Инозитол-фосфатфосфатаза
| инозитол-1(или 4)-монофосфатаза | |||
|---|---|---|---|
 Инозитолмонофосфатаза 2, димер, человек | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 3.1.3.25 | ||
| Номер CAS. | 37184-63-7 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
| Инозитолмонофосфатаза 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ИМПА1 | ||
| Альт. символы | ИМП; ИМПА | ||
| ген NCBI | 3612 | ||
| HGNC | 6050 | ||
| МОЙ БОГ | 602064 | ||
| RefSeq | НП_001138350 | ||
| ЮниПрот | P29218 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.1.3.25 | ||
| Локус | Хр. 8 q21.1-q21.3 | ||
| |||
| Инозитолмонофосфатаза 2 | |||
|---|---|---|---|
 Рентгенокристаллическая структура инозитолмонофосфатазы 2 [1] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ИМПА2 | ||
| ген NCBI | 3613 | ||
| HGNC | 6051 | ||
| МОЙ БОГ | 605922 | ||
| RefSeq | НП_055029 | ||
| ЮниПрот | О14732 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.1.3.25 | ||
| Локус | Хр. 18 п11.2 | ||
| |||
| Инозитолмонофосфатаза 3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ВОЗДЕЙСТВИЕ1 | ||
| Альт. символы | ИМПА3 | ||
| ген NCBI | 54928 | ||
| HGNC | 26019 | ||
| МОЙ БОГ | 614010 | ||
| RefSeq | НП_060283 | ||
| ЮниПрот | Q9NX62 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.1.3.25 | ||
| Локус | Хр. 8 q12.1 | ||
| |||
Фермент инозитолфосфат-фосфатаза (EC 3.1.3.25) относится к фосфодиэстеразы . семейству ферментов [2] Он участвует в сигнальном пути фосфатидилинозитола, который влияет на широкий спектр клеточных функций, включая, помимо прочего, рост клеток, апоптоз, секрецию и обработку информации. [3] Ингибирование инозитолмонофосфатазы может иметь ключевое значение в действии лития при лечении биполярного расстройства , особенно маниакальной депрессии . [4]
Катализируемая реакция:
- мио -инозитолфосфат + H 2 O мио -инозитол + фосфат
Номенклатура
[ редактировать ]Этот фермент принадлежит к семейству гидролаз , особенно тех, которые действуют на моноэфирные связи фосфорной кислоты. Систематическое название — мио -инозитол-фосфатфосфогидролаза . Другие широко используемые имена включают:
- мио -инозитол-1(или 4)-монофосфатаза,
- инозитол-1-фосфатаза,
- L - мио -инозитол-1-фосфатфосфатаза,
- мио -инозитол-1-фосфатаза,
- инозитолфосфатаза,
- инозитолмонофосфатфосфатаза,
- инозитол-1(или 4)-монофосфатаза,
- мио -инозитол-1(или 4)-фосфатфосфогидролаза,
- мио -инозитолмонофосфатаза и
- мио- инозитол-1-фосфатаза.
Структура
[ редактировать ]Фермент представляет собой димер , содержащий 277 аминокислотных остатков на субъединицу. Каждый димер существует в 5 слоях чередующихся α-спиралей и β-листов , всего по 9 α-спиралей и β-листов на субъединицу. [5] ИМФаза имеет три гидрофильных полых активных центра, каждый из которых связывает молекулы воды и магния. [6] Эти сайты связывания, по-видимому, консервативны в других фосфодиэстеразах, таких как фруктозо-1,6-бисфосфатаза (FBPase) и инозитол-полифосфат-1-фосфатаза. [7]
Каталитический механизм
[ редактировать ]Ранее сообщалось, что гидролиз инозитолмонофосфата катализируется ИМПазой по механизму 2-ионов магния. [5] Однако недавняя кристаллическая структура с разрешением 1,4 А показывает 3 иона магния, координирующих друг друга в каждом активном сайте связывания двух димеров, что подтверждает механизм 3-ионов магния. [6] В настоящее время считается, что механизм гидролиза протекает следующим образом: фермент активируется связыванием иона магния с сайтом связывания I, содержащим три молекулы воды, и стабилизируется отрицательными зарядами карбоксилатов Glu70 и Asp90, а также карбонила Ile92. . [5] Другой ион магния затем кооперативно связывается с сайтом связывания 2, который содержит карбоксилаты Asp90, Asp93, Asp220 и три молекулы воды, одна из которых является общей для сайта связывания 1. Затем третий ион магния слабо и некооперативно связывается с третьим. сайт связывания, который имеет 5 молекул воды и остаток Glu70. После того, как все три иона магния связались, инозитолмонофосфатаза может связываться, причем отрицательно заряженная фосфатная группа стабилизируется тремя положительно заряженными ионами магния. Наконец, активированная молекула воды действует как нуклеофил и гидролизует субстрат, давая инозитол и неорганический фосфат. [8]
