CDC25
| М-фазовая индуктор фосфатаза | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CDC25 фосфатаза | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 157680 ; GeneCards : [1] ; OMA : - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
CDC25 представляет собой двойную специфическую фосфатазу, сначала выделенную из дрожжевой шизосахаромики Pombe в качестве дефектного клеточного цикла мутанта. [ 1 ] Как и в случае с другими белками клеточного цикла, таких как и CDC4 , «CDC» в его названии относится к « CELL D CDC2 IVISION C YCLE». [ 2 ] Фосфатазы с двойной специфичностью считаются подкладом белковых тирозинфосфатаз . Удалив ингибирующие остатки фосфата из целевых циклин-зависимых киназ (CDK), [ 3 ] Белки CDC25 контролируют вступление и прогрессирование через различные фазы клеточного цикла, включая митоз и фазу S (« S Yntheess»).
Функция в активации CDK1
[ редактировать ]CDC25 активирует циклин -зависимые киназы , удаляя фосфат из остатков в активном сайте CDK. В свою очередь, фосфорилирование с помощью M-CDK (комплекс CDK1 и циклина B ) активирует CDC25. Вместе с WEE1 активация M-CDK похожа на переключение. Подобное поведение вынуждает въезд в митоз быть быстрым и необратимым. Активность CDK может быть реактивирована после дефосфорилирования с помощью CDC25. Известно, что ферменты CDC25 CDC25A-C контролируют переходы от фазы G1 к S и G2 к M-фазе. [ 4 ]
Структура
[ редактировать ]Структура белков CDC25 может быть разделена на две основные области: N-концевую область, которая очень распределена и содержит сайты для его фосфорилирования и убиквитинирования, которые регулируют активность фосфатазы; и C-концевая область, которая очень гомологична и содержит каталитический сайт. [ 5 ]
Эволюция и распределение видов
[ редактировать ]Ферменты CDC25 хорошо сохраняются благодаря эволюции и были изолированы от грибов, таких как дрожжи , а также все метазоаа, которые исследовали до настоящего времени, включая людей. [ 6 ] Исключением среди эукариот могут быть растения , так как предполагаемые растения CDC25 имеют характеристики (например, использование катионов для катализа), которые более сродни сериновым/треониновым фосфатазам, чем двойные фосфатазы , повышая сомнения относительно их аутентичности как CDC25 фосфатазы. [ 7 ] Семейство CDC25, по-видимому, расширилось по отношению к сложности клеточного цикла и жизненного цикла высших животных. В дрожжах есть один CDC25 (а также отдаленно связанный фермент, известный как Itsy-Bitsy Phosphatase 1, или IBP1 ). Drosophila melanogaster имеет два CDC25, известные как струна и шпагат , которые контролируют митоз [ 8 ] и мейоз , [ 9 ] соответственно. Большинство других исследованных модельных организмов имеют три CDC25S, обозначенные CDC25A, CDC25B и CDC25C . Исключением является нематод Caenorhabditis Elegans , который имеет четыре различных гена CDC25 (CDC-255.1 до CDC-255.4). [ 10 ]
Нокаутные модели
[ редактировать ]Хотя высоко консервативная природа CDC25S подразумевает важную роль в физиологии клеток, мыши нокаутов CDC25B и CDC25C (как одиноких, так и двойных мутантов) являются жизнеспособными и не демонстрируют серьезных изменений в своих клеточных циклах, [ 11 ] предполагая некоторую функциональную компенсацию либо через другие регуляторные ферменты CDK (такие как WEE1 и MYT1 ), либо от деятельности третьего члена семейства CDC25A. Лаборатория Хироаки Кийокава показала, что мыши, нокаутированные на CDC25A, не являются жизнеспособными.
При болезнях человека
[ редактировать ]CDC25S и, в частности, CDC25A и CDC25B, являются протокогенами у людей и, как было показано, сверхэкспрессируются при ряде раковых заболеваний . [ 12 ] Центральная роль CDC25 в клеточном цикле привлекла их значительного внимания фармацевтической промышленности в качестве потенциальных мишеней для новых химиотерапевтических (антиколонных ) агентов. [ 5 ] На сегодняшний день не было описано никаких клинически жизнеспособных соединений, нацеленных на эти ферменты.
