Метилкротонил-КоА-карбоксилаза

показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

Метилкротоноил-кофермент А карбоксилаза 1 (альфа)
Метилкротоноил-кофермент А карбоксилаза 1 (альфа)
Идентификаторы
Символ	МССС1
ген NCBI	56922
HGNC	6936
МОЙ БОГ	609010
RefSeq	НМ_020166
ЮниПрот	Q96RQ3
Другие данные
Номер ЕС	6.4.1.4
Локус	Хр. 3 q27.1
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

метилкротоноил-КоА-карбоксилаза
Идентификаторы
Псевдонимы	метилкротонил-КоА-карбоксилаза 3-метилкротоноил-КоА: углекислая лигаза (АДФ-образующая) бета-метилкротонил-кофермент А карбоксилаза MCCC метилкротонил-кофермент А карбоксилаза бета-метилкротонил-КоА-карбоксилаза бета-метилкротонил-КоА карбоксилаза
Внешние идентификаторы	Генные карты : [1] ; ОМА : - ортологи
hideОртологи
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н ; а
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека

Метилкротоноил-кофермент А карбоксилаза 2 (бета)

Идентификаторы

Символ

MCCC2

Другие данные

Хр. 5 q12-q13

Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

Метилкротонил-СоА-карбоксилаза ( EC 6.4.1.4 , MCC) ( 3-methylcrotonyl-CoA-carboxylase , methylcrotonyl-CoA carboxylase ) — биотин -требующий фермент, расположенный в митохондриях . MCC использует бикарбонат в качестве источника карбоксильной группы для катализа карбоксилирования углерода, соседнего с карбонильной группой, выполняя четвертый этап переработки лейцина , незаменимой аминокислоты. ^{[ 1 ]}

Структура

Ген

MCC человека представляет собой биотин- зависимый митохондриальный фермент, образованный двумя субъединицами MCCCα и MCCCβ, кодируемыми MCCC1 и MCCC2 соответственно. ^{[ 2 ]} Ген MCCC1 имеет 21 экзон и расположен на хромосоме 3 в позиции q27. ^{[ 3 ]} Ген MCCC2 имеет 19 экзонов и расположен на хромосоме 5 в позициях q12–q13. ^{[ 4 ]}

Белок

Фермент содержит субъединицы α и β. MCCCα человека состоит из 725 аминокислот , которые содержат ковалентно связанный биотин, необходимый для АТФ -зависимого карбоксилирования ; MCCCβ содержит 563 аминокислоты, обладающие карбоксилтрансферазной активностью, которая, по-видимому, необходима для связывания с 3-метилкротонил-КоА . ^{[ 5 ]} MCC Голофермент считается гетерододекамером (6α6β) с близкой структурной аналогией пропионил -КоА-карбоксилазе (PCC), другой биотин-зависимой митохондриальной карбоксилазе . ^{[ 6 ]}

Функция

Во время деградации аминокислот с разветвленной цепью MCC выполняет одну стадию расщепления лейцина с образованием в конечном итоге ацетил-КоА и ацетоацетата. ^{[ 7 ]} МКЦ катализирует карбоксилирование 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА , что является критическим этапом катаболизма лейцина и изовалериановой кислоты у млекопитающих, растений и бактерий. ^{[ 8 ]} Затем 3-метилглутаконил-КоА гидратируют с образованием 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА . 3-Гидрокси-3-метилглутарил-КоА расщепляется на две молекулы: ацетоацетат и ацетил-КоА .

Точечные мутации и делеции генов, кодирующих МКК, могут привести к дефициту МКК — врожденному нарушению метаболизма , которое обычно проявляется рвотой, метаболическим ацидозом , очень низкой концентрацией глюкозы в плазме и очень низким уровнем карнитина в плазме. ^{[ 9 ]}

Метаболизм лейцина у человека

L -лейцин

Аминокислота с разветвленной цепью
кислая аминотрансфераза

Мышцы : α-кетоизокапроат (α-KIC).

Печень : α-кетоизокапроат (α-KIC).