Функция
[ редактировать ]Инозитолмонофосфатаза играет важную роль в поддержании внутриклеточных уровней мио-инозитола, молекулы, которая формирует структурную основу нескольких вторичных мессенджеров в эукариотических клетках. ИМФаза дефосфорилирует изомеры инозитолмонофосфата с образованием инозитола , главным образом в форме стереоизомера мио-инозитола. [9] Инозитолмонофосфатаза способна регулировать гомеостаз инозитола, поскольку она лежит на стыке двух путей, вырабатывающих инозитол : [10]
- Сигнальный путь фосфатидилинозитола
- Биосинтез de novo инозитола . из глюкозо-6-фосфата
Инозитолмонофосфатаза в сигнальном пути фосфатидилинозитола
[ редактировать ]В этом пути активируются G-связанные белковые рецепторы и тирозинкиназные рецепторы, что приводит к активации фосфолипазы C , которая гидролизует фосфатидилинозитолбифосфат (PIP2 ) , что приводит к образованию мембраносвязанного продукта, диацилглицерина , и водорастворимого продукта, инозитола. трифосфат . [3] Диацилглицерин действует как второй мессенджер, активируя несколько протеинкиназ и вызывая расширенную передачу сигналов ниже по течению. Инозитолтрифосфат также является вторичным мессенджером, который активирует рецепторы эндоплазматического ретикулума, высвобождая запасы ионов кальция в цитоплазму. [3] [10] [11] создание сложной сигнальной системы, которая может участвовать в модуляции оплодотворения, пролиферации, сокращения, клеточного метаболизма, секреции везикул и жидкости, а также обработки информации в нейрональных клетках. [12] В целом, передача сигналов диацилглицерина и инозитолтрифосфата имеет значение для пластичности нейронов, влияя на долговременную потенциацию гиппокампа, вызванные стрессом когнитивные нарушения и распространение конусов роста нейронов. [11] не только является Более того, PIP 2 предшественником нескольких сигнальных молекул, но и может фосфорилироваться в 3'-положении, превращаясь в PIP3, который участвует в клеточной пролиферации, апоптозе и движении клеток. [3]
На этом пути IMPase является обычным финальным этапом переработки IP3 для производства PIP2 . ИМФаза делает это путем дефосфорилирования инозитолмонофосфата с образованием неорганического фосфата и мио-инозитола, предшественника PIP2. Из-за решающей роли ИМФазы в этом сигнальном пути она является потенциальной мишенью для ингибирования и модуляции лекарств. [11]
Инозитолмонофосфатаза в de novo синтезе мио -инозитола
[ редактировать ]Известны как минимум две стадии -инозитола de novo синтеза мио из глюкозо-6-фосфата . На первом этапе глюкозо-6-фосфат превращается в D -инозитол-1-монофосфат под действием фермента глюкозо-6-фосфатциклазы. Инозитолмонофосфатаза катализирует заключительную стадию, на которой D-инозитол-1-монофосфат дефосфорилируется с образованием мио -инозитола. [13]
Клиническое значение
[ редактировать ]Исторически считалось, что инозитолмонофосфатаза является непосредственной мишенью лития, основного средства лечения биполярного расстройства. [4] Считается, что литий действует в соответствии с гипотезой истощения инозитола: литий оказывает терапевтический эффект путем ингибирования ИМПазы и, следовательно, снижения уровня мио-инозитола. [4] [14] Научная поддержка этой гипотезы существует, но ограничена; Полная роль лития и инозитолмонофосфатазы в лечении биполярного расстройства или снижении уровня мио -инозитола не совсем понятна.
