✖


Jump to content

Дефицит GATA2

Add links
Дефицит GATA2
Другие имена Гаплонедостаточность GATA2, синдром дефицита GATA2

Дефицит GATA2 представляет собой группу нескольких заболеваний, вызванных общим дефектом, а именно семейными или спорадическими инактивирующими мутациями в одном из двух родительских GATA2 генов . Поскольку ген гаплонедостаточен , мутации, вызывающие снижение клеточных уровней продукта гена, GATA2 , являются аутосомно-доминантными . GATA2 Белок является фактором транскрипции, имеющим решающее значение для эмбрионального развития , поддержания и функционирования кроветворных , лимфатических и других тканеобразующих стволовых клеток . В результате этих мутаций клеточные уровни GATA2 недостаточны, и у людей со временем развиваются гематологические, иммунологические, лимфатические или другие проявления, которые могут начинаться как очевидно доброкачественные нарушения, но обычно прогрессируют до тяжелой органной (например, легочной) недостаточности, оппортунистических инфекций , вирусной инфекции. индуцированные раковые заболевания, миелодиспластический синдром и/или лейкемия . Дефицит GATA2 является опасным для жизни и предраковым состоянием . [ 1 ] [ 2 ]

Различные проявления дефицита GATA2 включают: 1) моноцитопению и дефицит комплекса Mycobacterium Avium/дендритных клеток, моноцитов, B- и NK-лимфоцитов (т.е. MonoMAC или MonoMAC/DCML); 2) синдром Эмбергера ; 3) семейный миелодиспластический синдром / острый миелолейкоз (т.е. семейный МДС/ОМЛ); 3) хронический миеломоноцитарный лейкоз (т.е. ХММЛ); и 4) другие аномалии, такие как апластическая анемия , хроническая нейтропения и обширные иммунологические дефекты . [ 2 ] Каждое из этих проявлений характеризуется определенным набором признаков и симптомов, но часто включает в себя признаки и симптомы, более характерные для других проявлений дефицита GATA2. Более того, люди с идентичными мутациями гена GATA2 могут проявлять очень разные проявления. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

До 2011 года MonoMAC и синдром Эмбергера клинически определялись как несвязанные генетические нарушения . Однако в 2011 году было обнаружено, что все случаи обоих расстройств вызваны инактивирующими мутациями в гене GATA2 . Впоследствии некоторые, но не все случаи расширяющегося списка других четко определенных расстройств были связаны с инактивацией мутаций GATA2 . Хотя MonoMAC, синдром Эмбергера и растущий список всех других заболеваний, отмеченных инактивирующими мутациями гена GATA2, в настоящее время классифицируются как единая клиническая единица, называемая дефицитом GATA2, MonoMAC и синдром Эмбергера иногда все еще рассматриваются как отдельные клинические состояния. [ 2 ] Здесь к дефициту GATA2 относятся все нарушения, вызванные инактивацией GATA2 мутаций . Определенный таким образом, дефицит GATA2 является неожиданно распространенной основной причиной растущего списка заболеваний. Однако важно отметить, что его лечение кардинально отличается от лечения случаев этих расстройств, которые не связаны с дефицитом GATA2. [ 2 ]

Презентации

[ редактировать ]

Проявления дефицита GATA2 обычно делятся на различные категории: MonoMAC и синдром Эмбергера в прошлом, а иногда даже в настоящее время рассматриваются как отдельные субъекты. В большинстве случаев возраст появления и начальные признаки и симптомы варьируются, причем каждое проявление часто сопровождается признаками или симптомами, более типичными для других проявлений. Тем не менее, в большинстве случаев дефицита наблюдается сочетание признаков и симптомов, соответствующих следующим проявлениям. [ нужна ссылка ]

МоноMAC

[ редактировать ]
Основная статья: МоноМАК

Лица, пораженные MonoMAC, обычно заболевают в раннем взрослом возрасте, пораженные одной или несколькими оппортунистическими инфекциями, перечисленными в разделе «Признаки и симптомы» выше, и имеют крайне низкое количество циркулирующих моноцитов , которые могли существовать в течение многих лет до появления симптомов. [ 5 ] У этих людей также низкое количество двух других типов циркулирующих клеток крови, а именно B-лимфоцитов и NK-клеток . Другие проявления и/или явления (см. «Признаки и симптомы») включают: 1) легочный альвеолярный протеиноз; 2) опухоли, вызванные оппортунистическими вирусными инфекциями; 3) аутоиммунные нарушения; и 4) миелодиспластический синдром, острый миелобластный лейкоз или хронический миеломоноцитарный лейкоз. [ 5 ] [ 6 ]

Синдром Эмбергера

[ редактировать ]
Основная статья: синдром Эмбергера

Синдром Эмбергера проявляется уже в младенчестве, но чаще всего в детстве или раннем взрослом возрасте лимфедемой нижних конечностей или яичек , т.е. гидроцеле , и врожденной нейросенсорной тугоухостью . У больных также может проявляться одна или несколько дисплазий , перечисленных в разделе «Признаки и симптомы» выше. Эти проявления обычно возникают одновременно с гематологическими нарушениями или сопровождаются ими, включая, но часто только через много лет или десятилетий, серьезный опасный для жизни миелодиспластический синдром и/или острый миелолейкоз . [ 2 ] [ 7 ] [ 8 ] Лица, страдающие этим синдромом, также могут проявлять повышенную восприимчивость к оппортунистическим вирусным инфекциям, особенно у лиц, имеющих нулевые мутации (т.е. мутации, которые вызывают полную потерю функционального генного продукта) в гене GATA2 . [ 9 ]

