Матрица замены

Эта статья об использовании стохастической матрицы для моделирования эволюции в биоинформатике. Чтобы узнать об экономической концепции, также называемой матрицей Слуцкого, см. Уравнение Слуцкого .

В биоинформатике и эволюционной биологии матрица замен описывает частоту, с которой признак в нуклеотидной последовательности или белковой последовательности меняется на другие состояния признака в течение эволюционного времени. Информация часто представлена ​​в виде логарифмических шансов нахождения двух конкретных состояний символов совмещенными и зависит от предполагаемого количества эволюционных изменений или несходства последовательностей между сравниваемыми последовательностями. Это применение стохастической матрицы . Матрицы замен обычно рассматриваются в контексте аминокислот или ДНК выравнивания последовательностей , где они используются для расчета показателей сходства между выровненными последовательностями.

Фон

В процессе эволюции , от одного поколения к другому, аминокислотные последовательности белков организма постепенно изменяются под действием мутаций ДНК. Например, последовательность

ALEIRYLRD

может мутировать в последовательность

ALEINYLRD

за один шаг и, возможно,

AQEINYQRD

в течение более длительного периода эволюционного времени. Каждая аминокислота с большей или меньшей вероятностью мутирует в различные другие аминокислоты. Например, гидрофильный остаток, такой как аргинин, с большей вероятностью будет заменен другим гидрофильным остатком, таким как глутамин , чем мутировать в гидрофобный остаток, такой как лейцин . (Здесь остаток относится к аминокислоте, лишенной водородной и/или гидроксильной группы и вставленной в полимерную цепь белка.) Это происходит в первую очередь из-за избыточности генетического кода , который переводит схожие кодоны в сходные аминокислоты. . Более того, мутация аминокислоты в остаток со значительно отличающимися свойствами может повлиять на сворачивание и/или активность белка. Этот тип разрушительной замены, вероятно, будет удален из популяции под действием очищающего отбора, поскольку такая замена с большей вероятностью приведет к нефункциональности белка.

Если перед нами две аминокислотные последовательности, мы сможем что-то сказать о том, насколько вероятно, что они произошли от общего предка или гомологичны . Если мы сможем выстроить две последовательности, используя алгоритм выравнивания последовательностей , так, чтобы мутации, необходимые для преобразования гипотетической предковой последовательности в обе текущие последовательности, были бы эволюционно правдоподобными, тогда мы хотели бы присвоить высокий балл сравнению последовательности.

Для этого построим матрицу 20x20, в которой $(i,j)$-я запись равна вероятности $i$аминокислота превращается в $j$аминокислота за определенный период эволюционного времени. Существует множество различных способов построения такой матрицы, называемой матрицей замены . Вот наиболее часто используемые из них:

Матрица идентичности

Простейшей возможной матрицей замен будет та, в которой каждая аминокислота считается максимально похожей на себя, но не способной трансформироваться в какую-либо другую аминокислоту. Эта матрица будет выглядеть так

${\begin{bmatrix}1&0&\cdots &0&0\\0&1&&0&0\\\vdots &&\ddots &&\vdots \\0&0&&1&0\\0&0&\cdots &0&1\end{bmatrix}}$

Эта идентичная матрица будет успешно выравнивать очень похожие аминокислотные последовательности, но будет неудачной при выравнивании двух отдаленно родственных последовательностей. Нам нужно вычислить все вероятности более строгим образом. Оказывается, лучше всего работает эмпирическое исследование ранее выровненных последовательностей.

Матрицы логарифмических шансов

Мы выражаем вероятности трансформации в так называемых логарифмических показателях шансов . Матрица оценок S определяется как

$S_{i,j}=\log {\frac {p_{i}\cdot M_{i,j}}{p_{i}\cdot p_{j}}}=\log {\frac {M_{i,j}}{p_{j}}}=\log {\frac {\text{observed frequency}}{\text{expected frequency}}},$

где $M_{i,j}$ вероятность того, что аминокислота $i$ превращается в аминокислоту $j$, и $p_{i}$, $p_{j}$ — частоты аминокислот i и j . Основание логарифма не имеет значения, и одна и та же матрица подстановки часто выражается в разных основаниях.