В подтверждение гипотезы об истощении инозитола исследователи показали, что литий неконкурентно связывается с очищенной бычьей инозитолмонофосфатазой в месте нахождения одного из ионов магния. [15] У грызунов, которым вводили литий, наблюдалось снижение уровня инозитола, что соответствует гипотезе. [16] Вальпроат , еще один препарат, стабилизирующий настроение, назначаемый пациентам с биполярным расстройством, также имитирует действие лития на мио-инозитол. [17]
Однако некоторые клинические исследования показали, что у пациентов с биполярным расстройством , которым вводили литий, наблюдались более низкие уровни мио -инозитола, в то время как другие не обнаружили никакого влияния на уровни мио -инозитола. [18] [19] [20] Кроме того, литий также связывается с инозитол-полифосфат-1-фосфатазой (IPP), ферментом, также присутствующим в пути фосфоинозитида, и может снижать уровни инозитола посредством этого механизма. [21] Необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью объяснить роль, которую литий и ИМФаза играют у пациентов с биполярным расстройством. [4] [14]
Несмотря на то, что литий эффективен при лечении биполярного расстройства, это чрезвычайно токсичный металл, и его токсическая доза лишь незначительно превышает терапевтическую дозу. [2] Новый менее токсичный ингибитор инозитолмонофосфатазы может оказаться более желательным средством лечения биполярного расстройства. [22] Такому ингибитору необходимо будет преодолеть гематоэнцефалический барьер , чтобы достичь инозитолмонофосфатазы в нейронах. [23]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Араи Р., Ито К., Ониши Т., Оба Х., Акасака Р., Бесшо Ю. и др. (май 2007 г.). «Кристаллическая структура человеческой мио-инозитолмонофосфатазы 2, продукта предполагаемого гена предрасположенности к биполярному расстройству, шизофрении и фебрильным судорогам». Белки . 67 (3): 732–42. дои : 10.1002/прот.21299 . ПМИД 17340635 . S2CID 46602105 .
- ^ Перейти обратно: а б Джан А., Шульце Т.Г., Гулд Т.Д. (август 2014 г.). «Молекулярное действие и клиническая фармакогенетика литиевой терапии» . Фармакология, биохимия и поведение . 123 : 3–16. дои : 10.1016/j.pbb.2014.02.004 . ПМК 4220538 . ПМИД 24534415 .
- ^ Перейти обратно: а б с д [ нужна ссылка ]
- ^ Перейти обратно: а б с д Харвуд Эй Джей (январь 2005 г.). «Литий и биполярное расстройство настроения: новый взгляд на гипотезу истощения инозитола» . Молекулярная психиатрия . 10 (1): 117–26. дои : 10.1038/sj.mp.4001618 . ПМИД 15558078 . S2CID 20026448 .
- ^ Перейти обратно: а б с Лу С., Хуан В., Ли Х., Хуан З., Лю Х., Чэнь Ю. и др. (сентябрь 2012 г.). «Понимание роли триады магния в мио-инозитолмонофосфатазе: механизм металлов, связывание субстрата и литий-терапия». Журнал химической информации и моделирования . 52 (9): 2398–409. дои : 10.1021/ci300172r . ПМИД 22889135 .
- ^ Перейти обратно: а б Гилл Р., Мохаммед Ф., Бадьял Р., Коутс Л., Эрскин П., Томпсон Д. и др. (май 2005 г.). «Структура мио-инозитолмонофосфатазы высокого разрешения, предполагаемой мишени литиевой терапии» . Акта Кристаллографика. Раздел D. Биологическая кристаллография . 61 (Часть 5): 545–55. Бибкод : 2005AcCrD..61..545G . дои : 10.1107/S0907444905004038 . ПМИД 15858264 .
- ^ Боун Р., Спрингер Дж. П., Атак Дж. Р. (ноябрь 1992 г.). «Структура инозитолмонофосфатазы, предполагаемой мишени литиевой терапии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (21): 10031–5. Бибкод : 1992PNAS...8910031B . дои : 10.1073/pnas.89.21.10031 . ПМЦ 50271 . ПМИД 1332026 .
- ^ Сингх П. «Мио-инозитолмонофосфатаза, мишень литиевой терапии» . Архивировано из оригинала 4 июня 2013 г. Проверено 23 января 2020 г.
- ^ Чунг, Чанг (1996). «Дивергентный синтез регио-изомеров мио-инозитолмонофосфата». Корейский медицинский журнал. Хим . 6 : 162–165.
- ^ Перейти обратно: а б Берридж М.Дж., Даунс К.П., Хэнли М.Р. (ноябрь 1989 г.). «Нейральное действие лития и развитие: объединяющая гипотеза». Клетка . 59 (3): 411–9. дои : 10.1016/0092-8674(89)90026-3 . ПМИД 2553271 . S2CID 41816045 .