Семейный МДС/ОМЛ

[ редактировать ]
Основная статья: Миелодиспластический синдром

Семейный МДС/ОМЛ представляет собой наследственную предрасположенность к развитию МДС, т.е. заболевание, характеризующееся развитием генетически отличной субпопуляции (т.е. клона) гемопоэтических стволовых клеток костного мозга , снижением уровней одного или нескольких типов циркулирующих клеток крови и повышенным риск развития лейкемии, особенно ОМЛ. [ 10 ] Дефицит GATA2 обычно проявляется в виде МДС у детей (обычно >4 лет) и подростков (обычно <18 лет) и, как таковой, является наиболее распространенной мутацией зародышевой линии, ответственной за семейный МДС/ОМЛ в этой возрастной группе. [ 11 ] Инактивирующие мутации GATA2 , по-видимому, ответственны за ~15% случаев распространенного семейного МДС (т.е. случаев, когда гематологические бластные клетки присутствуют ≥2% в крови или ≥2%, но ≤20% в костном мозге) и в 4% случаев с диагнозом низкой семейный МДС третьей степени (т.е. содержание бластных клеток в крови <2% или <5% в крови). У лиц, обнаруживающих >20% бластных клеток в крови или костном мозге, диагностируется ОМЛ. Таким образом, дефицит GATA2 может также проявляться как ОМЛ, которому предшествовал МПС. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Примерно в 70% случаев инактивирующие мутации GATA2, обнаруженные при семейном МДС/ОМЛ, связаны с поздними стадиями заболевания и демонстрируют моносомию 7-й хромосомы. [ 11 ] Семейный МДС/ОМЛ, вызванный дефицитом GATA2, часто диагностируется у одного члена семьи, у которого есть другие члены с идентичными мутациями гена GATA2 , но которые либо классифицируются как имеющие другой тип проявления дефицита GATA2, либо не имеют каких-либо признаков или симптомов дефицита GATA2. [ 2 ] [ 11 ]

Врожденная нейтропения

[ редактировать ]
Основная статья: Нейтропения

Врожденная нейтропения относится к разнообразной группе заболеваний, которые имеют общий набор признаков и симптомов, а именно нейтропению , то есть низкое количество нейтрофилов циркулирующей крови , повышенную восприимчивость к инфекциям, различные органные дисфункции и чрезвычайно высокий риск развития лейкемии. [ 13 ] У небольшого процента людей с семейным или спорадическим дефицитом GATA2 в детстве наблюдается бессимптомная легкая нейтропения, но нет других заметных гематологических отклонений, за исключением, возможно, моноцитопении и макроцитоза , то есть увеличения эритроцитов . Это проявление часто сохраняется в течение многих лет, но обычно прогрессирует, включая тромбоцитопению , повышает восприимчивость к инфекциям, например, вызванным атипичными микобактериями или вирусом папилломы человека , дисфункцией негематологических органов, МДС и лейкемией (в первую очередь ОМЛ и реже ХММЛ). Подсчитано, что к 30 годам у 60% этих людей развивается лейкемия. [ 2 ] [ 4 ] [ 9 ] [ 13 ] Некоторые из этих людей имеют крупные делеционные мутации, которые охватывают GATA2 вместе с близлежащими генами и демонстрируют помимо гематологических дефектов различные аномалии развития, неврологические аномалии и/или дисморфические расстройства тела. [ 14 ]

Другие презентации

[ редактировать ]
Основная статья: Апластическая анемия
Основная статья: Отказ костного мозга
Основная статья: Гуморальный иммунодефицит
Основная статья: Моноцитоз
Основная статья: Хронический миеломоноцитарный лейкоз

Дефицит GATA2 диагностируется у 10% пациентов с апластической анемией . Это также наиболее распространенная причина наследственной недостаточности костного мозга и может проявляться этим заболеванием. Дефицит GATA 2 диагностируется в редких случаях и проявляется в виде гуморального иммунодефицита из-за истощения В-клеток , тяжелой инфекции вируса Эпштейна-Барра или рака, связанного с Эпштейном-Барр . Во всех этих проявлениях у людей могут быть или развиваться другие проявления дефицита, и они имеют особенно высокий риск развития ОМЛ или ХММЛ. [ 1 ] [ 2 ] [ 15 ]

В редких случаях у людей с дефицитом GATA2 может также наблюдаться выраженный моноцитоз (т. е. увеличение количества циркулирующих моноцитов в крови) или ХММЛ, т. е. моноцитоз плюс наличие аномалий ( бластов ) в кровообращении и/или костном мозге. У лиц с дефицитом GATA2, у которых развивается ХММЛ, часто наблюдаются мутации в одном из генов ASXL1 . Поскольку мутации в этом гене связаны с ХММЛ независимо от мутаций GATA2 , мутации ASXL1 могут способствовать развитию ХММЛ при дефиците GATA2. [ 1 ] [ 2 ] [ 15 ]

Симптомы

[ редактировать ]

Возраст возникновения дефицита GATA2 варьируется: у редких людей первые признаки или симптомы проявляются в младенчестве, а у других первые симптомы или признаки проявляются практически в любое время после этого, включая более поздние годы. У редких людей с инактивирующими мутациями GATA2 симптомы могут никогда не развиться, т.е. заболевание имеет очень высокую, но, тем не менее, неполную степень пенетрантности . [ 7 ] [ 16 ] [ 8 ] Эта изменчивость может возникать между членами одной семьи, у которых зарегистрирована одна и та же мутация GATA2 . [ 17 ] Многие признаки и симптомы, которые являются прямыми или косвенными последствиями дефицита GATA2, организованы в зависимости от типов поражения: [ 1 ] [ 16 ] [ 18 ] [ 8 ] [ 5 ] [ 6 ]

Генетика

[ редактировать ]

Транскрипционный фактор GATA2

[ редактировать ]

