Триптофан 2,3-диоксигеназа
| TDO2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TDO2 , TDO, TO, TPH2, TRPO, триптофан 2,3-диоксигеназа, Hyptrp | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 191070 ; MGI : 1928486 ; Гомологен : 4132 ; GeneCards : TDO2 ; OMA : TDO2 - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
В фермере , 2,3 -диоксигеназа ( EC 1.13.11.11 ) представляет собой гем -фермент, который катализирует окисление L -триптофан триптофан ( L -TTRP) до N -формал -L -кинурена , как первое и ограничивающее скорость путь кинуренана .
- L -trptophan + o 2 ⇌ n -formyl -l -Kynurenine
Триптофан 2,3-диоксигеназа играет центральную роль в физиологической регуляции потока триптофана в организме человека в рамках общего биологического процесса метаболизма триптофана. TDO катализирует первую и ограничивающую скорость стадии деградации триптофана вдоль пути кинуренана и тем самым регулирует системные уровни триптофана. [ 5 ] У людей триптофан 2,3-диоксигеназа кодируется TDO2 геном . [ 6 ]
Функция
[ редактировать ]| Триптофан 2,3-диоксигеназа | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура триптофан 2,3-диоксигеназы из ксантомонаса Campestris | |||
| Идентификаторы | |||
| ЕС №. | 1.13.11.11 | ||
| CAS №. | 9014-51-1 | ||
| Базы данных | |||
| Intenz | Intenz View | ||
| Бренда | Бренда вход | ||
| Расширение | Вид Nicezyme | ||
| Кегг | Кегг вход | ||
| Метатический | Метаболический путь | ||
| Напрямую | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBE PDBSUM | ||
| Джин Онтология | Друг / Quickgo | ||
| |||
Этот фермент относится к семейству оксидоредуктаз , в частности, те, которые действуют на отдельных донорах с O 2 в качестве окислителя и включения двух атомов кислорода в субстрат (оксигеназы). Это семейство включает триптофан 2,3-диоксигеназу (TDO, также иногда называемая триптофанксигеназой и L -триптофан пирролазой) и тесно связанный фермент 2,3-диоксигеназной индолийалин (IDO). [ 7 ] [ 8 ] И TDO, и IDO содержат один нековалентно связанный гем на мономер; TDO обычно является тетрамерным, тогда как IDO является мономерным.
Триптофан 2,3-диоксигеназа была первоначально обнаружена в 1930-х годах [ 9 ] и встречается как у эукариот , так и у прокариот . Экспрессия триптофана 2,3-диоксигеназы у млекопитающих обычно ограничена печенью, но она была идентифицирована в мозге и эпидидимисе некоторых видов, а в некоторых тканях ее продукция может быть вызвана в ответ на стимулы. [ 8 ] TDO от крысы был первым, кто был экспрессирован по рекомбинантному (в E. coli ). [ 10 ] Человеческий TDO также был выражен. [ 11 ] [ 12 ]
Такое же семейство ферментов также включает индоле 2,3-диоксигеназу из Shewanella onidensis [ 13 ] и PRNB, второй фермент в пути биосинтеза пирролнитрина от Pseudomonas Fluorescens , [ 14 ] Хотя активность диоксигеназы еще не была продемонстрирована ни на одном из них. В 2007 году был идентифицирован новый фермент с способностью катализировать диоксигенацию L -триптофан, IDO2 . [ 15 ]
Структура
[ редактировать ]Триптофан 2,3 -диоксигеназа представляет собой гем -содержащий цитозольный фермент, кодируемый геном TDO2. [ 5 ] Кристаллографические исследования Xanthomonas campestris td) [ 13 ] и Ralstonia metallidurans tdo) [ 16 ] показали, что их структуры по сути идентичны и тесно связаны гомотетрамерные ферменты. [ 17 ] Они лучше всего описываются как димер димеров, потому что N -терминальные остатки каждого мономера формируют часть сайта связывания субстрата в соседнем мономере. Белки полностью спиральны, а гибкая петля, участвующая в связывании L -триптофана, наблюдается прямо за пределами кармана активного сайта. Этот цикл, по -видимому, индуцируется субстратом, как это наблюдается только в кристаллах, выращенных в присутствии L -триптофан. [ 17 ]
Есть две структуры TDO, доступные с подложкой (триптофан). [ 17 ] , [ 18 ]
Механизм
[ редактировать ]Ранние предложения по механизму окисления триптофана были представлены Соно и Доусоном. [ 19 ] Это предполагает механизм абстракции с базой, включающий только желез (FE (FE II ) гем. Предполагается, что TDO и IDO реагируют с помощью того же механизма, хотя для этого нет конкретных доказательств. В IDO, феррил -гем (Fe IV ) был идентифицирован во время оборота. [ 20 ] [ 21 ] Таким образом, механистические предложения были скорректированы, чтобы включить формирование гема парома во время механизма. [ 22 ] Предполагается, что TDO реагирует таким же образом, но в TDO не наблюдался паромного гема. См. Также обсуждение механизма индолектины 2,3-диоксигеназы .