α-кетокислота с разветвленной цепью
дегидрогеназа ( митохондрии )

KIC-диоксигеназа
( цитозоль )

Изовалерил-КоА

β-гидрокси
β-метилбутират
( ИСБ )

Выводится из организма
в моче
(10–40%)

HMB-CoA

β-гидрокси β-метилглутарил-КоА
(HMG-CoA)

β-Метилкротонил-КоА
(MC-CoA)

β-Метилглутаконил-КоА
(МГ-КоА)

( печень )
HMG-CoA
лиаза

Эноил-КоА гидратаза

Изовалерил-КоА
дегидрогеназа

MC-CoA
карбоксилаза

МГ-КоА
гидратаза

HMG-CoA
редуктаза

HMG-CoA
синтаза

β-гидроксибутират
дегидрогеназа

Неизвестный
фермент

человека Путь метаболизма у HMB и изовалерил-КоА относительно L -лейцина . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} Из двух основных путей L -лейцин в основном метаболизируется в изовалерил-КоА, и только около 5% метаболизируется в HMB. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Механизм

Бикарбонат активируется добавлением АТФ , увеличивая реакционную способность бикарбоната. После активации бикарбоната биотиновая часть MCC осуществляет нуклеофильную атаку активированного бикарбоната с образованием связанного с ферментом карбоксибиотина. Карбоксибиотиновая часть MCC затем может подвергаться нуклеофильной атаке с переносом карбоксильной группы на субстрат, 3-метилкротонил-КоА, с образованием 3-метилглутаконил-КоА. ^{[ 7 ]}

Регулирование

МКЦ ковалентно модифицируется и ингибируется промежуточными продуктами катаболизма лейцина , включая 3-метилглутаконил-КоА, 3-метилглутарил-КоА и 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА, которые действуют как реакционноспособные ацильные виды на МКЦ в петле отрицательной обратной связи . SIRT4 активирует MCC и усиливает катаболизм лейцина, удаляя ацильные остатки, которые модифицируют MCC. ^{[ 13 ]}

Клиническое значение

У людей дефицит MCC представляет собой редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, клинические проявления которого варьируются от доброкачественного до глубокого метаболического ацидоза и смерти в младенчестве . Было показано, что дефектные мутации либо в субъединице α, либо в β вызывают синдром дефицита MCC . ^{[ 5 ]} Типичным диагностическим тестом является повышенная экскреция с мочой 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-метилкротонилглицина . Пациенты с дефицитом MCC обычно имеют нормальный рост и развитие до первого острого эпизода, такого как судороги или кома , который обычно возникает в возрасте от 6 месяцев до 3 лет. ^{[ 14 ]}