Транскрипционный фактор GATA2 содержит два цинковых пальцев (т.е. ZnF) мотива . белка C-ZnF расположен ближе к С-концу и отвечает за связывание со специфическими участками ДНК . N-ZnF расположен по направлению к N-концу белка и отвечает за взаимодействие с различными другими ядерными белками , которые регулируют его активность. Фактор транскрипции также содержит два домена трансактивации и один отрицательный регуляторный домен, которые взаимодействуют с ядерными белками, повышая и подавляя, соответственно, его активность. [ 19 ] Способствуя кроветворению (т.е. созреванию гематологических и иммунологических клеток), GATA2 взаимодействует с другими факторами транскрипции (а именно, RUNX1 , SCL/TAL1 , GFI1 , GFI1b , MYB , IKZF1 , фактором транскрипции PU.1 , LYL1 ) и клеточными рецепторами (а именно ., МПЛ , ГПР56 ). [ 20 ]

GATA2 связывается со специфической последовательностью нуклеиновой кислоты , а именно (T/A(GATA)A/G), на сайтах промотора и энхансера своих генов-мишеней и при этом либо стимулирует, либо подавляет экспрессию этих генов-мишеней. Однако в ДНК человека существуют тысячи участков с этой нуклеотидной последовательностью, но по неизвестным причинам GATA2 связывается с <1% из них. Более того, все члены семейства транскрипционных факторов GATA связываются с одной и той же нуклеотидной последовательностью и при этом в некоторых случаях могут препятствовать связыванию GATA2 или даже вытеснять GATA2, который уже связан с этими сайтами. Например, смещение связи GATA2 на эту последовательность транскрипционным фактором GATA1 представляется важным для нормального развития некоторых типов гематологических стволовых клеток. Это явление смещения называется «переключателем GATA». В любом случае, действие GATA2 по регуляции генов-мишеней чрезвычайно сложно и до конца не изучено. [ 1 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

GATA2 Мутации гена

[ редактировать ]

Инактивирующие мутации в гене GATA2 являются основной причиной нарушений, связанных с дефицитом GATA2. Этот ген является членом эволюционно консервативного семейства генов транскрипционного фактора GATA . Все позвоночных протестированные на данный момент виды , включая человека и мышей, экспрессируют 6 генов GATA, от GATA1 до GATA6 . [ 22 ] человека Ген GATA2 расположен на длинном (или «q») плече хромосомы 3 в положении 21,3 (т.е. локус 3q21.3). Он состоит из 8 экзонов . [ 23 ] Два сайта, один ближе к 5'-концу , второй ближе к 3'-концу , кодируют два цинковых пальцев структурных мотива , ZF1 и ZF2, соответственно, транскрипционного фактора GATA2. ZF1 и ZF2 имеют решающее значение для регуляции способности транскрипционного фактора GATA2 стимулировать гены-мишени. [ 19 ] [ 20 ]

Ген GATA2 имеет по крайней мере пять отдельных сайтов, которые связывают ядерные факторы, регулирующие его экспрессию. Один особенно важный такой сайт расположен в интроне 4. Этот сайт, называемый энхансером размером 9,5 т.п.н., расположен на 9,5 тыс. оснований гена (т.е. т.п.н.) ниже от сайта инициации транскрипта и является критически важным усилителем экспрессии гена. [ 19 ] Регуляция экспрессии GATA2 очень сложна. Например, в гематологических стволовых клетках фактор транскрипции GATA2 сам связывается с одним из этих сайтов и при этом является частью функционально важной с положительной обратной связью схемы ауторегуляции , в которой фактор транскрипции действует, стимулируя собственное производство; во втором примере схемы положительной обратной связи GATA2 стимулирует выработку интерлейкина 1 бета и CXCL2 , которые косвенно действуют, моделируя экспрессию GATA2 . В примере схемы отрицательной обратной связи фактор транскрипции GATA2 косвенно вызывает активацию рецептора, связанного с G-белком , GPR65 , который затем действует, также косвенно, подавляя GATA2 . экспрессию гена [ 19 ] [ 20 ] Во втором примере отрицательной обратной связи фактор транскрипции GATA2 стимулирует экспрессию фактора транскрипции GATA1 , который, в свою очередь, может вытеснять фактор транскрипции GATA2 из его ген-стимулирующих сайтов связывания, тем самым ограничивая действия GATA2 (см. переключатель GATA2 в разделе «Фактор транскрипции GATA2»). раздел). [ 21 ]

человека GATA2 Ген экспрессируется в гематологических клетках костного мозга на стволовых клеток и более поздних клеток-предшественников стадиях развития . Увеличение и/или снижение экспрессии гена регулирует самообновление , выживание и развитие этих незрелых клеток к их окончательным зрелым формам, а именно, эритроцитам , определенным типам лимфоцитов (т.е. B-клеткам , NK-клеткам и Т-хелперным клеткам ). , моноциты , нейтрофилы , тромбоциты , плазмацитоидные дендритные клетки , макрофаги и тучные клетки. [ 19 ] [ 16 ] [ 18 ] Ген также имеет решающее значение для формирования лимфатической системы , особенно для развития ее клапанов. Человеческий ген также экспрессируется в эндотелии , некоторых негематологических стволовых клетках, центральной нервной системе и, в меньшей степени, в простате, эндометрии и некоторых раковых тканях. [ 1 ] [ 22 ] [ 19 ]

Множество различных типов инактивирующих мутаций GATA связаны с дефицитом GATA2; к ним относятся мутации сдвига рамки , точки , вставки , сайта сплайсинга и делеции, разбросанные по всему гену, но сконцентрированные в области, кодирующей сайты ZF1, ZF2 и 9,5 т.п.н. транскрипционного фактора GATA2. Редкие случаи дефицита GATA2 включают крупные мутационные делеции, включающие локус 3q21.3 плюс смежные соседние гены; эти мутации, по-видимому, с большей вероятностью, чем другие типы мутаций GATA , вызывают повышенную восприимчивость к вирусным инфекциям, лимфатическим нарушениям развития и неврологическим нарушениям. [ 1 ] [ 16 ]

