Болезнь Канавана
| Болезнь Канавана | |
|---|---|
| Другие имена | Canavan - Van Bogaert - болезнь Бертрана |
| Специальность | Эндокринология , неврология  |
Болезнь Канавана , или Canavan -Van Bogaert -Bertrand Behing , является редким и фатальным аутосомно -рецессивным [ 1 ] Дегенеративное заболевание, которое вызывает прогрессирующее повреждение нервных клеток и потерю белого вещества в мозге . [ 2 ] Это одно из наиболее распространенных дегенеративных заболеваний головного мозга младенчества. [ 3 ] Это вызвано недостатком ферментной аминоацилазы 2 , [ 4 ] и является одной из групп генетических заболеваний, называемых лейкодистрофиями . Он характеризуется дегенерацией миелина в фосфолипидном слое, изолируя аксон нейрона хромосоме и связан с геном, расположенным на человека 17 .
Симптомы и признаки
[ редактировать ]Симптомы наиболее распространенной (и наиболее серьезной) формы болезни Канавана, как правило, появляются в раннем младенчестве, как правило, в возрасте от первых трех -шести месяцев. [ 4 ] Болезнь Канавана затем быстро прогрессирует с этой стадии, с типичными случаями, связанными с интеллектуальной инвалидностью , потерей ранее приобретенных моторных навыков , трудностями кормления, аномальным мышечным тонусом (то есть, начальной флоппиализации - гипотония - которая может в конечном итоге привести к спастичности ), плохой контроль головы и и и контроль головы и и и контроль головы, и и и контроль головы и и и борьба с головой, и и плохо Мегалоцефалия (ненормально увеличенная голова). Паралич , слепота или судороги также могут возникнуть. [ 4 ]
Существует гораздо менее распространенный вариант болезни Канавана, который, как правило, гораздо менее серьезный, и включает в себя более позднее начало симптомов, которые часто являются мягкими и неспецифическими, чтобы оставаться непризнанными в качестве проявления болезни Канавана. [ 5 ] Этот вариант, по -видимому, не оказывает никакого влияния на продолжительность жизни и обычно ограничивается незначительными случаями задержки речевого и моторного развития. [ 6 ]
Патофизиология
[ редактировать ]
Болезнь Канавана наследуется аутосомно -рецессивным образом. Когда оба родителя являются носителями, вероятность затронуть ребенка составляет 25%. Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендуются для семей с двумя родительскими носителями. [ 7 ]
Болезнь Канавана вызвана дефектным геном ASPA который отвечает за выработку фермента аспаратаааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааы , Снижение активности аспартаацилазы предотвращает нормальное разрушение N -ацетиласпатата , при котором накопление N -ацетиласпатата или отсутствие дальнейшего метаболизма мешает росту миелиновой оболочки нервных волокон мозга. Миелиновая оболочка - это жирное покрытие, которое окружает нервные клетки и действует как изолятор , что позволяет эффективно передавать нервные импульсы. [ Цитация необходима ] [ 8 ]
Диагноз
[ редактировать ]Диагноз неонатальной/инфантильной болезни Канавана зависит от демонстрации очень высокой концентрации N -ацетиласпарсиновой кислоты (NAA) в моче. При легкой/юношеской болезни Канавана NAA может быть слегка повышенным; Таким образом, диагноз зависит от молекулярного генетического тестирования ASPA , гена, кодирующего фермент аспартаацилазу. [ 9 ]
Уход