Взаимодействия

Было показано, что MCC взаимодействует с TRI6 у Fusarium graminearum . ^{[ 15 ]}

Ссылки

^ Брюс П.Я. (2001). Органическая химия: учебное пособие и руководство по решениям (2-е изд.). Река Аппер-Седл, Нью-Джерси: Прентис-Холл. стр. 1010–11 . ISBN 978-0-13-017859-6 .
^ Моршер Р.Дж., Грюнерт С.С., Бюрер С., Бурда П., Суормала Т., Фаулер Б., Баумгартнер М.Р. (апрель 2012 г.). «Единичная мутация в MCCC1 или MCCC2 как потенциальная причина положительного скрининга дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы». Молекулярная генетика и обмен веществ . 105 (4): 602–6. дои : 10.1016/j.ymgme.2011.12.018 . ПМИД 22264772 .
^ «Ген Энтрез: MCCC1 метилкротоноил-КоА-карбоксилаза 1» .
^ «Ген Энтреза: MCCC2 метилкротоноил-КоА-карбоксилаза 2» .
^ Jump up to: ^а ^б Хольцингер А., Рёшингер В., Лаглер Ф., Майерхофер П.У., Лихтнер П., Каттенфельд Т., Туи Л.П., Нихан В.Л., Кох Х.Г., Мунтау А.К., Рошер А.А. (июнь 2001 г.). «Клонирование человеческих генов MCCA и MCCB и мутации в них раскрывают молекулярную причину 3-метилкротонил-КоА: дефицит карбоксилазы». Молекулярная генетика человека . 10 (12): 1299–306. дои : 10.1093/hmg/10.12.1299 . ПМИД 11406611 .
^ Хуан К.С., Садре-Баззаз К., Шен Ю, Дэн Б., Чжоу Чж., Тонг Л. (август 2010 г.). «Кристаллическая структура альфа (6) бета (6) голофермента пропионил-кофермента А карбоксилазы» . Природа . 466 (7309): 1001–5. дои : 10.1038/nature09302 . ПМЦ 2925307 . ПМИД 20725044 .
^ Jump up to: ^а ^б Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Глава 16.3.2: Превращение пирувата в фосфоенолпируват начинается с образования оксалоацетата» . Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: WH Freeman. стр. 652 –3. ISBN 0-7167-3051-0 .
^ Чу Ч., Ченг Д. (июнь 2007 г.). «Экспрессия, очистка, характеристика человеческой 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы (MCCC)». Экспрессия и очистка белков . 53 (2): 421–7. дои : 10.1016/j.pep.2007.01.012 . ПМИД 17360195 .
^ Стипанюк М.Х. (2000). Биохимические и физиологические аспекты питания человека . Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс. стр. 535–6. ISBN 978-0-7216-4452-3 .
^ Jump up to: ^а ^б Уилсон Дж.М., Фитшен П.Дж., Кэмпбелл Б., Уилсон Дж.Дж., Занчи Н., Тейлор Л., Уилборн С., Калман Д.С., Стаут Дж.Р., Хоффман Дж.Р., Зигенфусс Т.Н., Лопес Х.Л., Крайдер Р.Б., Смит-Райан А.Е., Антонио Дж. (февраль 2013 г.) . «Позиция Международного общества спортивного питания: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)» . Журнал Международного общества спортивного питания . 10 (1): 6. дои : 10.1186/1550-2783-10-6 . ПМК 3568064 . ПМИД 23374455 .
^ Jump up to: ^а ^б Занчи Н.Е., Герлингер-Ромеро Ф., Гимарайнш-Феррейра Л., де Сикейра Фильо М.А., Фелитти В., Лира Ф.С., Зееландер М., Ланча А.Х. (апрель 2011 г.). «Добавка HMB: эффекты и механизмы действия, связанные с клиническими и спортивными результатами» . Аминокислоты . 40 (4): 1015–1025. дои : 10.1007/s00726-010-0678-0 . ПМИД 20607321 . S2CID 11120110 . HMB является метаболитом аминокислоты лейцина (Ван Коверин и Ниссен, 1992), незаменимой аминокислоты. Первым этапом метаболизма HMB является обратимое трансаминирование лейцина в [α-KIC], которое происходит преимущественно внепеченочно (Block and Buse 1990). После этой ферментативной реакции [α-KIC] может идти по одному из двух путей. В первом случае HMB производится из [α-KIC] цитозольным ферментом диоксигеназой KIC (Sabourin and Bieber 1983). Цитозольная диоксигеназа широко охарактеризована и отличается от митохондриальной формы тем, что фермент диоксигеназа является цитозольным ферментом, тогда как фермент дегидрогеназа обнаруживается исключительно в митохондриях (Sabourin and Bieber 1981, 1983). Важно отметить, что этот путь образования HMB является прямым и полностью зависит от диоксигеназы KIC печени. Следуя этому пути, HMB в цитозоле сначала превращается в цитозольный β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА (HMG-CoA), который затем может быть направлен на синтез холестерина (Rudney 1957) (рис. 1). Фактически, многочисленные биохимические исследования показали, что HMB является предшественником холестерина (Zabin and Bloch 1951; Nissen et al. 2000).
^ Jump up to: ^а ^б Кольмайер М. (май 2015 г.). «Лейцин» . Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Академическая пресса. стр. 385–388. ISBN 978-0-12-387784-0 . Проверено 6 июня 2016 г. Энергетическое топливо: со временем большая часть лея расщепляется, образуя около 6,0 ккал/г. Около 60% поступившего в организм Leu окисляется в течение нескольких часов... Кетогенез: значительная часть (40% поступившей в организм дозы) превращается в ацетил-КоА и тем самым способствует синтезу кетонов, стероидов, жирных кислот и других соединения
Рисунок 8.57: Метаболизм L -лейцина
^ Заганджор Э., Вьяс С., Хайгис MC (июнь 2017 г.). «SIRT4 — регулятор секреции инсулина» . Клеточная химическая биология . 24 (6): 656–658. doi : 10.1016/j.chembiol.2017.06.002 . ПМИД 28644956 .
^ Байкал Т., Гокчай Г.Х., Индже З., Дантас М.Ф., Фаулер Б., Баумгартнер М.Р., Демир Ф., Джан Г., Демиркол М. (2005). «Родственнородственный дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы: некротическая энцефалопатия с ранним началом и летальным исходом». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 28 (2): 229–33. дои : 10.1007/s10545-005-4559-8 . ПМИД 15877210 . S2CID 23446678 .
^ Субраманиам Р., Нараянан С., Валковяк С., Ван Л., Джоши М., Рошельо Х., Уэлле Т., Харрис Л.Дж. (ноябрь 2015 г.). «Метаболизм лейцина регулирует экспрессию TRI6 и влияет на выработку дезоксиниваленола и вирулентность Fusarium graminearum» . Молекулярная микробиология . 98 (4): 760–9. дои : 10.1111/mmi.13155 . ПМИД 26248604 . S2CID 29839939 .