Примеры матриц

ПАМ

Одна из первых матриц аминокислотных замен, матрица PAM ( точечная принятая мутация ), была разработана Маргарет Дэйхофф в 1970-х годах. Эта матрица рассчитывается путем наблюдения за различиями в близкородственных белках. Поскольку при использовании очень близкородственных гомологов не ожидается, что наблюдаемые мутации существенно изменят общие функции белков. Таким образом, наблюдаемые замены (путем точковых мутаций) считаются принятыми естественным отбором.

Одна единица PAM определяется как 1% измененных аминокислотных позиций. Для создания матрицы замещения PAM1 выбирается группа очень близкородственных последовательностей с частотами мутаций, соответствующими одной единице PAM. На основе собранных данных о мутациях из этой группы последовательностей можно получить матрицу замен. Эта матрица PAM1 оценивает, какую скорость замены можно было бы ожидать, если бы изменился 1% аминокислот.

Матрица PAM1 используется в качестве основы для расчета других матриц, исходя из предположения, что повторяющиеся мутации будут следовать той же схеме, что и мутации в матрице PAM1, и в одном и том же сайте могут происходить множественные замены. При таком предположении матрицу PAM2 можно оценить путем возведения в квадрат вероятностей. Используя эту логику, Дайхофф получил матрицы вплоть до PAM250. Обычно PAM 30 используются и PAM70.

ВЗОРВАТЬ

Методика Дайхоффа сравнения близкородственных видов оказалась не очень эффективной для выравнивания эволюционно расходящихся последовательностей. Последовательные изменения в длительных эволюционных временных масштабах плохо аппроксимируются небольшими изменениями, происходящими в коротких временных масштабах. Серия BLOSUM (BLock SUbstitution Matrix) матриц решает эту проблему. Хеникофф и Хеникофф построили эти матрицы, используя множественные выравнивания эволюционно расходящихся белков. Вероятности, используемые при расчете матрицы, вычисляются путем рассмотрения «блоков» консервативных последовательностей, обнаруженных в нескольких выравниваниях белков. Предполагается, что эти консервативные последовательности имеют функциональное значение в родственных белках и, следовательно, будут иметь более низкие скорости замен, чем менее консервативные области. Чтобы уменьшить систематическую ошибку со стороны близкородственных последовательностей в отношении скорости замены, сегменты в блоке с идентичностью последовательностей выше определенного порога были кластеризованы, что уменьшило вес каждого такого кластера (Хеникофф и Хеникофф). Для матрицы BLOSUM62 этот порог был установлен на уровне 62%. Затем частоты пар подсчитывались между кластерами, следовательно, пары подсчитывались только между сегментами, идентичность которых менее 62%. Можно было бы использовать матрицу BLOSUM с более высоким номером для выравнивания двух тесно связанных последовательностей и с меньшим номером для более расходящихся последовательностей.

Оказывается, матрица BLOSUM62 отлично справляется с обнаружением сходства в отдаленных последовательностях, и именно эта матрица используется по умолчанию в самых последних приложениях выравнивания, таких как BLAST .

Различия между PAM и BLOSUM

1. Матрицы PAM основаны на явной эволюционной модели (т.е. замены подсчитываются на ветвях филогенетического дерева: максимальная паризмония), тогда как матрицы BLOSUM основаны на неявной модели эволюции.
2. Матрицы PAM основаны на мутациях, наблюдаемых во время глобального выравнивания, включая как высококонсервативные, так и высокомутабельные области. Матрицы BLOSUM основаны только на высококонсервативных регионах в сериях выравниваний, которым запрещено содержать пробелы.
3. Метод, используемый для подсчета замен, отличается: в отличие от матрицы PAM, процедура BLOSUM использует группы последовательностей, внутри которых не все мутации учитываются одинаково.
4. Более высокие числа в схеме наименования матрицы PAM обозначают большее эволюционное расстояние, тогда как большие числа в схеме наименования матрицы BLOSUM обозначают более высокое сходство последовательностей и, следовательно, меньшее эволюционное расстояние. Пример: PAM150 используется для более отдаленных последовательностей, чем PAM100; BLOSUM62 используется для более близких последовательностей, чем BLOSUM50.