[ редактировать ]Никакого лекарства от болезни Канавана не известно, и нет стандартного курса лечения. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Физическая терапия может помочь улучшить моторные навыки, а образовательные программы могут помочь улучшить навыки общения. Приступы лечатся противоэпилептическими препаратами, и гастростомия используется для поддержания адекватного потребления пищи и увлажнения при существующих трудностях по глотанию. [ 10 ] Кроме того, экспериментальная обработка использует литий -цитрат . Когда у человека есть болезнь Канавана, их уровни N -ацетиласпатата хронически повышен. Литий -цитрат доказал, что в генетической модели заболевания Канавана крыса была способна значительно снизить уровни N -ацетил аспартата. При тестировании на человека состояние субъекта перевернулось в течение двухнедельного периода вымывания после отмены лития. [ Цитация необходима ]
Исследование выявило как снижение уровня N -ацетиласпатата в областях тестируемых мозга, так и магнитно -резонансных спектроскопических значений, которые более характерны для нормального развития и миелинизации. Эти данные свидетельствуют о том, что более крупное контролируемое исследование лития может быть оправдано в качестве поддерживающей терапии для детей с болезнью Канавана. [ 11 ]
Результаты экспериментальной генной терапии, опубликованные в 2002 году, использовали здоровый ген, который должен взять на себя дефектный, который вызывает болезнь Канавана. [ 12 ] В исследованиях человека, результаты которых были опубликованы в 2012 году, этот метод, по-видимому, улучшил жизнь пациента без долгосрочных неблагоприятных последствий во время пятилетнего наблюдения. [ 13 ]
Прогноз
[ редактировать ]Болезнь Канавана, как правило, приводит к смерти или развитию опасных для жизни состояний в возрасте десяти лет, хотя продолжительность жизни является переменной, [ 14 ] и сильно зависит от конкретных обстоятельств. [ 15 ] С другой стороны, более мягкие варианты расстройства, по -видимому, не оказывают никакого влияния на продолжительность жизни. [ 6 ]
Распространенность
[ редактировать ]Хотя болезнь Канавана может возникнуть в любой этнической группе, она в основном затрагивает людей восточно -европейской еврейской родословной, причем примерно один из 40 (2,5%) отдельных лиц восточной европейской ( ашкеназийской ) еврейского происхождения является носителем. [ 16 ]
История
[ редактировать ]Болезнь Канавана была впервые описана в 1931 году Миртелл Канаван . [ 17 ] В 1931 году она написала статью, обсуждающую случай с ребенком, который умер в 16 месяцев и чей мозг имел губчатую белую секцию. Канаван был первым, кто идентифицировал это дегенеративное расстройство центральной нервной системы, которая впоследствии была названа болезнью Канавана. [ 18 ]
Иск
[ редактировать ]Открытие гена для болезни Канавана и последующих событий вызвало значительные споры. В 1987 году Гринберги, семья с двумя детьми, пострадавшие от болезни Канавана, пожертвовали образцы тканей Рувиму Маталону, исследователю Чикагского университета, который искал ген Канавана. Он успешно идентифицировал ген в 1993 году и разработал тест для него, который позволил бы дородовым (до рождения) консультирование пар, подвергающихся риску иметь ребенка с заболеванием. [ 19 ] Некоторое время Фонд Канавана предлагал бесплатное генетическое тестирование с использованием теста Маталона. [ 20 ]
Однако в 1997 году, после того, как он переехал во Флориду, новый работодатель Маталона, Детская больница Майами , запатентовал ген и начал претендовать на роялти на генетическом тесте, заставив Фонд Канавана отозвать свои бесплатные испытания. Последующий судебный процесс, возбужденный Фондом Канавана против Детской больницы Майами, был разрешен с запечатанным внесудебным урегулированием. [ 21 ] Дело иногда упоминается в аргументах о целесообразности патентованных генов. [ Цитация необходима ]