Немутационный дефицит GATA2

[ редактировать ]

Анализы людей с ОМЛ выявили множество случаев дефицита GATA2, при которых один родительский GATA2 не мутировал, а подавлялся гиперметилированием ген промотора его гена . Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить участие этой формы дефицита GATA2, вызванной гиперметилированием, в других расстройствах, а также интегрировать ее в диагностическую категорию дефицита GATA2. [ 15 ]

Другие генетические аномалии

[ редактировать ]

Расстройства дефицита GATA2 по-разному связаны с вторичными генетическими аномалиями. Моносомия хромосомы 7 (т.е. потеря одной из двух хромосом 7) или делеция «q» (т.е. короткого плеча) одной хромосомы 7 являются наиболее распространенными аномальными кариотипами (т.е. аномальным количеством или внешним видом хромосом), связанными с дефицитом GATA2. встречается примерно в 41% случаев; менее распространенные аномальные кариотипы, связанные с дефицитом, включают трисомию хромосомы 8 (8% случаев) и, реже, моносомию хромосомы 21. [ 1 ] Дефицит GATA2 также связан с соматическими мутациями по крайней мере в трех других генах, а именно: ASXL1 , SETBP1 и STAG2 . [ 2 ] [ 19 ] Независимо от мутаций GATA2 и развития дефицита GATA2, мутации ASXL1 связаны с МДС, ОМЛ, ХММЛ, хроническим лимфоцитарным лейкозом , миелопролиферативным новообразованием и раком молочной железы, шейки матки и печени. [ 24 ] Мутации SETBP1 связаны с атипичным МДС, ХММЛ, хроническим миелогенным лейкозом и хроническим нейтрофильным лейкозом . [ 1 ] [ 25 ] а мутации STAG2 связаны с МДС, ОМЛ, ХММЛ, хроническим миелогенным лейкозом и раком мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, прямой кишки и предстательной железы. [ 26 ] Роль этих кариотипов и соматических мутаций, если таковая имеется, в развитии, типах проявления и прогрессировании дефицита GATA2 неясна и требует дальнейшего изучения. [ 1 ] [ 2 ] [ 19 ]

Патофизиология

[ редактировать ]

Дефекты крови

[ редактировать ]

Делеция обоих генов Gata2 у мышей приводит к летальному исходу к 10-му дню эмбриогенеза из-за полного отсутствия образования зрелых клеток крови . Инактивация одного мышиного гена Gata2 не является летальной и не связана с большинством признаков дефицита GATA2 у человека; однако у этих животных наблюдается снижение количества гемопоэтических стволовых клеток примерно на 50% наряду со снижением способности к репопуляции костного мозга мышей-реципиентов. Последние результаты, клинические исследования на людях и эксперименты на тканях человека подтверждают вывод о том, что у людей оба родительских гена GATA2 необходимы для появления достаточного количества гемопоэтических стволовых клеток из гемогенного эндотелия во время эмбриогенеза этих клеток и последующих клеток-предшественников , а также для выживания . , самообновляются и дифференцируются в зрелые клетки. [ 19 ] [ 16 ] [ 15 ] С возрастом у людей с дефицитом GATA2 дефицит гемопоэтических стволовых клеток ухудшается, вероятно, в результате таких факторов, как инфекции или другие стрессы. В результате признаки и симптомы заболевания появляются и/или становятся все более серьезными. [ 9 ]

У лиц, пораженных MonoMAC, наблюдаются сниженные уровни общих лимфоидных клеток-предшественников (т. е. гетерогенной группы предшественников различных типов лимфоцитов ) и гранулоцитарно-макрофагальных клеток-предшественников (т. е. предшественников гранулоцитов и моноцитов ). [ 27 ] У мышей и, предположительно, у людей дефицит GATA2 также приводит к снижению уровня ранних эритроцитов . стволовых клеток [ 28 ] Хотя наше понимание гемопоэза человека является неполным, предполагается, что эти или связанные с ними сокращения клеток-предшественников вызывают прогрессивное истощение циркулирующих и/или связанных с тканями В-клеток , NK-клеток , Т-хелперных клеток , моноцитов , плазмацитоидных дендритных клеток , нейтрофилов и /или эритроциты . В результате у лиц с дефицитом GATA2 могут наблюдаться клинически значимые расстройства, такие как хроническая нейтропения , апластическая анемия , недостаточность костного мозга или миелодиспластический синдром . [ 20 ] [ 16 ] [ 18 ] Однако роль дефицита GATA2 в возникновении лейкозов не ясна, тем более что мутации, повышающие активность этого транскрипционного фактора, по-видимому, связаны с прогрессированием несемейного ОМЛ, а также с развитием бластного криза при хроническом миелогенном заболевании. лейкемия . [ 20 ] [ 9 ]

Иммунологические дефекты

[ редактировать ]

Истощение гематологических клеток, особенно дендритных клеток , вызванное дефицитом GATA2 (см. предыдущий раздел), также, по-видимому, ответственно за развитие дефектных врожденных и адаптивных иммунных ответов. В результате эти люди становятся все более восприимчивыми к инфекционным агентам и раковым заболеваниям, вызванным инфекционными агентами. Этот дефект в усилении иммунного ответа в основном ограничивается новыми антигенными вызовами. То есть вторичные иммунные реакции , на которые у людей были эффективные первичные иммунные реакции до того, как дефицит GATA2 парализовал их иммунную систему, обычно остаются нетронутыми. Ухудшение иммунной системы также может быть ответственным за развитие патологических аутоиммунных реакций , которые у пораженных людей могут возникать против их собственных тканей. [ 20 ] [ 16 ] [ 18 ]

Лимфедема

[ редактировать ]

