96RQ3
Другие данные
ЕС номер	6.4.1.4
Локус	Хр. 3 Q27.1
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

метилкротоноил-коа-карбоксилаза
Идентификаторы
Псевдонимы	methylcrotonyl-CoA carboxylase3-methylcrotonoyl-CoA:carbon-dioxide ligase (ADP-forming)beta-methylcrotonyl coenzyme A carboxylaseMCCCmethylcrotonyl coenzyme A carboxylasebeta-methylcrotonyl CoA carboxylasebeta-methylcrotonyl-CoA carboxylase
Внешние идентификаторы	GeneCards : [1] ; OMA : - ортологи
hideОртологи
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	не ; а
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	Викидид
Посмотреть/редактировать человека

Метилкротоноил-коэнзим а карбоксилаза 2 (бета)

Идентификаторы

Символ

MCCC2

Другие данные

Хр. 5 Q12-Q13

Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

Метилкротонил-карбоксилаза ( EC 6.4.1.4 , MCC) ( 3-метилкротонил-карбоксилаза , метилкротоноил-коа-карбоксилаза ) представляет собой биотиновый фермент, расположенный в митохондриях . MCC использует бикарбонат в качестве источника карбоксильной группы, чтобы катализировать карбоксилирование углерода, прилегающего к карбонильной группе, выполняющей четвертый шаг в обработке лейцина , незаменимой аминокислоты. ^{[ 1 ]}

Структура

Ген

Человеческий MCC - это биотино -зависимый митохондриальный фермент, образованный двумя субъединицами MCCCα и MCCCβ, кодируемыми MCCC1 и MCCC2 соответственно. ^{[ 2 ]} Ген MCCC1 имеет 21 экзон и находится на хромосоме 3 в Q27. ^{[ 3 ]} Ген MCCC2 имеет 19 экзонов и находится на хромосоме 5 на Q12-Q13. ^{[ 4 ]}

Белок

Фермент содержит α и β -субъединицы. MCCCα человека состоит из 725 аминокислот , которые содержат ковалентно связанный биотин, необходимый для АТФ -зависимого карбоксилирования ; MCCCβ имеет 563 аминокислоты, которые обладают активностью карбоксилтрансферазы, которая, по-видимому, необходима для связывания с 3-метилкротонным COA . ^{[ 5 ]} MCC голоофермент Считается, что является гетерододекамером (6α6β) с тесной структурной аналогией с пропионил-коа-карбоксилазой (PCC), еще одной биотинозависимой митохондриальной карбоксилазой . ^{[ 6 ]}

Функция

Во время деградации аминокислот разветвленной цепи MCC выполняет один шаг в расщеплении лейцина, чтобы в конечном итоге дать ацетил-коа и ацетоацетат. ^{[ 7 ]} MCC катализирует карбоксилирование 3-метилкротонил-COA до 3-метилглютаконил COA , критической ступени для лейцина и катаболизма кислоты изовалеристы у видов, включая млекопитающих, растения и бактерии. ^{[ 8 ]} Затем 3-метилглютаконил COA гидратируют для получения 3-гидрокси-3-метилглютарил COA . 3-гидрокси-3-метилглютарил COA расщепляется на две молекулы, ацетоацетат и ацетил-коа .

Точечные мутации и события делеции в генах, кодирующих MCC, могут привести к дефициту MCC , врожденной ошибке метаболизма , которая обычно содержит рвоту, метаболический ацидоз , очень низкую концентрацию глюкозы в плазме и очень низкие уровни карнитина в плазме. ^{[ 9 ]}

Метаболизм лейцина у людей

L -Leucine

Разветвленная цепь амино
кислотная аминотрансфераза

Мышца : α-кетоизокапроат (α-KIC)

Печень : α-кетоизокапроат (α-KIC)

Α-кетоцид разветвленной цепи
дегидрогеназа ( митохондрия )

Кик-диоксигеназа
( Cytosol )

Isovaleryl-coa

β-гидрокси
β-метилбутират
( HMB )

Выводится
в моче
(10–40%)

HMB-COA

β-гидрокси β-метилглютарил-CoA
(HMG-COA)

β-метилкротонил-КоА
(MC-COA)

β-метилглютаконил-КоА
(MG-CO)

