Аноректический

Аноректик аппетит или аноректик — это препарат, который снижает , что приводит к снижению потребления пищи, что приводит к потере веса . ^{[ 1 ]} Эти вещества действуют, воздействуя на центральную нервную систему или определенные нейротрансмиттеры , создавая ощущение сытости или уменьшая желание есть. Понимание эффектов анорексии имеет решающее значение при разработке мер по контролю веса , расстройствам пищевого поведения и связанным с ними проблемам со здоровьем. Анорексия может быть вызвана различными механизмами, начиная от гормональной регуляции и заканчивая передачей нервных сигналов. Грелин , лептин и пептид YY входят в число гормонов, участвующих в контроле аппетита. Кроме того, нейротрансмиттеры, такие как серотонин и дофамин в центральной нервной системе, вносят значительный вклад в регуляцию потребления пищи.

Напротив, стимулятор аппетита называют орексигенным .

Этот термин (от греческого ἀν -an- « без » и ὄρεξις órexis « аппетит » ), и такие препараты также известны как анорексигенные , анорексиантные или подавляющие аппетит средства .

История

Некоторые средства для подавления аппетита , используемые в краткосрочных клинических целях для лечения ожирения , также доступны без рецепта . Некоторые средства для подавления аппетита основаны на смеси натуральных ингредиентов, в основном на основе зеленого чая в сочетании с другими растительными экстрактами, такими как фукоксантин , который естественным образом содержится в морских водорослях. Наркотики этого класса часто являются стимуляторами семейства фенэтиламинов , родственными амфетамину . ^{[ нужна ссылка ]}

Немецкий и Финский ^{[ 2 ]} Военные амфетамины ( первитин ) обычно выдавались солдатам во время Второй мировой войны . ^{[ 3 ]} Аналогичным образом, вооруженные силы Великобритании получили более 72 миллионов бензедрина таблеток , а военные США — примерно такое же количество для ситуаций, в которых усталость не считалась приемлемым вариантом. ^{[ 4 ]} После войны большие излишки амфетамина были перенаправлены для использования в наркоторговле. ^{[ 5 ]} и гражданский рынок. Действительно, сам амфетамин продавался на коммерческой основе как средство для подавления аппетита, пока в конце 1950-х годов он не был объявлен вне закона в большинстве стран мира из соображений безопасности. Многие амфетамины вызывают побочные эффекты, включая привыкание , тахикардию и гипертонию . ^{[ 6 ]} что делает длительное использование без присмотра опасным.

Проблемы общественного здравоохранения

Эпидемии смертельной легочной гипертензии и поражения сердечных клапанов , связанные с фармацевтическими анорексигенными средствами, привели к отзыву продукции с рынка. Так было с аминорексом в 1960-е годы, и снова в 1990-е годы с фенфлурамином ( см.: Фен-фен ). ^{[ 7 ]} Аналогично, связь связанного с ним средства подавления аппетита фенилпропаноламина с геморрагическим инсультом побудила Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) потребовать его отзыва с рынка США в 2000 году, а аналогичные опасения в отношении эфедрина привели к запрету FDA на его включение в диетические продукты. добавки в 2004 году. Позже федеральный судья отменил этот запрет в 2005 году во время иска производителя добавок Nutraceuticals. Также остается спорным вопрос о том, был ли запрет эфедрина больше связан с его использованием в качестве прекурсора при производстве метамфетамина , чем с проблемами здоровья, связанными с этим ингредиентом как таковым. ^{[ нужна ссылка ]}

Нефармакологические альтернативы

Влияние воды на потерю веса было предметом некоторых научных исследований в качестве потенциального нефармакологического подхода. ^{[ 8 ]} Питьевая вода перед каждым приемом пищи может помочь подавить аппетит. Потребление 500 мл (18 имп. жидких унций; 17 жидких унций США) воды за 30 минут до еды коррелирует с умеренной потерей веса (1–2 кг; 2,2–4,4 фунта) у мужчин и женщин с ожирением в течение периода от 8 до 4,4 фунтов. 12 недель. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}