Внешние ссылки

Метилкротоноил-КоА + карбоксилаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[1] Брюс П.Я. (2001). Органическая химия: учебное пособие и руководство по решениям (2-е изд.). Река Аппер-Седл, Нью-Джерси: Прентис-Холл. стр. 1010–11 . ISBN 978-0-13-017859-6 .

[pmid2264772-2] Моршер Р.Дж., Грюнерт С.С., Бюрер С., Бурда П., Суормала Т., Фаулер Б., Баумгартнер М.Р. (апрель 2012 г.). «Единичная мутация в MCCC1 или MCCC2 как потенциальная причина положительного скрининга дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы». Молекулярная генетика и обмен веществ . 105 (4): 602–6. дои : 10.1016/j.ymgme.2011.12.018 . ПМИД 22264772 .

[entrez1-3] «Ген Энтрез: MCCC1 метилкротоноил-КоА-карбоксилаза 1» .

[entrez2-4] «Ген Энтреза: MCCC2 метилкротоноил-КоА-карбоксилаза 2» .

[pmid11406611-5] Jump up to: ^а ^б Хольцингер А., Рёшингер В., Лаглер Ф., Майерхофер П.У., Лихтнер П., Каттенфельд Т., Туи Л.П., Нихан В.Л., Кох Х.Г., Мунтау А.К., Рошер А.А. (июнь 2001 г.). «Клонирование человеческих генов MCCA и MCCB и мутации в них раскрывают молекулярную причину 3-метилкротонил-КоА: дефицит карбоксилазы». Молекулярная генетика человека . 10 (12): 1299–306. дои : 10.1093/hmg/10.12.1299 . ПМИД 11406611 .

[pmid20725044-6] Хуан К.С., Садре-Баззаз К., Шен Ю, Дэн Б., Чжоу Чж., Тонг Л. (август 2010 г.). «Кристаллическая структура альфа (6) бета (6) голофермента пропионил-кофермента А карбоксилазы» . Природа . 466 (7309): 1001–5. дои : 10.1038/nature09302 . ПМЦ 2925307 . ПМИД 20725044 .

[Stryer_2002-7] Jump up to: ^а ^б Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Глава 16.3.2: Превращение пирувата в фосфоенолпируват начинается с образования оксалоацетата» . Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: WH Freeman. стр. 652 –3. ISBN 0-7167-3051-0 .

[pmid17360195-8] Чу Ч., Ченг Д. (июнь 2007 г.). «Экспрессия, очистка, характеристика человеческой 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы (MCCC)». Экспрессия и очистка белков . 53 (2): 421–7. дои : 10.1016/j.pep.2007.01.012 . ПМИД 17360195 .

[Stipanuk_2000-9] Стипанюк М.Х. (2000). Биохимические и физиологические аспекты питания человека . Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс. стр. 535–6. ISBN 978-0-7216-4452-3 .

[ISSN_position_stand_2013-10] Jump up to: ^а ^б Уилсон Дж.М., Фитшен П.Дж., Кэмпбелл Б., Уилсон Дж.Дж., Занчи Н., Тейлор Л., Уилборн С., Калман Д.С., Стаут Дж.Р., Хоффман Дж.Р., Зигенфусс Т.Н., Лопес Х.Л., Крайдер Р.Б., Смит-Райан А.Е., Антонио Дж. (февраль 2013 г.) . «Позиция Международного общества спортивного питания: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)» . Журнал Международного общества спортивного питания . 10 (1): 6. дои : 10.1186/1550-2783-10-6 . ПМК 3568064 . ПМИД 23374455 .