Фактор транскрипции GATA2 способствует контролю экспрессии двух генов, PROX1 и FOXC2 , которые необходимы для правильного развития лимфатической системы, особенно клапанов лимфатических сосудов. Предполагается, что дефицит GATA2 вызывает нарушение развития компетентных клапанов и/или сосудов в лимфатической системе и тем самым приводит к лимфедеме . [ 2 ]

Потеря слуха

[ редактировать ]

Предполагается, что аномалии лимфатической системы, вызванные дефицитом GATA2, ответственны за нарушение формирования перилимфатического пространства внутреннего уха вокруг полукружных каналов , что, в свою очередь, лежит в основе развития нейросенсорной тугоухости у людей с дефицитом GATA2, особенно у тех, у кого диагностирован Синдром Эмбергера. [ 2 ]

Другие дефекты

[ редактировать ]

Патофизиология других дефектов, связанных с дефицитом GATA2, таких как гипотиреоз, эндокардит, легочный альвеолярный протеиноз; криптогенно-организующиеся пневмоноподобные заболевания, легочная гипертензия, вентиляторно-диффузные дефекты легких, выкидыши и т. д. пока не определены. Возможно, что многие из этих других дефектов являются вторичными, т.е. связаны с дефицитом GATA2, но не являются прямым результатом низких клеточных уровней транскрипционного фактора GATA2. [ нужна ссылка ]

Диагностика

[ редактировать ]

У людей с дефицитом GATA2 обычно наблюдаются отклонения в клетках циркулирующей крови (см. раздел «Гематологические» выше в разделе «Признаки и симптомы»), которые могут на годы предшествовать другим признакам и симптомам заболевания. В их костном мозге обычно наблюдается значительное снижение одного или нескольких типов линий клеток крови (т. е. гипоцеллюлярность) с характерными диспластическими признаками увеличения размеров клеток в линии эритроцитов (т. е. макроцитарный эритропоэз), маленьких или увеличенных мегакариоцитов , аномалий в созревании. клеток в линии гранулоцитов, фиброз, состоящий из ретикулярных волокон , увеличение количества Т-клеток, содержащих многочисленные крупные гранулы в цитоплазме , а в запущенных случаях увеличивается номера бластных клеток . В костном мозге в запущенных случаях также может наблюдаться увеличение клеточности, т. е. гиперклеточность. [ 11 ] У лиц с дефицитом GATA2 часто наблюдается сильно повышенный уровень в крови лиганда FMS-подобной тирозинкиназы 3. [ 15 ] Однако эти, а также другие признаки являются диагностическими признаками гематологического заболевания, но не обязательно дефицита GATA2. Секвенирование ДНК полной GATA2 гена кодирующей области , включая энхансер интрона 4, с помощью секвенирования Сэнгера или высокопроизводительных методов вместе с анализом числа копий ДНК и кариотипированием должно установить наличие GATA2 мутаций гена ; Сравнение обнаруженных генных мутаций со списком инактивирующих мутаций гена GATA2, а также клиническая картина и семейный анамнез имеют важное значение для постановки диагноза дефицита GATA2. [ 7 ] [ 29 ]

Уход

[ редактировать ]

Различные вмешательства, рекомендуемые при дефиците GATA2, делятся на три категории: семейное консультирование, профилактика многих осложнений заболевания и трансплантация костного мозга с целью восстановления стволовых клеток, достаточных по GATA2. Однако из-за редкости и недавнего признания этого заболевания стандартные клинические исследования фазы 2 для установления эффективности препарата(ов) и/или немедикаментозных схем лечения по сравнению с соответствующей схемой лечения плацебо не проводились. сообщил. [ нужна ссылка ]

Семейное консультирование

[ редактировать ]

Члены семьи человека(ов), у которых диагностирована инактивирующая мутация гена GATA2, должны быть проинформированы об их шансах на наличие этой мутации, проинформированы о последствиях этой мутации, рекомендованы для проверки на мутацию, предупреждены, что они не являются подходящими донорами для любому человеку с дефицитом GATA2 и предлагалось долгосрочное наблюдение за его мутацией. [ 1 ] [ 2 ] [ 19 ] [ 15 ] [ 29 ] [ 30 ]

Профилактика осложнений

[ редактировать ]

Рекомендации для лиц, проявляющих предрасположенность к инфекционным осложнениям дефицита GATA2 (например, лиц, пораженных MonoMAC), включают: раннюю вакцинацию против вируса папилломы, раннюю вакцинацию или профилактическое медикаментозное лечение нетуберкулезных микобактерий и, возможно, профилактическое медикаментозное лечение (например, азитромицин ) от бактерий. [ 15 ] [ 31 ] Стандартные методы рекомендуются для профилактики тромбоза глубоких вен и/или эмболии , возникающих при лимфедеме нижних конечностей, а также при состояниях гиперкоагуляции крови, осложняющих проявления недостаточности GATA2, такие как синдром Эмбергера. [ 7 ] Лица с дефицитом GATA2 должны регулярно контролироваться с помощью: а) частых общих анализов крови и, при наличии показаний, исследований костного мозга для выявления прогрессирования заболевания до развития МДС или лейкемии; б) клиническую оценку функции дыхания и, при необходимости, функциональные тесты легких для выявления ухудшения функции легких; и в) клинические оценочные анализы для определения восприимчивости к инфекциям, образования опухолей и ухудшения функции других органов. [ 1 ] [ 2 ] [ 19 ] [ 15 ] [ 29 ] [ 30 ]

Трансплантация костного мозга

[ редактировать ]