Синдром возобновления питания

Синдром возобновления питания (РСВ) — это метаболическое нарушение, которое возникает в результате восстановления питания у людей и животных, страдающих от голода , сильного недоедания или метаболического стресса из-за тяжелого заболевания. питания употребляется слишком много пищи или жидких пищевых добавок Когда в течение первых четырех-семи дней после недостаточного , выработка гликогена , жира и белка в клетках может привести к снижению в сыворотке крови концентрации калия , магния и фосфатов . ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} Электролитный дисбаланс может вызывать неврологические, легочные, сердечные, нервно-мышечные и гематологические симптомы, многие из которых, если они достаточно тяжелые, могут привести к смерти.

Синдром возобновления питания может возникнуть, когда человек не ест в течение нескольких дней, обычно начиная через 4–5 дней без еды. ^{[ 13 ]}

Лица, злоупотребляющие наркотиками , которые начинают возвращаться к нормальным привычкам питания после периода недоедания, могут подвергаться повышенному риску синдрома возобновления питания. ^{[ 14 ]}

Список анорексиков

Многочисленные фармацевтические соединения продаются как средства для подавления аппетита.

Следующие препараты внесены в Анатомо-терапевтическую химическую классификационную систему как «препараты центрального действия против ожирения» : ^{[ 15 ]}

Амфепрамон (также известный как диэтилпропион)
Бупропион и налтрексон (комбинация)
Катина
Клобензорекс
Дексфенфлурамин ^† ( D -энантиомер фенфлурамина; исключен по той же причине, что и его рацемат)
Эфедрин (комбинации)
Этиламфетамин
Фенфлурамин ^† (один из двух компонентов Фен-фена [второй — фентермин. С тех пор, как прекращено из-за его потенциала вызывать вальвулопатии и легочную гипертензию )
Лоркасерин (отменен FDA в США из-за повышенного риска развития рака) ^{[ 16 ]}
Мазиндол
Мефенорекс
Фентермин
Сибутрамин ^† (в некоторых странах снят с рынка из-за опасений относительно его сердечно-сосудистых последствий)
Топирамат

Следующие перечислены в качестве депрессантов аппетита по версии MeSH , указателя статей и книг медицинских журналов. ^{[ 17 ]}

Бенфлуорекс (удален с рынка EMA из-за повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний) ^{[ 18 ]}
Бутенолид
Диэтилпропион
ФГ-7142
Фенметразин ^† (снято в некоторых странах из-за опасности привыкания)
Фентермин
Фенилпропаноламин
Пироглутамилгистидилглицин
Сибутрамин

Другие соединения с известной активностью подавления аппетита включают:

амфетамин-декстроамфетамин Известно, что снижает аппетит. Амфетамин-декстроамфетамин используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и обычно имеет торговое название «Аддералл» или «Мидайис». ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}
Сульфат амфетамина (также известный как амфетамин) – одобрен FDA США для лечения экзогенного ожирения под торговой маркой «Evekeo». ^{[ 21 ]}
Метилфенидат
Кокаин ^{[ 22 ]}
Кофеин ^{[ 23 ]}
Глюкоманнан ^{[ 24 ]}^{[ 25 ]}
Пойдем ^{[ 26 ]}
Лисдексамфетамин — одобрен FDA США для лечения компульсивного переедания у взрослых под торговой маркой «Vyvanse». ^{[ 27 ]}
Метамфетамина гидрохлорид – одобрен USFDA для лечения ожирения (краткосрочного действия) под торговой маркой «Дезоксин». ^{[ 28 ]}
Никотин ^{[ 29 ]}
Лираглутид как торговая марка Saxenda
Семаглутид (торговая марка Ozempic/Wegovy) GLP-1 агонист
Метформин
Опиаты / опиоиды, такие как героин, морфин , кодеин , оксикодон , фентанил и т. д.