[HMB_athletic_performance-related_effects_2011_reviewb-11] Jump up to: ^а ^б Занчи Н.Е., Герлингер-Ромеро Ф., Гимарайнш-Феррейра Л., де Сикейра Фильо М.А., Фелитти В., Лира Ф.С., Зееландер М., Ланча А.Х. (апрель 2011 г.). «Добавка HMB: эффекты и механизмы действия, связанные с клиническими и спортивными результатами» . Аминокислоты . 40 (4): 1015–1025. дои : 10.1007/s00726-010-0678-0 . ПМИД 20607321 . S2CID 11120110 . HMB является метаболитом аминокислоты лейцина (Ван Коверин и Ниссен, 1992), незаменимой аминокислоты. Первым этапом метаболизма HMB является обратимое трансаминирование лейцина в [α-KIC], которое происходит преимущественно внепеченочно (Block and Buse 1990). После этой ферментативной реакции [α-KIC] может идти по одному из двух путей. В первом случае HMB производится из [α-KIC] цитозольным ферментом диоксигеназой KIC (Sabourin and Bieber 1983). Цитозольная диоксигеназа широко охарактеризована и отличается от митохондриальной формы тем, что фермент диоксигеназа является цитозольным ферментом, тогда как фермент дегидрогеназа обнаруживается исключительно в митохондриях (Sabourin and Bieber 1981, 1983). Важно отметить, что этот путь образования HMB является прямым и полностью зависит от диоксигеназы KIC печени. Следуя этому пути, HMB в цитозоле сначала превращается в цитозольный β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА (HMG-CoA), который затем может быть направлен на синтез холестерина (Rudney 1957) (рис. 1). Фактически, многочисленные биохимические исследования показали, что HMB является предшественником холестерина (Zabin and Bloch 1951; Nissen et al. 2000).

[Leucine_metabolism-12] Jump up to: ^а ^б Кольмайер М. (май 2015 г.). «Лейцин» . Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Академическая пресса. стр. 385–388. ISBN 978-0-12-387784-0 . Проверено 6 июня 2016 г. Энергетическое топливо: со временем большая часть лея расщепляется, образуя около 6,0 ккал/г. Около 60% поступившего в организм Leu окисляется в течение нескольких часов... Кетогенез: значительная часть (40% поступившей в организм дозы) превращается в ацетил-КоА и тем самым способствует синтезу кетонов, стероидов, жирных кислот и других соединения
Рисунок 8.57: Метаболизм L -лейцина

[pmid28644956-13] Заганджор Э., Вьяс С., Хайгис MC (июнь 2017 г.). «SIRT4 — регулятор секреции инсулина» . Клеточная химическая биология . 24 (6): 656–658. doi : 10.1016/j.chembiol.2017.06.002 . ПМИД 28644956 .

[pmid15877210-14] Байкал Т., Гокчай Г.Х., Индже З., Дантас М.Ф., Фаулер Б., Баумгартнер М.Р., Демир Ф., Джан Г., Демиркол М. (2005). «Родственнородственный дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы: некротическая энцефалопатия с ранним началом и летальным исходом». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 28 (2): 229–33. дои : 10.1007/s10545-005-4559-8 . ПМИД 15877210 . S2CID 23446678 .

[pmid26248604-15] Субраманиам Р., Нараянан С., Валковяк С., Ван Л., Джоши М., Рошельо Х., Уэлле Т., Харрис Л.Дж. (ноябрь 2015 г.). «Метаболизм лейцина регулирует экспрессию TRI6 и влияет на выработку дезоксиниваленола и вирулентность Fusarium graminearum» . Молекулярная микробиология . 98 (4): 760–9. дои : 10.1111/mmi.13155 . ПМИД 26248604 . S2CID 29839939 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

v т и Лигазы : углерод-углеродные лигазы ( EC 6.4 )
Biotin dependent carboxylation	Pyruvate carboxylase Acetyl-CoA carboxylase Propionyl-CoA carboxylase Methylcrotonyl-CoA carboxylase
Other	Polyketide synthase

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)