Клиническое значение
[ редактировать ]Было показано, что триптофан 2,3-диоксигеназа экспрессируется в значительной части опухолей человека . [ 5 ] В том же исследовании экспрессия триптофана 2,3-диоксигеназы с помощью опухолей предотвращала их отторжение иммунизированными мышами. Ингибитор 2,3-диоксигеназы триптофана, разработанный группой, восстановил способность этих мышей отвергнуть триптофан 2,3-диоксигеназу опухоли, демонстрируя, что ингибиторы триптофана 2,3-диоксигеназы демонстрируют потенциал при лечении раковой терапии.
Другое исследование показало, что триптофан 2,3 -диоксигеназа потенциально участвует в метаболическом пути, ответственного за поведение, связанное с тревогой . [ 23 ] Создание дефицита мышей для триптофан 2,3-диоксигеназы и сравнения их с диким типом , группа обнаружила, что мыши с дефицитом 2,3-диоксигеназы триптофана показали повышение уровней в плазме не только триптофана, но и серотонина и 5-HIAA в Гиппокамп мозг и средний . Разнообразные тесты, такие как повышенные тесты плюс лабиринта и открытого поля, показали анксиолитическую модуляцию у этих нокаутированных мышей, результаты, демонстрирующие прямую связь между триптофаном 2,3-диоксигеназой и метаболизмом триптофана и поведением, связанным с тревогой, при физиологических условиях.
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в ENSG00000151790 GRCH38: ENSEMBL Release 89: ENSG00000262635, ENSG00000151790 - ENSEMBL , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000028011 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Jump up to: а беременный в Pilotte L, Larrieu P, Stroobant V, Colau D, Dolusic E, Frédérick R, De Plaen E, Uyttenhove C, Wouters J, Masereel B, Van Den Eynde BJ (февраль 2012 г.). «Обращение опухолевой иммунорезистентности путем ингибирования триптофана 2,3-диоксигеназы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (7): 2497–2502. BIBCODE : 2012PNAS..109.2497P . doi : 10.1073/pnas.1113873109 . PMC 3289319 . PMID 22308364 .
- ^ «Ген Entrez: TDO2 триптофан 2,3-диоксигеназа» .
- ^ Efimov I, Basran J, Thackray SJ, Handa S, Mowat CG, Raven El (апрель 2011 г.). «Структура и механизм реакции в гем -диоксигеназах» . Биохимия . 50 (14): 2717–2724. doi : 10.1021/bi101732n . PMC 3092302 . PMID 21361337 .
- ^ Jump up to: а беременный Thackray SJ, Bruckmann C, Mowat CG, Forouhar F, Chapman SK, Tong L (2008). «Индологрин 2,3-диоксигеназа и триптофан 2,3-диоксигеназа». Справочник по металлопротеинам . doi : 10.1002/0470028637.met223 .
- ^ Kotake Y.; Масаяма Из (1936). «О механизме образования кинуренана из триптофана». З. Физиол. Химический 243 : 237–244. Doi : 10.1515/bchm2.1936.243.6.237 .
- ^ Ren S, Liu H, Licad E, Correia MA (сентябрь 1996 г.). «Экспрессия триптофана крысы 2,3-диоксигеназы в Escherichia coli: структурная и функциональная характеристика очищенного фермента». Архивы биохимии и биофизики . 333 (1): 96–102. doi : 10.1006/abbi.1996.0368 . PMID 8806758 .
- ^ Batabyal D, Yeh Sr (декабрь 2007 г.). «Человеческая триптофан-диоксигеназа: сравнение с индолияминовой 2,3-диоксигеназой». Журнал Американского химического общества . 129 (50): 15690–15701. doi : 10.1021/ja076186k . PMID 18027945 .
- ^ Басран Дж., Рафис С.А., Чаухан Н., Эфимов И., Чизман М.Р., Гамсари Л., Рейвен Эль (апрель 2008 г.). «Кинетическое, спектроскопическое и окислительно-восстановительное исследование триптофана 2,3-диоксигеназы человека». Биохимия . 47 (16): 4752–4760. doi : 10.1021/bi702393b . PMID 18370401 .