См. также

Препарат против ожирения

Ссылки

^ Лемке, Томас Л.; Уильямс, Дэвид А., ред. (2012). «Анорексианты как фармакологические средства в лечении ожирения». Медицинская химия Фоя . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1451–1456. ISBN 978-1-60913-345-0 .
^ ru: Первитин
^ Ульрих, Андреас (6 мая 2005 г.). «Нацистская машина смерти: одурманенные солдаты Гитлера» . Шпигель онлайн . Проверено 5 января 2011 г.
^ Бетт, WR (1 августа 1946 г.). «Бензедрина сульфат в клинической медицине» . Последипломный медицинский журнал . 22 (250): 215. doi : 10.1136/pgmj.22.250.205 . ISSN 0032-5473 . ПМЦ 2478360 . ПМИД 20997404 .
^ Исцели, Дэвид Дж; Смит, Шэрон Л; Госден, Джейн; Натт, Дэвид Дж. (июнь 2013 г.). «Амфетамин, прошлое и настоящее – фармакологическая и клиническая перспектива» . Журнал психофармакологии . 27 (6): 486. дои : 10.1177/0269881113482532 . ISSN 0269-8811 . ПМК 3666194 . ПМИД 23539642 .
^ Абенхайм, Люсьен; Мориде, Йола; Брено, Франсуа; Рич, Стюарт; Бенишу, Жак; Курц, Ксавьер; Хигенботтам, Тим; Окли, Селия; Воутерс, Эмиль; Обье, Мишель; Симонно, Жеральд; Бего, Бернар (1996). «Препараты, подавляющие аппетит, и риск первичной легочной гипертензии» . Медицинский журнал Новой Англии . 335 (9): 609–16. дои : 10.1056/NEJM199608293350901 . ПМИД 8692238 .
^ Фишман, AP (1999). «От Аминорекса до Фена/Фена: предсказанная эпидемия» . Тираж . 99 (1): 156–61. дои : 10.1161/01.cir.99.1.156 . ПМИД 9884392 .
^ Команда проекта «Справочник по ненаркотическим вмешательствам» (HANDI) (2013 г.). «Употребление воды перед едой для похудения» . Австралийский семейный врач . 42 (7): 478. PMID 23826600 .
^ Деннис, Элизабет А.; Денго, Ана Лаура; Комбер, Дана Л.; Флэк, Кайл Д.; Савла, Джиоти; Дэви, Кевин П.; Дэви, Бренда М. (2009). «Потребление воды увеличивает потерю веса во время применения гипокалорийной диеты у людей среднего и старшего возраста» . Ожирение . 18 (2): 300–7. дои : 10.1038/oby.2009.235 . ПМЦ 2859815 . ПМИД 19661958 .
^ Видж, Вину Ашоккумар; Джоши, Анджалис (2014). «Влияние чрезмерного потребления воды на массу тела, индекс массы тела, жировые отложения и аппетит участниц женского пола с избыточным весом» . Журнал естественных наук, биологии и медицины . 5 (2): 340–4. дои : 10.4103/0976-9668.136180 . ПМК 4121911 . ПМИД 25097411 .
^ Механна Х.М., Моледина Дж., Трэвис Дж. (июнь 2008 г.). «Синдром возобновления питания: что это такое, как его предотвратить и лечить» . БМЖ . 336 (7659): 1495–8. дои : 10.1136/bmj.a301 . ПМЦ 2440847 . ПМИД 18583681 .
^ Дойг, Г.С.; Симпсон, Ф; Хайес; Белломо, Р.; Чешер, Д; Катерсон, ID; Рид, MC; Харриган, PWJ (01 декабря 2015 г.). «Ограниченное по сравнению с постоянным стандартным потреблением калорий во время лечения синдрома возобновления питания у взрослых в критическом состоянии: рандомизированное многоцентровое одинарное слепое контролируемое исследование в параллельных группах». Ланцет респираторной медицины . 3 (12): 943–952. дои : 10.1016/S2213-2600(15)00418-X . ISSN 2213-2619 . ПМИД 26597128 .