Новые матрицы

Был предложен ряд новых матриц замены для устранения недостатков более ранних разработок.

• JTT, опубликованный в том же году, что и BLOSOM, также выполняет кластеризацию и использует неявную модель. Это может помочь уменьшить систематическую ошибку от максимальной четности (MP), но также приведет к потере информации о последовательности.
• WAG (Wheelan And Goldman), опубликованная в 2001 году, использует процедуру оценки максимального правдоподобия вместо любой формы MP. Оценки замены рассчитываются на основе вероятности изменения с учетом нескольких топологий дерева, полученных с использованием соединения соседей . Оценки соответствуют модели замещения , которая включает также стационарные частоты аминокислот и коэффициент масштабирования при оценке сходства. Существует две версии матрицы: матрица WAG, основанная на предположении об одинаковых стационарных частотах аминокислот для всех сравниваемых белков, и матрица WAG* с разными частотами для каждого из включенных семейств белков .

Специализированные матрицы замены и их расширения.

Реальная скорость замен в белке зависит не только от идентичности аминокислоты, но и от конкретного структурного контекста или последовательности, в котором она находится. Для этих контекстов было разработано множество специализированных матриц, например, в трансмембранных альфа-спиралях, для комбинаций состояний вторичной структуры и состояний доступности растворителя, или для контекстов локальной структуры последовательности. Эти матрицы подстановки, зависящие от контекста, обычно приводят к улучшению качества выравнивания за счет некоторой потери скорости, но еще не получили широкого распространения.

Недавно были получены сходства аминокислот, специфичные для контекста последовательности, которые не требуют матриц замен, а вместо этого полагаются на библиотеку контекстов последовательностей. контекстно-зависимое расширение популярной программы BLAST Используя эту идею, было продемонстрировано, что обеспечивает двукратное улучшение чувствительности для удаленно связанных последовательностей по сравнению с BLAST на аналогичных скоростях ( CS-BLAST ).

Терминология

Хотя « матрица перехода » часто используется как синоним «матрицы замещения» в других областях, помимо биоинформатики, первый термин проблематичен в биоинформатике. Что касается нуклеотидных замен, « переход » также используется для обозначения тех замен, которые находятся между двухкольцевыми пуринами (A → G и G → A) или между однокольцевыми пиримидинами (C → T и T → C). . Поскольку эти замены не требуют изменения количества колец, они происходят чаще, чем другие замены. « Трансверсия » — это термин, используемый для обозначения более медленных замен, которые превращают пурин в пиримидин или наоборот (A ↔ C, A ↔ T, G ↔ C и G ↔ T).

См. также

• Модели эволюции ДНК
• Модель замещения

Дальнейшее чтение

• Альтшул, СФ (1991). «Матрицы аминокислотных замен с точки зрения теории информации» . Журнал молекулярной биологии . 219 (3): 555–65. дои : 10.1016/0022-2836(91)90193-А . ПМК   7130686 . ПМИД   2051488 .
• Дайхофф, Миссури; Шварц, Р.М.; Оркатт, Британская Колумбия (1978). «Модель эволюционных изменений белков». Атлас последовательности и структуры белка . 5 (3): 345–352.
• Эдди, СР (2004). «Откуда взялась матрица оценок выравнивания BLOSUM62?». Природная биотехнология . 22 (8): 1035–6. дои : 10.1038/nbt0804-1035 . ПМИД   15286655 . S2CID   205269887 .
• Хеникофф, С; Хеникофф, Дж. Г. (1992). «Матрицы аминокислотных замен из белковых блоков» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (22): 10915–9. Бибкод : 1992PNAS...8910915H . дои : 10.1073/pnas.89.22.10915 . ПМК   50453 . ПМИД   1438297 .

Внешние ссылки

• Калькулятор матрицы PAM