Исследовать
[ редактировать ]Исследования, связанные с добавлением триацетина , показали перспективу в модели крыс. [ 22 ] Триацетин, который может быть ферментативно расщеплен с образованием ацетата , входит в мозг более легко, чем отрицательно заряженный ацетат. Дефектный фермент при болезни Канавана, аспартаацилазе, превращает N -ацетиласпатат в аспартат и ацетат. Мутации в гене для аспартаацилазы предотвращают разрушение N -ацетиласпатата и снижают доступность ацетата мозга во время развития мозга. Добавление ацетата с использованием триацетина предназначено для обеспечения пропавшего ацетата, чтобы развитие мозга могло продолжаться нормально. [ Цитация необходима ]
Команда исследователей, возглавляемая Паолой Леоне в Медицинском университете и стоматологии Нью -Джерси , попробовала процедуру, включающую внедрение шести катетеров в мозг, который обеспечивает решение, содержащее от 600 до 900 миллиардов инженерных вирусных частиц. Вирус, модифицированная версия адено-ассоциированного вируса , предназначен для замены фермента аспартаацилазы. [ 12 ] Дети, получавшие эту процедуру на сегодняшний день, показали заметные улучшения, включая рост миелина, с снижением уровня токсина N -ацетиласпатата. [ 23 ]
Команда исследователей медицинской школы Массачусетского университета Массачусетс работает над разработкой на основе RAAV и оптимизированной заместительной терапии генов, которая будет путешествовать по всему кровопролищному барьеру. [ 24 ] [ 25 ]
Исследователи обнаружили первые лекарственные ингибиторы N -ацетилтрансферазы. [ 26 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Намбодор, Ам; Peethambaan, A; Мэтью, R; Самбху, Пенсильвания; Хершфилд, J; Моффетт, младший; Мадхаварао, CN (июнь 2006 г.). «Болезнь Канавана и роль N-ацетиласпатата в синтезе миелина» Молекулярная эндокринология 252 (1–2): 216–2 Doi : 10.1016/ j.2006.03.0 16647192PMID 12255670S2CID
- ^ Бохари, Мария Р.; Дебопам, Саманта; Бохари, Сайед Ризван А. (6 июля 2020 г.). "Статупродажи" . Национальный центр информации о биотехнологии . Архивировано из оригинала 2021-06-10 . Получено 2021-04-06 .
- ^ «Болезнь Канавана» . Норд (Национальная организация редких расстройств) . Получено 2021-04-06 .
- ^ Jump up to: а беременный в Онлайн -наследство Мендельян в Человеке (Омим): 271900
- ^ Ссылка, генетика дома. «Болезнь Канавана» . Генетика дома ссылка . Получено 2017-06-14 .
- ^ Jump up to: а беременный Доктор философии, Эвелин Б. Келли (2013-01-07). Энциклопедия генетики и заболевания человека [2 тома] . ABC-Clio. ISBN 978-0-313-38714-2 .
- ^ «Скрининг | Фонд Канавана» . www.canavanfoundation.org . Получено 2021-08-13 .
- ^ MedlinePlus Медицинская энциклопедия. (2019). Миелин. В medlineplus.gov . Получено 26 июня 2021 года, https://medlineplus.gov/ence/article/002261.htm
- ^ Матал, Рувим; Дельгадо, Лисвания; Михалс-Малант, Кимберли (1993), Адам, Маргарет П.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Болезнь Канвана» , Женевьюс® , Сиэтл (Вашингтон): Университет Вашингтона, Сиэтл, PMID 20301412 , получен 2021-09-1
- ^ «Болезнь Канавана; губчатая дегенерация центральной нервной системы» . Программа NCATS . Информационный центр генетических и редких заболеваний . Получено 17 апреля 2018 года .
- ^ Асади, М.; Янсон, C.; Ван, диджей; Goldfarb, O.; Сури, Н.; Bilaniuk, L.; Леоне, П. (июль 2010). «Литий цитрат уменьшает чрезмерный внутрицеребральный N-ацетил аспартат при болезни Канавана». Европейский журнал педиатрической неврологии . 14 (4): 354–359. doi : 10.1016/j.ejpn.2009.11.006 . PMID 20034825 .