^ Уэбб Г.Дж., Смит К., Терсби-Пелхэм Ф., Смит Т., Страуд М.А., Да Силва А.Н. (2011). «Осложнения экстренного возобновления питания при нервной анорексии: серия случаев и обзор» . Острая медицина . 10 (2): 69–76. дои : 10.52964/AMJA.0470 . ПМИД 22041604 .
^ «Синдром возобновления питания» (PDF) . Университетские больницы Бристоля и Уэстона . Клиническое руководство.
^ Индекс ATC/DDD
^ «FDA требует вывести с рынка препарат для похудения Belviq, Belviq XR (лорказерин)» . Центр оценки и исследований лекарственных средств . FDA. 13 февраля 2020 г.
^ Список агентов MeSH 82001067.
^ «Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует вывести бенфлуорекс с рынка Евросоюза» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 12 декабря 2009 года . Проверено 22 августа 2022 г.
^ «Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) – Лечение» . nhs.uk. 01.06.2018 . Проверено 20 сентября 2021 г.
^ «Аддералл пероральный: использование, побочные эффекты, взаимодействие, изображения, предупреждения и дозировка - WebMD» . www.webmd.com . Проверено 20 сентября 2021 г.
^ «Информация о рецептах Evekeo» (PDF) . ООО «Арбор Фармасьютикалс». Апрель 2014 г. стр. 1–2 . Проверено 9 января 2017 года .
^ Вуд, Дуглас М; Эммет-Оглсби, Майкл В. (1988). «Профили замещения и перекрестной толерантности аноректических препаратов у крыс, обученных обнаруживать дискриминационные стимулирующие свойства кокаина». Психофармакология . 95 (3): 364–8. дои : 10.1007/BF00181948 . ПМИД 3137623 . S2CID 1105026 .
^ Шуберт, Мэтью М.; Ирвин, Кристофер; Сэй, Ребекка Ф.; Кларк, Холли Э.; Аллегро, Динн; Десброу, Бен (декабрь 2017 г.). «Кофеин, кофе и контроль аппетита: обзор» . Международный журнал пищевых наук и питания . 68 (8): 901–912. дои : 10.1080/09637486.2017.1320537 . hdl : 10072/345209 . ISSN 1465-3478 . ПМИД 28446037 .
^ Мохаммадпур, Саба; Амини, Мохаммед Реза; Шахинфар, Хосейн; Тиджани, Алию Джибрил; Шахаванди, Махшид; Горбанинежад, Париваш; Джафарян, Курош; Шаб-Бидар, Сакине (сентябрь 2020 г.). «Влияние добавок глюкоманнана на потерю веса у взрослых с избыточным весом и ожирением: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Медицина ожирения . 19 : 100276. doi : 10.1016/j.obmed.2020.100276 . S2CID 225213522 .
^ Го, Липин; Ёкояма, Уоллес; Чен, Маошэнь; Чжун, Фан (ноябрь 2021 г.). «Молекулярные и реологические свойства конжакового глюкоманнана, которые задерживают опорожнение желудка и улучшают регуляцию аппетита». Пищевые гидроколлоиды . 120 : 106894. doi : 10.1016/j.foodhyd.2021.106894 . ISSN 0268-005X .
^ Клок, доктор медицины; Якобсдоттир, С.; Дрент, ML (январь 2007 г.). «Роль лептина и грелина в регуляции приема пищи и массы тела у человека: обзор» . Обзоры ожирения . 8 (1): 21–34. дои : 10.1111/j.1467-789X.2006.00270.x . ПМИД 17212793 . S2CID 24266123 .
^ «FDA одобряет несколько дженериков для лечения СДВГ и постельного белья» . Центр оценки и исследования лекарственных средств . FDA. 28 августа 2023 г.
^ «Информация о назначении дезоксина» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Декабрь 2013 года . Проверено 9 января 2017 года .
^ «Почему курение заставляет вас худеть, и нет, это не очень хорошая идея» . Таймс оф Индия . ISSN 0971-8257 . Проверено 28 января 2024 г.