Многие специалисты в настоящее время рекомендуют лечить дефицит GATA2 с помощью умеренно, но не максимально агрессивного режима миелоаблативного кондиционирования для удаления нативных стволовых клеток/клеток-предшественников костного мозга с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток для повторного заселения костного мозга стволовыми клетками, достаточными для GATA2. [ 1 ] [ 2 ] [ 19 ] [ 15 ] [ 30 ] [ 29 ] Использование этой процедуры должно быть упреждающим и проводиться до развития гиперклеточного костного мозга или костного мозга или крови, населенных избытком клеток-предшественников (т.е. бластных клеток >2–5%). Эти явления часто сопровождаются трансформацией заболевания в лейкемию. [ 10 ] [ 19 ] Этот курс также следует проводить до развития тяжелых системных инфекций, опухолей или ухудшения функции легких. Хотя этому режиму требуется до 3,5 лет, чтобы полностью восстановить хорошую иммунную функцию, он значительно снижает восприимчивость к инфекциям и индуцированное инфекцией образование опухолей. [ 19 ] Режим также улучшает или нормализует функцию легких в случаях легочного альвеолярного протеиноза и гипертензии легочной артерии и может остановить прогрессирование или улучшить функцию других органов, непосредственно поврежденных дефицитом GATA2. [ 19 ] [ 15 ] [ 9 ]

Клинические испытания

[ редактировать ]

Многие отчеты о рекомендуемом лечении дефицита GATA2 следуют за клиническим исследованием NIH под названием «Пилотное и технико-экономическое обоснование схемы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пониженной интенсивности для пациентов с мутациями GATA2». В этом исследовании использовался режим лечения ( циклофосфамид , флударабин ) и общее облучение тела с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у 10 пациентов. В исследовании приняли участие 8 выживших без признаков заболевания, а общая выживаемость составила 76 месяцев с диапазоном от 18 до 95 месяцев. [ 32 ] Исследование NIH находится в процессе набора и лечения 144 человек с дефицитом GATA2, чтобы определить успех схемы лечения, состоящей из лекарств ( флударабин , бусульфан , циклофосфамид ) и общего облучения тела с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. [ 33 ]

Прогноз

[ редактировать ]

Общая выживаемость в исследовании NIH с использованием умеренного режима кондиционирования с последующей трансплантацией гематологических стволовых клеток у пациентов с дефицитом GATA2, страдающих иммунодефицитом, составила 54% за 4 года; У детей с дефицитом GATA2, трансплантированных по поводу МДС с моносомией 7, 5-летняя выживаемость составила 68%. [ 19 ] [ 2 ]

История

[ редактировать ]