( печень )
HMG-COA
Лайаз

Enoyl-CoA гидратаза

Isovaleryl-coa
дегидрогеназа

MC-COA
карбоксилаза

Mg-Coo
гидратаза

HMG-COA
редуктаза

HMG-COA
синтаза

β-гидроксибутират
дегидрогеназа

Неизвестный
фермент

Человеческий метаболический путь для HMB и Isovaleryl -COA относительно L -лейцина . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} Из двух основных путей L -лейцин в основном метаболизируется в изовалерил -COA, в то время как только около 5% метаболизируется в HMB. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Механизм

Бикарбонат активируется добавлением АТФ , увеличивая реакционную способность бикарбоната. После того, как бикарбонат активируется, биотиновая часть MCC выполняет нуклеофильную атаку на активированный бикарбонат с образованием карбоксибититина, связанного с ферментом. Часть карбоксибититина MCC может затем подвергаться нуклеофильной атаке, передавая карбоксильную группу в субстрат, 3-метилкротонил COA, образуя 3-метилглютаконил COA. ^{[ 7 ]}

Регулирование

MCC ковалентно модифицируется и ингибируется промежуточными звенами лейцинового катаболизма, включая 3-метилглютаконил-CoA, 3-метилглютарил-CoA и 3-гидрокси-3-метилглютарил-CoA, которые действуют как реактивные ацильные виды на MCC в негативной петле обратной связи. SIRT4 активирует MCC и активирует катаболизм лейцина, удаляя ацильные остатки, которые модифицировали MCC. ^{[ 13 ]}

Клиническое значение

У людей дефицит MCC является редким аутосомно -рецессивным генетическим заболеванием, клинические представления которого варьируются от доброкачественного до глубокого метаболического ацидоза и смерти в младенчестве . Было показано, что дефектные мутации в субъединице α или β вызывают синдром с дефицитом MCC . ^{[ 5 ]} Типичным диагностическим тестом является повышенная экскреция мочи 3-гидроксизоллориковой кислоты и 3-метилкротонилглицина . Пациенты с дефицитом MCC обычно имеют нормальный рост и развитие перед первым острым эпизодом, таким как судороги или кома , которые обычно происходит в возрасте от 6 до 3 лет. ^{[ 14 ]}