Внешние ссылки

Аноректика Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
Митчелл, Кари (январь 1997 г.). «Анорексичные агенты: рекомендации по использованию» (PDF) . Темы медикаментозной терапии . Медицинский центр Вашингтонского университета . Проверено 25 декабря 2013 г.

[Lemke-1] Лемке, Томас Л.; Уильямс, Дэвид А., ред. (2012). «Анорексианты как фармакологические средства в лечении ожирения». Медицинская химия Фоя . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1451–1456. ISBN 978-1-60913-345-0 .

[Pervitine-2] ru: Первитин

[military-use-3] Ульрих, Андреас (6 мая 2005 г.). «Нацистская машина смерти: одурманенные солдаты Гитлера» . Шпигель онлайн . Проверено 5 января 2011 г.

[4] Бетт, WR (1 августа 1946 г.). «Бензедрина сульфат в клинической медицине» . Последипломный медицинский журнал . 22 (250): 215. doi : 10.1136/pgmj.22.250.205 . ISSN 0032-5473 . ПМЦ 2478360 . ПМИД 20997404 .

[5] Исцели, Дэвид Дж; Смит, Шэрон Л; Госден, Джейн; Натт, Дэвид Дж. (июнь 2013 г.). «Амфетамин, прошлое и настоящее – фармакологическая и клиническая перспектива» . Журнал психофармакологии . 27 (6): 486. дои : 10.1177/0269881113482532 . ISSN 0269-8811 . ПМК 3666194 . ПМИД 23539642 .

[6] Абенхайм, Люсьен; Мориде, Йола; Брено, Франсуа; Рич, Стюарт; Бенишу, Жак; Курц, Ксавьер; Хигенботтам, Тим; Окли, Селия; Воутерс, Эмиль; Обье, Мишель; Симонно, Жеральд; Бего, Бернар (1996). «Препараты, подавляющие аппетит, и риск первичной легочной гипертензии» . Медицинский журнал Новой Англии . 335 (9): 609–16. дои : 10.1056/NEJM199608293350901 . ПМИД 8692238 .

[7] Фишман, AP (1999). «От Аминорекса до Фена/Фена: предсказанная эпидемия» . Тираж . 99 (1): 156–61. дои : 10.1161/01.cir.99.1.156 . ПМИД 9884392 .

[afp-8] Команда проекта «Справочник по ненаркотическим вмешательствам» (HANDI) (2013 г.). «Употребление воды перед едой для похудения» . Австралийский семейный врач . 42 (7): 478. PMID 23826600 .

[9] Деннис, Элизабет А.; Денго, Ана Лаура; Комбер, Дана Л.; Флэк, Кайл Д.; Савла, Джиоти; Дэви, Кевин П.; Дэви, Бренда М. (2009). «Потребление воды увеличивает потерю веса во время применения гипокалорийной диеты у людей среднего и старшего возраста» . Ожирение . 18 (2): 300–7. дои : 10.1038/oby.2009.235 . ПМЦ 2859815 . ПМИД 19661958 .

[10] Видж, Вину Ашоккумар; Джоши, Анджалис (2014). «Влияние чрезмерного потребления воды на массу тела, индекс массы тела, жировые отложения и аппетит участниц женского пола с избыточным весом» . Журнал естественных наук, биологии и медицины . 5 (2): 340–4. дои : 10.4103/0976-9668.136180 . ПМК 4121911 . ПМИД 25097411 .

[pmid18583681-11] Механна Х.М., Моледина Дж., Трэвис Дж. (июнь 2008 г.). «Синдром возобновления питания: что это такое, как его предотвратить и лечить» . БМЖ . 336 (7659): 1495–8. дои : 10.1136/bmj.a301 . ПМЦ 2440847 . ПМИД 18583681 .

[:0-12] Дойг, Г.С.; Симпсон, Ф; Хайес; Белломо, Р.; Чешер, Д; Катерсон, ID; Рид, MC; Харриган, PWJ (01 декабря 2015 г.). «Ограниченное по сравнению с постоянным стандартным потреблением калорий во время лечения синдрома возобновления питания у взрослых в критическом состоянии: рандомизированное многоцентровое одинарное слепое контролируемое исследование в параллельных группах». Ланцет респираторной медицины . 3 (12): 943–952. дои : 10.1016/S2213-2600(15)00418-X . ISSN 2213-2619 . ПМИД 26597128 .