В 2011 г. отмечены все случаи ранее описанных нарушений синдрома Эмбергера. [ 7 ] и МоноМАК [ 34 ] а также некоторые случаи ранее описанного расстройства семейного МДС/ОМЛ. [ 35 ] Было обнаружено, что это связано с инактивирующими мутациями в гене GATA2 . Впоследствии многочисленные исследования обнаружили, что значительный процент многих других известных гематологических , иммунологических , аутоиммунных и инфекционных заболеваний был связан и, по-видимому, обусловлен инактивирующими мутациями в гене GATA2 . [ 1 ] [ 2 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Криспино Дж. Д., Хорвиц М. С. (апрель 2017 г.). «Мутации фактора GATA при гематологических заболеваниях» . Кровь . 129 (15): 2103–2110. дои : 10.1182/blood-2016-09-687889 . ПМК   5391620 . ПМИД   28179280 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Хирабаяши С., Влодарски М.В., Козыра Э., Нимейер К.М. (август 2017 г.). «Гетерогенность миелоидных новообразований, связанных с GATA2» . Международный журнал гематологии . 106 (2): 175–182. дои : 10.1007/s12185-017-2285-2 . ПМИД   28643018 .
  3. ^ Bannon SA, компакт-диск DiNardo (май 2016 г.). «Наследственная предрасположенность к миелодиспластическому синдрому» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (6): 838. doi : 10.3390/ijms17060838 . ПМЦ   4926372 . ПМИД   27248996 .
  4. ^ Перейти обратно: а б Уэст А.Х., Годли Л.А., Чурпек Дж.Е. (март 2014 г.). «Семейный миелодиспластический синдром/синдромы острого лейкоза: обзор и полезность для трансляционных исследований» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1310 (1): 111–8. Бибкод : 2014NYASA1310..111W . дои : 10.1111/nyas.12346 . ПМЦ   3961519 . ПМИД   24467820 .
  5. ^ Перейти обратно: а б с Камарго Дж.Ф., Лобо С.А., Сюй А.П., Зербе К.С., Вормсер Г.П., Холланд С.М. (сентябрь 2013 г.). «Синдром MonoMAC у пациента с мутацией GATA2: описание случая и обзор литературы» . Клинические инфекционные болезни . 57 (5): 697–9. дои : 10.1093/cid/cit368 . ПМЦ   3739466 . ПМИД   23728141 .
  6. ^ Перейти обратно: а б Джонсон Дж.А., Ю.С., Элист М., Аркфельд Д., Пануш Р.С. (сентябрь 2015 г.). «Ревматологические проявления синдрома «МоноМАК». Систематический обзор». Клиническая ревматология . 34 (9): 1643–5. дои : 10.1007/s10067-015-2905-2 . ПМИД   25739845 . S2CID   29935351 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и Остергаард П., Симпсон М.А., Коннелл Ф.К., Стюард К.Г., Брайс Дж., Вуллард У.Дж., Дафу Д., Кило Т., Смитсон С., Лант П., Мердей В.А., Ходжсон С., Кинан Р., Пильц Д.Т., Мартинес-Коррал И., Макинен Т., Мортимер П.С., Джеффри С., Трембат Р.К., Мансур С. (сентябрь 2011 г.). «Мутации в GATA2 вызывают первичную лимфедему, связанную с предрасположенностью к острому миелоидному лейкозу (синдром Эмбергера)» (PDF) . Природная генетика . 43 (10): 929–31. дои : 10.1038/ng.923 . ПМИД   21892158 . S2CID   23449974 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с Мансур С., Коннелл Ф., Стюард С., Остергаард П., Брайс Дж., Смитсон С., Лант П., Джеффри С., Докал И., Вуллиами Т., Гибсон Б., Ходжсон С., Коттрелл С., Кили Л., Тинворт Л., Калидас К., Муфтий Дж. , Корниш Дж., Кинан Р., Мортимер П., Мердей В. (сентябрь 2010 г.). «Синдром Эмбергера — первичная лимфедема с миелодисплазией: сообщение о семи новых случаях». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 152А (9): 2287–96. дои : 10.1002/ajmg.a.33445 . ПМИД   20803646 . S2CID   205312771 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с д и Мир М.А., Кочупарамбил С.Т., Абрахам Р.С., Родригес В., Ховард М., Сюй А.П., Джексон А.Е., Холланд С.М., Патнаик М.М. (апрель 2015 г.). «Спектр миелоидных новообразований и иммунодефицит, связанный с мутациями GATA2 зародышевой линии» . Раковая медицина . 4 (4): 490–9. дои : 10.1002/cam4.384 . ПМК   4402062 . ПМИД   25619630 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с Локателли Ф., Страм Б. (март 2018 г.). «Как я лечу миелодиспластические синдромы детского возраста» . Кровь . 131 (13): 1406–1414. дои : 10.1182/blood-2017-09-765214 . hdl : 11573/1480317 . ПМИД   29438960 .
  11. ^ Перейти обратно: а б с д и Хасле Х (декабрь 2016 г.). «Миелодиспластические и миелопролиферативные заболевания детского возраста» . Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2016 (1): 598–604. doi : 10.1182/asheducation-2016.1.598 . ПМК   6142519 . ПМИД   27913534 .
  12. ^ Чурпек Дж. Э. (декабрь 2017 г.). «Семейный миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз» . Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология . 30 (4): 287–289. дои : 10.1016/j.beha.2017.10.002 . ПМЦ   5774636 . ПМИД   29156196 .
  13. ^ Перейти обратно: а б Донадье Ж, Бопен Б, Феннето О, Белланне-Шантело С (ноябрь 2017 г.). «Врожденная нейтропения в эпоху геномики: классификация, диагностика и естественное течение» . Британский журнал гематологии . 179 (4): 557–574. дои : 10.1111/bjh.14887 . ПМИД   28875503 . S2CID   1477026 .
  14. ^ Фишер К.Э., Сюй А.П., Уильямс К.Л., Саид Х., Мерритт Б.И., Эльгетани М.Т., Холланд С.М., Бертух А.А., Граматжес М.М. (февраль 2017 г.). «Соматические мутации у детей с GATA2-ассоциированным миелодиспластическим синдромом, у которых отсутствуют другие признаки дефицита GATA2» . Кровь продвигается . 1 (7): 443–448. дои : 10.1182/bloodadvances.2016002311 . ПМЦ   5738979 . ПМИД   29296959 .
  15. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Сюй А.П., Макрейнольдс Ж.Д., Холланд С.М. (февраль 2015 г.). «Дефицит GATA2» . Современное мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 15 (1): 104–9. дои : 10.1097/ACI.0000000000000126 . ПМЦ   4342850 . ПМИД   25397911 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Спиннер М.А., Санчес Л.А., Сюй А.П., Шоу П.А., Зербе К.С., Кальво КР, Артур Д.К., Гу В., Гулд К.М., Брюэр К.С., Коуэн Э.В., Фриман А.Ф., Оливье К.Н., Узель Дж., Желязны А.М., Дауб Дж.Р., Сполдинг КД , Клейпул Р.Дж., Гири Н.К., Альтер Б.П., Мейс Э.М., Оранж Дж.С., Куэльяр-Родригес Дж., Хикштейн Д.Д., Холланд С.М. (февраль 2014 г.). «Дефицит GATA2: многообразное нарушение кроветворения, лимфатической системы и иммунитета» . Кровь . 123 (6): 809–21. doi : 10.1182/blood-2013-07-515528 . ПМЦ   3916876 . ПМИД   24227816 .