Взаимодействия

Было показано, что MCC взаимодействует с Tri6 в Fusarium graminearum . ^{[ 15 ]}

Ссылки

^ Брюс П.Ю. (2001). Органическая химия: Руководство по учебе и решения для решений (2 -е изд.). Верхняя седл -река, Нью -Джерси: Прентис Холл. С. 1010–11 . ISBN 978-0-13-017859-6 .
^ Morscher RJ, Grünert SC, Bürer C, Burda P, Suormala T, Fowler B, Baumgartner MR (апрель 2012 г.). «Одна мутация в MCCC1 или MCCC2 в качестве потенциальной причины положительного скрининга на дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы». Молекулярная генетика и метаболизм . 105 (4): 602–6. doi : 10.1016/j.ymgme.2011.12.018 . PMID 22264772 .
^ «Ген Entrez: MCCC1 Метилкротоноил-КоА-карбоксилаза 1» .
^ «Ген Entrez: MCCC2 метилкротоноил-COA-карбоксилаза 2» .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Холзингер А., Рёшингер В., Лаглер Ф., Майерхофер ПУ, Лихтнер П., Каттенфельд Т., Туй Л.П., Нихан В.Л., Кох Х.Г., Мунтау А.С., Рошер А.А. (июнь 2001 г.). «Клонирование человеческих генов MCCA и MCCB и мутаций в нем показывает молекулярную причину 3-метилкротонил-КоА: дефицит карбоксилазы». Молекулярная генетика человека . 10 (12): 1299–306. doi : 10.1093/hmg/10.12.1299 . PMID 11406611 .
^ Huang CS, Sadre-Bazzaz K, Shen Y, Deng B, Zhou ZH, Tong L (август 2010 г.). «Кристаллическая структура альфа (6) бета (6) голоевмент пропионило-кофермента карбоксилазы» . Природа . 466 (7309): 1001–5. doi : 10.1038/nature09302 . PMC 2925307 . PMID 20725044 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). «Глава 16.3.2: превращение пирувата в фосфоенолпируват начинается с образования оксалоацетата» . Биохимия (5 -е изд.). Нью -Йорк, Нью -Йорк: WH Freeman. С. 652 –3. ISBN 0-7167-3051-0 .
^ Чу ч, Ченг Д (июнь 2007 г.). «Экспрессия, очистка, характеристика 3-метилкротонной карбоксилазы человека (MCCC) человека». Экспрессия и очистка белка . 53 (2): 421–7. doi : 10.1016/j.pep.2007.01.012 . PMID 17360195 .
^ Стипанук М.Х. (2000). Биохимические и физиологические аспекты питания человека . Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс. С. 535–6. ISBN 978-0-7216-4452-3 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Уилсон Дж. М., Фитшен П.Дж., Кэмпбелл Б., Уилсон Г.Дж., Занчи Н., Тейлор Л., Уилборн С., Калман Д.С., Стаут Дж.Р., Хоффман младший, Зигенфусс Т.Н., Лопес Х.Л., Крейдер Р.Б., Смит-Райан А.Е., Антонио Дж. (Февраль 2013 г.) Полем «Стенд международного общества спортивного питания: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)» . Журнал Международного общества спортивного питания . 10 (1): 6. doi : 10.1186/1550-2783-10-6 . PMC 3568064 . PMID 23374455 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Занчи Н.Е., Герлингер-Ромеро Ф., Гимарас-Феррейра Л., Де Сикера Филхо М.А., Фелитти В., Лира Ф.С., Силадер М., Ланча А.Х. (апрель 2011 г.). «Дополнение HMB: клинические и спортивные эффекты, связанные с эффективностью и механизмы действия» . Аминокислоты . 40 (4): 1015–1025. doi : 10.1007/s00726-010-0678-0 . PMID 20607321 . S2CID 11120110 . HMB является метаболитом аминокислотного лейцина (Van Koverin and Nissen 1992), незаменимой аминокислоты. Первым шагом в метаболизме HMB является обратимое трансамирование лейцина к [α-KIC], которое происходит в основном внеагипатически (Block and Buse 1990). После этой ферментативной реакции [α-KIC] может следовать одним из двух путей. Во-первых, HMB продуцируется из [α-KIC] цитозольным ферментом диоксигеназы KIC (Sabourin and Bieber 1983). Цитозольная диоксигеназа была широко охарактеризована и отличается от митохондриальной формы тем, что фермент диоксигеназы является цитозольным ферментом, тогда как фермент дегидрогеназы обнаруживается исключительно в митохондрионе (Sabourin and Bieber 1981, 1983). Важно отметить, что этот путь формации HMB является прямым и полностью зависимым от диоксигеназы печени. После этого пути HMB в цитозоле сначала превращается в цитозольный β-гидрокси-β-метилглютарил-CoA (HMG-COA), который затем может быть направлен на синтез холестерина (Rudney 1957) (рис. 1). Фактически, многочисленные биохимические исследования показали, что HMB является предшественником холестерина (Zabin and Bloch 1951; Nissen et al. 2000).
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Kohlmeier M (май 2015). «Лейкин» . Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2 -е изд.). Академическая пресса. С. 385–388. ISBN 978-0-12-387784-0 Полем Получено 6 июня 2016 года . Энергетическое топливо: в конце концов, большая часть LEU разбивается, обеспечивая около 6,0 ккал/г. Около 60% употребления проглощенного LEU окисляется в течение нескольких часов ... Кетогенез: значительная доля (40% проглатываемой дозы) превращается в ацетил-КоА и тем самым способствует синтезу кетонов, стероидов, жирных кислот и других соединения
Рисунок 8.57: Метаболизм L -лейцина
^ Заганджор Э., Вьяс С., Хейдж М.К. (июнь 2017 г.). «SIRT4 - регулятор секреции инсулина» . Клеточная химическая биология . 24 (6): 656–658. doi : 10.1016/j.chembiol.2017.06.002 . PMID 28644956 .
^ Baykal T, Gokcay GH, Ince Z, Dantas MF, Fowler B, Baumgartner MR, Demir F, Can G, Demirkol M (2005). «Княтая 3-метилкротонил-КоА-дефицит карбоксилазы: некротическая энцефалопатия раннего начала со смертельным исходом». Журнал наследственного метаболического заболевания . 28 (2): 229–33. doi : 10.1007/s10545-005-4559-8 . PMID 15877210 . S2CID 23446678 .
^ Субраманиам Р., Нараянан С., Влык С., Ван Л., Джоши М., Рочело Х, Оуэллет Т., Харрис Л.Дж. (ноябрь 2015). «Лициновый метаболизм регулирует экспрессию Tri6 и влияет на выработку дезоксиниваленола и вирулентность в Fusarium graminearum» . Молекулярная микробиология . 98 (4): 760–9. doi : 10.1111/mmi.13155 . PMID 26248604 . S2CID 29839939 .