[13] Уэбб Г.Дж., Смит К., Терсби-Пелхэм Ф., Смит Т., Страуд М.А., Да Силва А.Н. (2011). «Осложнения экстренного возобновления питания при нервной анорексии: серия случаев и обзор» . Острая медицина . 10 (2): 69–76. дои : 10.52964/AMJA.0470 . ПМИД 22041604 .

[14] «Синдром возобновления питания» (PDF) . Университетские больницы Бристоля и Уэстона . Клиническое руководство.

[15] Индекс ATC/DDD

[16] «FDA требует вывести с рынка препарат для похудения Belviq, Belviq XR (лорказерин)» . Центр оценки и исследований лекарственных средств . FDA. 13 февраля 2020 г.

[17] Список агентов MeSH 82001067.

[18] «Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует вывести бенфлуорекс с рынка Евросоюза» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 12 декабря 2009 года . Проверено 22 августа 2022 г.

[19] «Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) – Лечение» . nhs.uk. 01.06.2018 . Проверено 20 сентября 2021 г.

[20] «Аддералл пероральный: использование, побочные эффекты, взаимодействие, изображения, предупреждения и дозировка - WebMD» . www.webmd.com . Проверено 20 сентября 2021 г.

[Evekeo-21] «Информация о рецептах Evekeo» (PDF) . ООО «Арбор Фармасьютикалс». Апрель 2014 г. стр. 1–2 . Проверено 9 января 2017 года .

[22] Вуд, Дуглас М; Эммет-Оглсби, Майкл В. (1988). «Профили замещения и перекрестной толерантности аноректических препаратов у крыс, обученных обнаруживать дискриминационные стимулирующие свойства кокаина». Психофармакология . 95 (3): 364–8. дои : 10.1007/BF00181948 . ПМИД 3137623 . S2CID 1105026 .

[23] Шуберт, Мэтью М.; Ирвин, Кристофер; Сэй, Ребекка Ф.; Кларк, Холли Э.; Аллегро, Динн; Десброу, Бен (декабрь 2017 г.). «Кофеин, кофе и контроль аппетита: обзор» . Международный журнал пищевых наук и питания . 68 (8): 901–912. дои : 10.1080/09637486.2017.1320537 . hdl : 10072/345209 . ISSN 1465-3478 . ПМИД 28446037 .

[Obesity_Medicine_p.-24] Мохаммадпур, Саба; Амини, Мохаммед Реза; Шахинфар, Хосейн; Тиджани, Алию Джибрил; Шахаванди, Махшид; Горбанинежад, Париваш; Джафарян, Курош; Шаб-Бидар, Сакине (сентябрь 2020 г.). «Влияние добавок глюкоманнана на потерю веса у взрослых с избыточным весом и ожирением: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Медицина ожирения . 19 : 100276. doi : 10.1016/j.obmed.2020.100276 . S2CID 225213522 .

[Food_Hydrocolloids_p.-25] Го, Липин; Ёкояма, Уоллес; Чен, Маошэнь; Чжун, Фан (ноябрь 2021 г.). «Молекулярные и реологические свойства конжакового глюкоманнана, которые задерживают опорожнение желудка и улучшают регуляцию аппетита». Пищевые гидроколлоиды . 120 : 106894. doi : 10.1016/j.foodhyd.2021.106894 . ISSN 0268-005X .

[26] Клок, доктор медицины; Якобсдоттир, С.; Дрент, ML (январь 2007 г.). «Роль лептина и грелина в регуляции приема пищи и массы тела у человека: обзор» . Обзоры ожирения . 8 (1): 21–34. дои : 10.1111/j.1467-789X.2006.00270.x . ПМИД 17212793 . S2CID 24266123 .

[27] «FDA одобряет несколько дженериков для лечения СДВГ и постельного белья» . Центр оценки и исследования лекарственных средств . FDA. 28 августа 2023 г.

[Desoxyn-28] «Информация о назначении дезоксина» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Декабрь 2013 года . Проверено 9 января 2017 года .

[29] «Почему курение заставляет вас худеть, и нет, это не очень хорошая идея» . Таймс оф Индия . ISSN 0971-8257 . Проверено 28 января 2024 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]