- ^ Перейти обратно: а б с Шлёссер Р.Дж., Хуанг Дж., Кляйн П.С., Манджи Х.К. (январь 2008 г.). «Каскады клеточной пластичности в патофизиологии и лечении биполярного расстройства» . Нейропсихофармакология . 33 (1): 110–33. дои : 10.1038/sj.npp.1301575 . ПМИД 17912251 . S2CID 2024963 .
- ^ Берридж MJ (июнь 2009 г.). «Механизмы передачи сигналов инозитолтрифосфата и кальция» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1793 (6): 933–40. дои : 10.1016/j.bbamcr.2008.10.005 . ПМИД 19010359 .
- ^ Чен И.В., Charalampous CF (май 1966 г.). «Биохимические исследования инозитола. IX. D -инозитол-1-фосфат как промежуточный продукт в биосинтезе инозитола из глюкозо-6-фосфата и характеристики двух реакций в этом биосинтезе» . Журнал биологической химии . 241 (10): 2194–9. дои : 10.1016/S0021-9258(18)96606-8 . ПМИД 4287852 .
- ^ Перейти обратно: а б Браун К.М., Трейси Д.К. (июнь 2013 г.). «Литий: фармакодинамические действия удивительного иона» . Терапевтические достижения в психофармакологии . 3 (3): 163–76. дои : 10.1177/2045125312471963 . ПМЦ 3805456 . ПМИД 24167688 .
- ^ Саудек В., Винсендон П., До К.Т., Аткинсон Р.А., Скленар В., Пелтон П.Д. и др. (август 1996 г.). «7Li-ядерно-магнитно-резонансное исследование связывания лития с мио-инозитолмонофосфатазой». Европейский журнал биохимии . 240 (1): 288–91. дои : 10.1111/j.1432-1033.1996.0288h.x . ПМИД 8925839 .
- ^ Эллисон Дж. Х., Стюарт М. А. (октябрь 1971 г.). «Снижение инозитола в мозге у крыс, получавших литий». Природа . 233 (43): 267–8. дои : 10.1038/newbio233267a0 . ПМИД 5288124 .
- ^ О'Доннелл Т., Ротцингер С., Накашима Т.Т., Хансток CC, Ульрих М., Сильверстоун PH (октябрь 2000 г.). «Хронический прием вальпроата лития и натрия снижает концентрацию мио-инозитола и увеличивает концентрацию инозитолмонофосфатов в мозге крыс». Исследования мозга . 880 (1–2): 84–91. дои : 10.1016/s0006-8993(00)02797-9 . ПМИД 11032992 . S2CID 8823582 .
- ^ Мур Г.Дж., Бебчук Дж.М., Пэрриш Дж.К., Фолк М.В., Арфкен К.Л., Страл-Беваква Дж. и др. (декабрь 1999 г.). «Временная диссоциация между вызванными литием изменениями в мио-инозитоле лобных долей и клиническим ответом при маниакально-депрессивном заболевании». Американский журнал психиатрии . 156 (12): 1902–8. дои : 10.1176/ajp.156.12.1902 . ПМИД 10588403 . S2CID 5650139 .
- ^ Патель Н.К., Сесил К.М., Страковски С.М., Адлер К.М., ДельБелло MP (декабрь 2008 г.). «Нейрохимические изменения при подростковой биполярной депрессии: пилотное исследование префронтальной коры с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии» . Журнал детской и подростковой психофармакологии . 18 (6): 623–7. дои : 10.1089/cap.2007.151 . ПМЦ 2935834 . ПМИД 19108667 .
- ^ Сильверстоун PH, МакГрат Б.М. (2009). «Литий и вальпроат и их возможное влияние на систему вторичного мессенджера мио-инозитол у здоровых добровольцев и пациентов с биполярным расстройством». Международное обозрение психиатрии . 21 (4): 414–23. дои : 10.1080/09540260902962214 . ПМИД 20374155 . S2CID 205645556 .
- ^ Инхорн Р.С., Маджерус П.В. (октябрь 1988 г.). «Свойства инозитолполифосфат-1-фосфатазы» . Журнал биологической химии . 263 (28): 14559–65. дои : 10.1016/S0021-9258(18)68256-0 . ПМИД 2844776 .
- ^ Атак Дж (1997). «Ингибиторы инозитолмонофосфатазы — миметики лития?». Обзоры медицинских исследований . 17 (2): 215–224. doi : 10.1002/(sici)1098-1128(199703)17:2<215::aid-med3>3.0.co;2-2 . ПМИД 9057165 . S2CID 27534316 .