  17. ^ Брамбила-Тапия А.Дж., Гарсия-Ортис Х.Э., Бруйяр П., Нгуен Х.Л., Виккула М., Риос-Гонсалес Б.Е., Сандовал-Мунис Р.Дж., Сандовал-Таламантес А.К., Бобадилья-Моралес Л., Корона-Ривера Х.Р., Арно-Лопес Л. (сентябрь) 2017). «Нулевая мутация GATA2, связанная с неполной пенетрантностью в семье с синдромом Эмбергера» . Гематология (Амстердам, Нидерланды) . 22 (8): 467–471. дои : 10.1080/10245332.2017.1294551 . ПМИД   28271814 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с д Бигли В., Цитлак У., Коллин М. (февраль 2018 г.). «Иммунодефицит дендритных клеток человека» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 86 : 50–61. дои : 10.1016/j.semcdb.2018.02.020 . ПМИД   29452225 . S2CID   3557136 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д Влодарски М.В., Коллин М., Хорвиц М.С. (апрель 2017 г.). «Дефицит GATA2 и связанные с ним миелоидные новообразования» . Семинары по гематологии . 54 (2): 81–86. doi : 10.1053/j.seminhematol.2017.05.002 . ПМК   5650112 . ПМИД   28637621 .
  20. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Кацумура К.Р., Бресник Э.Х. (апрель 2017 г.). «Факторная революция GATA в гематологии» . Кровь . 129 (15): 2092–2102. дои : 10.1182/blood-2016-09-687871 . ПМЦ   5391619 . ПМИД   28179282 .
  21. ^ Перейти обратно: а б Симидзу Р., Ямамото М (август 2016 г.). «Гематологические нарушения, связанные с GATA» . Экспериментальная гематология . 44 (8): 696–705. дои : 10.1016/j.exphem.2016.05.010 . ПМИД   27235756 .
  22. ^ Перейти обратно: а б Chlon TM, Crispino JD (ноябрь 2012 г.). «Комбинаторная регуляция спецификации тканей факторами GATA и FOG» . Разработка . 139 (21): 3905–16. дои : 10.1242/dev.080440 . ПМЦ   3472596 . ПМИД   23048181 .
  23. ^ «GATA2 GATA-связывающий белок 2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» .
  24. ^ Като М. (июль 2013 г.). «Функциональная и раковая геномика членов семейства ASXL» . Британский журнал рака . 109 (2): 299–306. дои : 10.1038/bjc.2013.281 . ПМК   3721406 . ПМИД   23736028 .
  25. ^ Ван Л., Ду Ф, Чжан Х.М., Ван Х.С. (июль 2015 г.). «Оценка отца и сына с атипичным хроническим миелолейкозом с мутациями SETBP1 и обзор литературы» . Бразильский журнал медицинских и биологических исследований . 48 (7): 583–7. дои : 10.1590/1414-431X20154557 . ПМК   4512095 . ПМИД   26017341 .
  26. ^ Вини А.Д., Левин Р.Л. (март 2018 г.). «Мутации когезина при миелоидных новообразованиях — это просто» . Современное мнение в гематологии . 25 (2): 61–66. doi : 10.1097/MOH.0000000000000405 . ПМК   6601335 . ПМИД   29278534 .
  27. ^ Бигли В., Ханиффа М., Дулатов С., Ван Х.Н., Дикинсон Р., Макговерн Н., Джардин Л., Пэган С., Диммик И., Чуа И., Уоллис Дж., Лордан Дж., Морган С., Кумараратне Д.С., Доффингер Р., ван дер Бург М., ван Донген Дж., Кант А., Дик Дж. Э., Хэмблтон С., Коллин М. (февраль 2011 г.). «Человеческий синдром дефицита дендритных клеток, моноцитов, B и NK-лимфоидов» . Журнал экспериментальной медицины . 208 (2): 227–34. дои : 10.1084/jem.20101459 . ПМК   3039861 . ПМИД   21242295 .
  28. ^ Моригучи Т., Ямамото М. (ноябрь 2014 г.). «Регуляторная сеть, управляющая транскрипцией генов Gata1 и Gata2, управляет дифференцировкой эритроидного ряда» . Международный журнал гематологии . 100 (5): 417–24. дои : 10.1007/s12185-014-1568-0 . ПМИД   24638828 .
  29. ^ Перейти обратно: а б с д Бабушок Д.В., Бесслер М. (март 2015). «Синдромы генетической предрасположенности: когда их следует учитывать при лечении МДС?» . Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология . 28 (1): 55–68. дои : 10.1016/j.beha.2014.11.004 . ПМК   4323616 . ПМИД   25659730 .
  30. ^ Перейти обратно: а б с Растоги Н., Авраам Р.С., Чадха Р., Таккар Д., Кохли С., Ниварги С., Пракаш Ядав С. (ноябрь 2017 г.). «Успешная немиелоаблативная трансплантация аллогенных стволовых клеток ребенку с синдромом Эмбергера и мутацией GATA2». Журнал детской гематологии/онкологии . 40 (6): е383–е388. дои : 10.1097/MPH.0000000000000995 . ПМИД   29189513 . S2CID   19080505 .
  31. ^ Портер CC (декабрь 2016 г.). «Мутации зародышевой линии, связанные с лейкозами» . Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2016 (1): 302–308. doi : 10.1182/asheducation-2016.1.302 . ПМК   6142470 . ПМИД   27913495 .
  32. ^ м. d, Деннис Хикштейн (4 марта 2020 г.). «Пилотное и технико-экономическое обоснование трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пониженной интенсивности для пациентов с мутациями GATA2» .
  33. ^ «Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для пациентов с мутациями в GATA2 или синдромом MonoMAC» . 20 мая 2021 г.
  34. ^ Дикинсон Р.Э., Гриффин Х., Бигли В., Рейнард Л.Н., Хуссейн Р., Ханиффа М., Лейки Дж.Х., Рахман Т., Ван Х.Н., Макговерн Н., Пэган С., Куксон С., Макдональд Д., Чуа И., Уоллис Дж., Кант А., Райт М. , Кивни Б., Чиннери П.Ф., Лафлин Дж., Хэмблтон С., Сантибанес-Кореф М., Коллин М. (сентябрь 2011 г.). «Секвенирование экзома идентифицирует мутацию GATA-2 как причину дефицита дендритных клеток, моноцитов, B- и NK-лимфоидов» . Кровь . 118 (10): 2656–8. дои : 10.1182/blood-2011-06-360313 . ПМК   5137783 . ПМИД   21765025 .
  35. ^ Хан CN, Чонг CE, Кармайкл CL, Уилкинс EJ, Бротиган П.Дж., Ли XC, Бабич М, Лин М, Карманьяк А, Ли Ю.К., Кок CH, Гальярди Л, Френд К.Л., Экерт П.Г., Батчер СМ, Браун А.Л., Льюис И.Д. , Л.Б., Тиммс А.Е., Сторек Дж., Мур С., Олтри М., Эшер Р., Барди П.Г., Сазерс ГК, Д'Андреа Р.Дж., Хорвиц М.С., Скотт Х.С. (сентябрь 2011 г.). «Наследственные мутации GATA2, связанные с семейным миелодиспластическим синдромом и острым миелолейкозом» . Природная генетика . 43 (10): 1012–7. дои : 10.1038/ng.913 . ПМК   3184204 . ПМИД   21892162 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GATA2_deficiency&oldid=1211978454"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: f39678d976a0045e42801a131f34d126__1709641380
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/f3/26/f39678d976a0045e42801a131f34d126.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
GATA2 deficiency - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)