- ^ Jump up to: а беременный Forouhar F, Anderson JL, Mowat CG, Vorobiev SM, Hussain A, Abashidze M, Bruckmann C, Thackray SJ, Seetharaman J, Tucker T, Xiao R, Ma Lc, Zhao L, Acton TB, Montelione GT, Chapman SK, Tong L, Zhao L, Acton TB, Montelione GT, Chapman SK, Tong L, Zhao L, Acton TB, Montelione GT, Chapm (Январь 2007 г.). «Молекулярное понимание распознавания субстрата и катализа с помощью триптофана 2,3-диоксигеназы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (2): 473–478. Bibcode : 2007pnas..104..473f . doi : 10.1073/pnas.0610007104 . PMC 1766409 . PMID 17197414 .
- ^ De Laurentis W, Khim L, Anderson JL, Adam A, Johnson Ka, Phillips RS, Chapman SK, Van Pee KH, Naismith JH (октябрь 2007 г.). «Второй фермент в биосинтетическом пути пирролнитрина связан с гемозависимой суперсемейством диоксигеназы» . Биохимия . 46 (43): 12393–12404. doi : 10.1021/bi7012189 . PMC 3326534 . PMID 17924666 .
- ^ Ball HJ, Sanchez-Perez A, Weiser S, Austin CJ, Astelbauer F, Miu J, McQuillan JA, Stocker R, Jermiin LS, Hunt NH (июль 2007 г.). «Характеристика индолий 2,3-диоксигеназоподобного белка, обнаруженного у людей и мышей». Ген . 396 (1): 203–213. doi : 10.1016/j.gene.2007.04.010 . PMID 17499941 .
- ^ Zhang Y, Kang SA, Mukherjee T, Bale S, Crane BR, Begley TP, Ealick SE (январь 2007 г.). «Кристаллическая структура и механизм триптофана 2,3-диоксигеназы, гем-фермент, участвующий в катаболизме триптофана и в биосинтезе хинолината». Биохимия . 46 (1): 145–155. doi : 10.1021/bi0620095 . PMID 17198384 .
- ^ Jump up to: а беременный в Thackray SJ, Mowat CG, Chapman SK (декабрь 2008 г.). «Изучение механизма триптофана 2,3-диоксигеназы» . Биохимическое общество транзакций . 36 (Pt 6): 1120–1123. doi : 10.1042/bst0361120 . PMC 2652831 . PMID 19021508 .
- ^ Льюис-Баллестер А., Фоухар Ф., Ким С.М., Лью С., Ван Ю., Каркашон С., Сетараман Дж., Батабиал Д., Чиан Б.А., Хуссейн М., Коррейя М.А., Йе С.Р., Тонг Л (октябрь 2016). «Молекулярная основа для катализа и субстрата-опосредованной клеточной стабилизации триптофан 2,3-диоксигеназы человека» . Научные отчеты . 6 : 35169. Bibcode : 2016natsr ... 635169L . doi : 10.1038/srep35169 . PMC 5071832 . PMID 27762317 .
- ^ Соно М., Роуч М.П., Коултер Эд, Доусон Дж. Х. (ноябрь 1996 г.). «Гемодержащие оксигеназы». Химические обзоры . 96 (7): 2841–2888. doi : 10.1021/cr9500500 . PMID 11848843 .
- ^ Льюис-Баллестер А., Батабиал Д., Эгава Т., Лу С., Лин Й., Марти М.А., Капес Л., Эстрин Д.А., Йех С.Р. (октябрь 2009 г.). «Свидетельство о промежуточном месте Ferryl в диоксигеназе на основе гема» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (41): 17371–17376. Bibcode : 2009pnas..10617371L . doi : 10.1073/pnas.0906555106 . PMC 2765089 . PMID 19805032 .
- ^ Yanagisaw S, Yotsuya K, Hashwaki Y, Horitaan M, Sugimoto H, Shiro Y, Appelman EH, Ogura T (2010). «Идентификация Fe-O 2 и Fe = o Heme Special для 2,3-диоксигена Indoammine во время каталитического оборота » Химическое письмо 39 : 36–3 Doi : 10.1246/ cl.2
- ^ Басран Дж., Эфимов И., Чаухан Н., Такрей С.Дж., Крупа Дж.Л., Итон Г., Гриффит Г.А., Моват К.Г., Ханда С., Рейвен Эль (октябрь 2011 г.). «Механизм образования N -формалкинуренана с помощью гема -диоксигеназ» . Журнал Американского химического общества . 133 (40): 16251–16257. doi : 10.1021/ja207066z . PMC 3210546 . PMID 21892828 .