- ^ Jump up to: а беременный Янсон, Кристофер; Макфи, Скотт; Биланиюк, Лариса; Хасельгроув, Джон; Testaiuti, Марк; Фриз, Эндрю; Ван, да-джюу; Шера, Дэвид; Херх, Петр; Рупин, Джоан; Саслау, Элизабет; Голдфарб, Ольга; Голдберг, Майкл; Лариджани, Гассем; Шаррар, Уильям; Лиутерман, Лариса; Лагерь, Анжелика; Колодни, Эдвин; Самулки, Джуд; Леоне, Паола (20 июля 2002 г.). «Клинический протокол. Генная терапия болезни Канавана: вектор AAV-2 для нейрохирургической доставки гена аспартаациалазы (ASPA) в мозг человека». Генная терапия человека . 13 (11): 1391–1412. doi : 10.1089/104303402760128612 . PMID 12162821 . S2CID 21318465 .
- ^ Леоне, П.; Шера, Д.; Макфи, SWJ; Фрэнсис, JS; Колодни, эх; Bilaniuk, Lt; Ван, Д.-Дж.; Асади, М.; Goldfarb, O.; Goldman, HW; Фриз, А.; Янг, д.; Во время, MJ; Самулски, RJ; Янсон, CG (19 декабря 2012 г.). «Долгосрочное наблюдение после генной терапии при болезни Канавана» . Научная трансляционная медицина . 4 (165): 165Ra163. doi : 10.1126/scitranslmed.3003454 . PMC 3794457 . PMID 23253610 .
- ^ «Болезнь Канавана» . Генетика дома ссылка . Получено 10 мая 2020 года .
- ^ «Болезнь Канавана - Норд (Национальная организация редких расстройств)» . Норд (Национальная организация редких расстройств) . Получено 2017-06-14 .
- ^ «Я в опасности? | Фонд Канавана» . www.canavanfoundation.org . Получено 2021-03-30 .
- ^ Доктор Миртелл Мэй Канаван Национальная медицина Медицинская библиотека: Изменение лица медицины: врачи. Доступ 21 июля 2009 года.
- ^ Маталон, Р. (1997). «Болезнь Канавана: диагноз и молекулярный анализ». Генетическое тестирование . 1 (1): 21–5. doi : 10.1089/gte.1997.1.21 . PMID 10464621 .
- ^ «Семьи предъявляют иск из -за генного исследования болезни Канавана» . Los Angeles Times . 19 ноября 2000 г. Получено 28 января 2024 года .
- ^ Колаянни, а; Chandrasekharan, S; Кук-Деиган, R (апрель 2010 г.). «Влияние патентов на генов и практики лицензирования на доступ к генетическому тестированию и скринингу носителей на болезнь Тей -Сах и Канавана» . Генетика в медицине . 12 (4 Suppl): S5 - S14. doi : 10.1097/gim.0b013e3181d5a669 . PMC 3042321 . PMID 20393311 .
- ^ Мэтью Р., Арун П., Мадхаварао К.Н., Моффетт Дж.Р., Намбудири М.А. (2010). «Метаболическая ацетатная терапия улучшает фенотип в модели тремор крысы болезни Канавана» . J Наследование метаболона Dis . 33 (3): 195–210. doi : 10.1007/s10545-010-9100-z . PMC 2877317 . PMID 20464498 .
- ^ «Наша история: поиск лекарства» . Canavan Research Foundation . Получено 22 ноября 2010 года . [ Постоянная мертвая ссылка ]
- ^ «Медленный марш в сторону канаванского лечения» . Ученый журнал® .
- ^ Гесслер, диджей; Li, D.; Сюй, Х.; Su, Q.; Sanmiguel, J.; Tuncer, S.; Мур, C.; Кинг, Дж.; Маталон, Р.; Гао, Г. (2017). «Перенаправление N-ацетиласпататного метаболизма в центральной нервной системе нормализует миелинизация и спасает болезнь Канавана» . JCI Insight . 2 (3): E90807. doi : 10.1172/jci.insight.90807 . PMC 5291725 . PMID 28194442 .
- ^ Stecula A, Hussain M, Viola Re (2020). «Открытие новых ингибиторов критического фермента мозга с использованием гомологической модели и глубокой сверточной нейронной сети». J Med Chem . 63 (16): 8867–8875. doi : 10.1021/acs.jmedchem.0c00473 . PMID 32787146 . S2CID 221123632 .