- ^ Сингх Н., Холлидей А.С., Томас Дж.М., Кузнецова О.В., Болдуин Р., Вун ЕС и др. (2013). «Безопасный литий-миметик при биполярном расстройстве» . Природные коммуникации . 4 : 1332. Бибкод : 2013NatCo...4.1332S . дои : 10.1038/ncomms2320 . ПМК 3605789 . ПМИД 23299882 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Партасарати Л., Ваднал Р.Э., Партасарати Р., Деви К.С. (1994). «Биохимические и молекулярные свойства литий-чувствительной мио -инозитолмонофосфатазы». Науки о жизни . 54 (16): 1127–42. дои : 10.1016/0024-3205(94)00835-3 . ПМИД 8152337 .
- Брэдли Джей-Джей (1988). Ловушки попытки самоубийства: опасности терапии карбонатом лития . Лондон: Общество медицинской защиты.
- Фору СМ, Фриман С (1999). «Ингибиторы инозитолмонофосфатазы» . Журнал ингибирования ферментов . 14 (2): 97–108. дои : 10.3109/14756369909036548 . ПМИД 10445037 .
- Поллак С.Дж., Атак Дж.Р., Ноулз М.Р., Макаллистер Г., Рэган С.И., Бейкер Р. и др. (июнь 1994 г.). «Механизм действия инозитолмонофосфатазы, предполагаемой мишени литиевой терапии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (13): 5766–70. Бибкод : 1994PNAS...91.5766P . дои : 10.1073/pnas.91.13.5766 . ПМК 44077 . ПМИД 8016062 .
- Уилки Дж., Коул А.Г., Гани Д. (январь 1995 г.). «Трехмерные взаимодействия между инозитолмонофосфатазой и ее субстратами, ингибиторами и кофакторами ионов металлов». Журнал Химического общества, Perkin Transactions 1 (21): 2709–2727. дои : 10.1039/P19950002709 .
- Коул А.Г., Гани Д. (январь 1995 г.). «Активная конформация субстрата инозитолмонофосфатазы, аденозин-2?-фосфата: роль рибофуранозильных O-атомов в хелатировании второго Mg 2+ ион». Журнал Химического общества, Perkin Transactions 1 (21): 2685–2694. doi : 10.1039/P19950002685 .
- Айзенберг Ф. (апрель 1967 г.). « D - мио - инозитол-1-фосфат как продукт циклизации глюкозо-6-фосфата и субстрат для специфической фосфатазы в семенниках крыс» . Журнал биологической химии . 242 (7): 1375–82. дои : 10.1016/S0021-9258(18)96102-8 . ПМИД 4290245 .
- Джи Н.С., Рэган С.И., Уотлинг К.Дж., Аспли С., Джексон Р.Г., Рид Г.Г. и др. (февраль 1988 г.). «Очистка и свойства мио -инозитолмонофосфатазы из бычьего мозга» . Биохимический журнал . 249 (3): 883–9. дои : 10.1042/bj2490883 . ПМЦ 1148789 . ПМИД 2833231 .
- Холлчер Л.М., Шерман В.Р. (ноябрь 1980 г.). «Влияние ионов лития и других агентов на активность мио -инозитол-1-фосфатазы из бычьего мозга» . Журнал биологической химии . 255 (22): 10896–901. дои : 10.1016/S0021-9258(19)70391-3 . ПМИД 6253491 .
- Ёсикава Т., Тернер Г., Эстерлинг Л.Е., Сандерс А.Р., Детера-Уодли С.Д. (сентябрь 1997 г.). «Новый ген мио -инозитолмонофосфатазы человека, IMP.18p, соответствует области предрасположенности к биполярному расстройству» . Молекулярная психиатрия . 2 (5): 393–7. дои : 10.1038/sj.mp.4000325 . ПМИД 9322233 . S2CID 24336959 .
- Кокрофт С. (ред.), Биология фосфоинозитидов, Биология фосфоинозитидов, Оксфорд, 2000, с. 320-338.
- Акерманн К.Э., Гиш Б.Г., Гончар М.П., Шерман В.Р. (март 1987 г.). «Доказательства того, что инозитол-1-фосфат в мозге крыс, получавших литий, возникает главным образом в результате метаболизма фосфатидилинозитола» . Биохимический журнал . 242 (2): 517–24. дои : 10.1042/bj2420517 . ПМЦ 1147736 . ПМИД 3036092 .