- ^ Канай М., Фунакоши Х., Такахаши Х., Хаякава Т., Мизуно С., Мацумото К., Накамура Т (март 2009 г.). «Триптофан 2,3-диоксигеназа является ключевым модулятором физиологического нейрогенеза и связанного с тревогой поведения у мышей» . Молекулярный мозг . 2 (8): 8. doi : 10.1186/1756-6606-2-8 . PMC 2673217 . PMID 19323847 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Приходы DE, Muhleman D, Dietz GW, Donlon T (февраль 1991 г.). «Человеческая триптофанксигеназа локализована до 4Q31: возможные последствия для алкоголизма и других поведенческих расстройств». Геномика . 9 (2): 301–308. doi : 10.1016/0888-7543 (91) 90257-f . PMID 2004780 .
- Comings DE, Muhleman D, Dietz G, Sherman M, Forest GL (сентябрь 1995 г.). «Последовательность человеческой триптофан 2,3-диоксигеназы (TDO2): наличие элемента, подобного реакции, похожему на глюкокортикоид, состоящий из повторения GTT, и интронный повтор CCCCT». Геномика . 29 (2): 390–396. doi : 10.1006/geno.1995.9990 . PMID 8666386 .
- Дик Р., Мюррей Б.П., Рейд М.Дж., Коррейя Ма (август 2001 г.). «Структура и функциональные отношения печеночной триптофан 2,3-диоксигеназы крысы: идентификация предполагаемых гем-лигирующих остатков гистидина». Архивы биохимии и биофизики . 392 (1): 71–78. doi : 10.1006/abbi.2001.2420 . PMID 11469796 .
- Kudo Y, Boyd CA, Sargent IL, Redman CW (март 2003 г.). «Снижение катаболизма триптофана с помощью плацентарной индолий 2,3-диоксигеназы при преэклампсии». Американский журнал акушерства и гинекологии . 188 (3): 719–726. doi : 10.1067/mob.2003.156 . PMID 12634647 .
- FJ AH (февраль 2004 г.) 2,3 Журнал журнала медицинской генетики. Часть B, Neuropsy Cycliatric Genetics 125 миллиардов (1): 63–68. doi : 10.1002/ajmg.b . PMID 1475447 . S2CID 263302464 .
- Guillemin GJ, Smythe G, Takikawa O, Brew BJ (январь 2005 г.). «Экспрессия индолия 2,3-диоксигеназы и продукции хинолиновой кислоты микроглией человека, астроцитов и нейронов». Глиа 49 (1): 15–23. doi : 10.1002/glia.20090 . PMID 15390107 . S2CID 31823904 .
- Baharvand H, Hashemi SM, Kazemi Ashtiani S, Farrokhi A (2006). «Дифференциация эмбриональных стволовых клеток человека в гепатоциты в системах 2D и 3D -культуры in vitro» . Международный журнал биологии развития . 50 (7): 645–652. doi : 10.1387/ijdb.052072HB . PMID 16892178 .
- Batabyal D, Yeh Sr (декабрь 2007 г.). «Человеческая триптофан-диоксигеназа: сравнение с индолияминовой 2,3-диоксигеназой». Журнал Американского химического общества . 129 (50): 15690–15701. doi : 10.1021/ja076186k . PMID 18027945 .
- Gupta R, Fu R, Liu A, Hendrich MP (2007). «EPR и Mossbauer Spectroscopy показывают неравенственные гема в триптофан -диоксигеназе» . Журнал Американского химического общества . 132 (3): 1098–1109. doi : 10.1021/ja908851e . PMC 4251817 . PMID 20047315 .
- Allegri G, Ragazzi E, Bertazzo A, Costa CV, Rocchi R (2003). «Триптофан метаболизм вдоль пути кинуренана у крыс». События в метаболизме триптофана и серотонина . Достижения в области экспериментальной медицины и биологии. Тол. 527. С. 481–496. doi : 10.1007/978-1-4615-0135-0_56 . ISBN 978-1-4613-4939-6 Полем PMID 15206766 .
- Chung LW, Li X, Sugimoto H, Shiro Y, Morokuma K (сентябрь 2008 г.). «Исследование теории функционала плотности на недостающей части в понимании химии гема: механизм реакции индолия 2,3-диоксигеназы и триптофана 2,3-диоксигеназы». Журнал Американского химического общества . 130 (37): 12299–12309. doi : 10.1021/ja803107w . PMID 18712870 .
- Allegri G, Ragazzi E, Bertazzo A, Biasiolo M, Costa CV (2003). «Триптофан метаболизм у кроликов». События в метаболизме триптофана и серотонина . Достижения в области экспериментальной медицины и биологии. Тол. 527. С. 473–479. doi : 10.1007/978-1-4615-0135-0_55 . ISBN 978-1-4613-4939-6 Полем PMID 15206765 .