Внешние ссылки

Метилкротоноил-COA+карбоксилаза в Национальной библиотеке медицинской библиотеки Медицинской библиотеки США (Mesh)

[1] Брюс П.Ю. (2001). Органическая химия: Руководство по учебе и решения для решений (2 -е изд.). Верхняя седл -река, Нью -Джерси: Прентис Холл. С. 1010–11 . ISBN 978-0-13-017859-6 .

[pmid2264772-2] Morscher RJ, Grünert SC, Bürer C, Burda P, Suormala T, Fowler B, Baumgartner MR (апрель 2012 г.). «Одна мутация в MCCC1 или MCCC2 в качестве потенциальной причины положительного скрининга на дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы». Молекулярная генетика и метаболизм . 105 (4): 602–6. doi : 10.1016/j.ymgme.2011.12.018 . PMID 22264772 .

[entrez1-3] «Ген Entrez: MCCC1 Метилкротоноил-КоА-карбоксилаза 1» .

[entrez2-4] «Ген Entrez: MCCC2 метилкротоноил-COA-карбоксилаза 2» .

[pmid11406611-5] Jump up to: ^а ^{беременный} Холзингер А., Рёшингер В., Лаглер Ф., Майерхофер ПУ, Лихтнер П., Каттенфельд Т., Туй Л.П., Нихан В.Л., Кох Х.Г., Мунтау А.С., Рошер А.А. (июнь 2001 г.). «Клонирование человеческих генов MCCA и MCCB и мутаций в нем показывает молекулярную причину 3-метилкротонил-КоА: дефицит карбоксилазы». Молекулярная генетика человека . 10 (12): 1299–306. doi : 10.1093/hmg/10.12.1299 . PMID 11406611 .

[pmid20725044-6] Huang CS, Sadre-Bazzaz K, Shen Y, Deng B, Zhou ZH, Tong L (август 2010 г.). «Кристаллическая структура альфа (6) бета (6) голоевмент пропионило-кофермента карбоксилазы» . Природа . 466 (7309): 1001–5. doi : 10.1038/nature09302 . PMC 2925307 . PMID 20725044 .

[Stryer_2002-7] Jump up to: ^а ^{беременный} Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). «Глава 16.3.2: превращение пирувата в фосфоенолпируват начинается с образования оксалоацетата» . Биохимия (5 -е изд.). Нью -Йорк, Нью -Йорк: WH Freeman. С. 652 –3. ISBN 0-7167-3051-0 .

[pmid17360195-8] Чу ч, Ченг Д (июнь 2007 г.). «Экспрессия, очистка, характеристика 3-метилкротонной карбоксилазы человека (MCCC) человека». Экспрессия и очистка белка . 53 (2): 421–7. doi : 10.1016/j.pep.2007.01.012 . PMID 17360195 .

[Stipanuk_2000-9] Стипанук М.Х. (2000). Биохимические и физиологические аспекты питания человека . Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс. С. 535–6. ISBN 978-0-7216-4452-3 .

[ISSN_position_stand_2013-10] Jump up to: ^а ^{беременный} Уилсон Дж. М., Фитшен П.Дж., Кэмпбелл Б., Уилсон Г.Дж., Занчи Н., Тейлор Л., Уилборн С., Калман Д.С., Стаут Дж.Р., Хоффман младший, Зигенфусс Т.Н., Лопес Х.Л., Крейдер Р.Б., Смит-Райан А.Е., Антонио Дж. (Февраль 2013 г.) Полем «Стенд международного общества спортивного питания: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)» . Журнал Международного общества спортивного питания . 10 (1): 6. doi : 10.1186/1550-2783-10-6 . PMC 3568064 . PMID 23374455 .