Было идентифицировано большое количество мощных малых молекулярных ингибиторов CDC25, которые связываются с активным сайтом и относятся к различным химическим классам, включая натуральные продукты, липофильные кислоты, хиноноиды, электрофилы, сульфонилированные аминотиазолы и фосфатные биоизостеры. [ 5 ] Хотя был достигнут некоторые прогрессы в разработке сильных и селективных ингибиторов для семейства белков CDC25, существует возможность для разработки новых терапевтических стратегий для их нацеливания. Можно разработать новый класс ингибиторов, полученных из пептидов, основанный на гомологии последовательности с белковым субстратом. Сложно использовать эти соединения в качестве лекарств из -за отсутствия подходящих административных свойств. [ 5 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ CDC25+ функционирует как индуктор в митотическом контроле делящихся дрожжей. Рассел П., Медсестра П. (1986) Клетка: 45: 145-53
- ^ Boutros, R., Lobjois, V. & Ducommun, B. CDC25 фосфатазы в раковых клетках: ключевые игроки? Хорошие цели?. Nat Rev Cancer 7, 495–507 (2007). https://doi.org/10.1038/nrc2169
- ^ Strausfeld U, Labbé JC, Fesquet D, et al. (Май 1991). «Дефосфорилирование и активация комплекса P34CDC2/циклина B in vitro с помощью белка CDC25 человека». Природа . 351 (6323): 242–5. Bibcode : 1991natur.351..242S . doi : 10.1038/351242A0 . PMID 1828290 . S2CID 4372756 .
- ^ Морган, Дэвид. Клеточный цикл: принципы контроля. Лондон: New Science Press, 2007. 96-98, 34-35. Печать
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый «Презентация на фосфатазах CDC25: потенциальная мишень для новых противоопухолевых агентов» . Архивировано с оригинала 2016-03-03 . Получено 2010-03-11 .
- ^ Садху К, Рид С.И., Ричардсон Х., Рассел П (июль 1990 г.). «Человеческий гомолог делящихся дрожжей CDC25 Митотический индуктор экспрессируется преимущественно в G2» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 87 (13): 5139–43. doi : 10.1073/pnas.87.13.5139 . PMC 54277 . PMID 2195549 .
- ^ Landrieu I, Da Costa M, De Veylder L, et al. (Сентябрь 2004 г.). «Небольшая двухфакторная изоформа тирозин-фосфатазы CDC25 у Arabidopsis thaliana» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 101 (36): 13380–5. Bibcode : 2004pnas..10113380L . doi : 10.1073/pnas.0405248101 . PMC 516575 . PMID 15329414 .
- ^ Эдгар Б.А., О'Фаррелл PH (апрель 1989 г.). «Генетический контроль моделей клеточного деления у эмбриона дрозофилы» . Клетка . 57 (1): 177–87. doi : 10.1016/0092-8674 (89) 90183-9 . PMC 2755076 . PMID 2702688 .
- ^ Альфей Л., Хименес Дж., Уайт-Коупер Х, Доусон I, Медсестра П., Гловер Д.М. (июнь 1992 г.). «Twine, гомолог CDC25, который функционирует в мужской и женской зародышевой линии дрозофилы». Клетка . 69 (6): 977–88. doi : 10.1016/0092-8674 (92) 90616-K . PMID 1606618 . S2CID 29299686 .
- ^ Ashcroft NR, Kosinski ME, Wickramasinghe D, Donovan PJ, Golden A (июль 1998 г.). «Четыре гена CDC25 из нематодного Caenorhabditis elegans» . Ген . 214 (1–2): 59–66. doi : 10.1016/s0378-1119 (98) 00228-5 . PMID 9651482 .
- ^ Фергюсон А.М., Уайт Л.С., Донован П.Дж., Пивника-Уормс Х (апрель 2005 г.). «Нормальный клеточный цикл и контрольные точки у мышей и клеток, в которых отсутствуют CDC25B и белковые фосфатазы CDC25C» . Мол Клетка. Биол . 25 (7): 2853–60. doi : 10.1128/mcb.25.7.2853-2860.2005 . PMC 1061644 . PMID 15767688 .
- ^ Kristjánsdóttir K, Rudolph J (август 2004 г.). «CDC25 фосфатазы и рак» . Химический Биол . 11 (8): 1043–51. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.07.007 . PMID 15324805 .