[HMB_athletic_performance-related_effects_2011_reviewb-11] Jump up to: ^а ^{беременный} Занчи Н.Е., Герлингер-Ромеро Ф., Гимарас-Феррейра Л., Де Сикера Филхо М.А., Фелитти В., Лира Ф.С., Силадер М., Ланча А.Х. (апрель 2011 г.). «Дополнение HMB: клинические и спортивные эффекты, связанные с эффективностью и механизмы действия» . Аминокислоты . 40 (4): 1015–1025. doi : 10.1007/s00726-010-0678-0 . PMID 20607321 . S2CID 11120110 . HMB является метаболитом аминокислотного лейцина (Van Koverin and Nissen 1992), незаменимой аминокислоты. Первым шагом в метаболизме HMB является обратимое трансамирование лейцина к [α-KIC], которое происходит в основном внеагипатически (Block and Buse 1990). После этой ферментативной реакции [α-KIC] может следовать одним из двух путей. Во-первых, HMB продуцируется из [α-KIC] цитозольным ферментом диоксигеназы KIC (Sabourin and Bieber 1983). Цитозольная диоксигеназа была широко охарактеризована и отличается от митохондриальной формы тем, что фермент диоксигеназы является цитозольным ферментом, тогда как фермент дегидрогеназы обнаруживается исключительно в митохондрионе (Sabourin and Bieber 1981, 1983). Важно отметить, что этот путь формации HMB является прямым и полностью зависимым от диоксигеназы печени. После этого пути HMB в цитозоле сначала превращается в цитозольный β-гидрокси-β-метилглютарил-CoA (HMG-COA), который затем может быть направлен на синтез холестерина (Rudney 1957) (рис. 1). Фактически, многочисленные биохимические исследования показали, что HMB является предшественником холестерина (Zabin and Bloch 1951; Nissen et al. 2000).

[Leucine_metabolism-12] Jump up to: ^а ^{беременный} Kohlmeier M (май 2015). «Лейкин» . Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2 -е изд.). Академическая пресса. С. 385–388. ISBN 978-0-12-387784-0 Полем Получено 6 июня 2016 года . Энергетическое топливо: в конце концов, большая часть LEU разбивается, обеспечивая около 6,0 ккал/г. Около 60% употребления проглощенного LEU окисляется в течение нескольких часов ... Кетогенез: значительная доля (40% проглатываемой дозы) превращается в ацетил-КоА и тем самым способствует синтезу кетонов, стероидов, жирных кислот и других соединения
Рисунок 8.57: Метаболизм L -лейцина

[pmid28644956-13] Заганджор Э., Вьяс С., Хейдж М.К. (июнь 2017 г.). «SIRT4 - регулятор секреции инсулина» . Клеточная химическая биология . 24 (6): 656–658. doi : 10.1016/j.chembiol.2017.06.002 . PMID 28644956 .

[pmid15877210-14] Baykal T, Gokcay GH, Ince Z, Dantas MF, Fowler B, Baumgartner MR, Demir F, Can G, Demirkol M (2005). «Княтая 3-метилкротонил-КоА-дефицит карбоксилазы: некротическая энцефалопатия раннего начала со смертельным исходом». Журнал наследственного метаболического заболевания . 28 (2): 229–33. doi : 10.1007/s10545-005-4559-8 . PMID 15877210 . S2CID 23446678 .

[pmid26248604-15] Субраманиам Р., Нараянан С., Влык С., Ван Л., Джоши М., Рочело Х, Оуэллет Т., Харрис Л.Дж. (ноябрь 2015). «Лициновый метаболизм регулирует экспрессию Tri6 и влияет на выработку дезоксиниваленола и вирулентность в Fusarium graminearum» . Молекулярная микробиология . 98 (4): 760–9. doi : 10.1111/mmi.13155 . PMID 26248604 . S2CID 29839939 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

v Т и Лигазы : углеродные лигазы ( EC 6.4 )
Biotin dependent carboxylation	Pyruvate carboxylase Acetyl-CoA carboxylase Propionyl-CoA carboxylase Methylcrotonyl-CoA carboxylase
Other	Polyketide synthase

v Т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)