Кобицистат
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / k oʊ ˈ b ɪ s ɪ s t æ t / кох- БИС -и-стат |
| Торговые названия | Ты |
| Другие имена | ГС-9350 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а616029 |
| Данные лицензии |
|
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 40 Ч 53 Н 7 О 5 С 2 |
| Молярная масса | 776.03 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Кобицистат , продаваемый под торговой маркой Тибост , представляет собой лекарство, предназначенное для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека ( ВИЧ/СПИД ). Его основной механизм действия заключается в ингибировании белков CYP3A человека . [ 1 ] [ нужен неосновной источник ]
Как и ритонавир (Норвир), кобицистат представляет интерес благодаря своей способности ингибировать ферменты печени, которые метаболизируют другие лекарства, используемые для лечения ВИЧ, особенно элвитегравир ВИЧ , ингибитор интегразы . При сочетании кобицистата с элвитегравиром в организме достигаются более высокие концентрации последнего при более низких дозах, что теоретически усиливает подавление вируса элвитегравиром и одновременно уменьшает его неблагоприятные побочные эффекты. В отличие от ритонавира, единственной бустерной вакцины, одобренной для использования в рамках ВААРТ , кобицистат не обладает собственной активностью против ВИЧ. [ 2 ]
Кобицистат является компонентом трех комбинированных препаратов для лечения ВИЧ с фиксированными дозами, состоящих из четырех препаратов. Первый препарат, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил , продается под торговой маркой Stribild и был одобрен FDA в августе 2012 года для использования в США. [ 2 ] [ 3 ] Второй препарат, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир алафенамид, продается под названием Genvoya и был одобрен FDA в ноябре 2015 года для использования в США. И Stribild, и Genvoya принадлежат компании Gilead Sciences . Третий препарат, кобицистат, дарунавир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид, продается как Symtuza и был одобрен FDA 17 июля 2018 года и принадлежит Janssen Pharmaceuticals . [ 4 ]
Кроме того, существует комбинация с фиксированными дозами кобицистата и ингибитора протеазы дарунавира ( дарунавир/кобицистат ; продается под названием Prezcobix компанией Janssen Therapeutics) и комбинация с фиксированными дозами кобицистата и ингибитора протеазы атазанавира ( атазанавира/кобицистата ; продается под названием Evotaz от компании Janssen Therapeutics). Бристол-Майерс Сквибб ). И Prezcobix, и Evotaz были одобрены FDA в январе 2015 года.
Кобицистат является мощным ингибитором ферментов цитохрома P450 3A, включая важный подтип CYP3A4 . Он также ингибирует кишечные транспортные белки , увеличивая общую абсорбцию некоторых лекарств от ВИЧ, включая атазанавир , дарунавир и тенофовир алафенамид . [ 5 ]
Химия
[ редактировать ]Кобицистат — лекарственный аналог ритонавира , в котором валиновая часть заменена на 2-морфолиноэтильную группу, а основная гидроксильная группа удалена. Эти изменения эффективно устраняют анти-ВИЧ-активность ритонавира, сохраняя при этом его ингибирующее действие на изоферментов CYP3A . белки семейства [ 6 ] Таким образом, кобицистат способен увеличивать концентрацию в плазме других одновременно принимаемых препаратов против ВИЧ без риска возникновения устойчивых к кобицистату мутаций в вирусе ВИЧ.
Синтез
[ редактировать ]Кобицистат может быть синтезирован из любого количества коммерчески доступных исходных материалов. В показанном ниже синтезе в качестве исходных материалов используются L-метионин и бромуксусная кислота . [ 7 ]
Открытие и развитие
[ редактировать ]Кобицистат был разработан на основе взаимосвязи структура-активность исследований с использованием ритонавира и дезоксиритонавира в качестве ведущих соединений. Эти исследования были проведены учеными из Gilead Sciences и успешно оптимизировали ритонавир в мощный ингибитор CYP3A, не обладающий активностью против ВИЧ. Кобицистат демонстрирует мощное селективное ингибирование семейства изоферментов CYP3A ( IC 50 0,15 мкМ) по сравнению с некоторыми изоферментами CYP1A и CYP2C . [ 8 ] Поскольку кобицистат был обнаружен с помощью исследований взаимосвязи структура-активность, его связывание с CYP3A до сих пор плохо изучено; однако исследования белок-лигандного взаимодействия между CYP3A4 и аналогами ритонавира [ 9 ] демонстрирует, что остатки CYP 3A4 Ile369 , Ala370 , Met371 , а также Arg105 и Ser119 играют важную роль в ингибировании CYP3A4 аналогом ритонавира. [ 10 ] [ 11 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Матиас А.А., Герман П., Мюррей Б.П., Вэй Л., Джайн А., Вест С. и др. (март 2010 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика GS-9350: новый усилитель фармакокинетики без активности против ВИЧ». Клиническая фармакология и терапия . 87 (3): 322–9. дои : 10.1038/clpt.2009.228 . ПМИД 20043009 . S2CID 29197109 .
- ^ Перейти обратно: а б Хайлиман, Л. Схема приема одной таблетки элвитегравира «Квад» демонстрирует продолжающееся подавление ВИЧ на протяжении 48 недель. Архивировано 3 марта 2016 г. в Wayback Machine . ВИЧ и гепатит.com
- ^ Р. Элион, Дж. Гате, Б. Рашбаум и другие. Схема приема одной таблетки элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата (EVG/COBI/FTC/TDF; Quad) обеспечивает высокий уровень вирусологической супрессии, а кобицистат (COBI) является эффективным фармакоэнхансером в течение 48 недель. 50-я Межнаучная конференция по противомикробным препаратам и химиотерапии (ICAAC 2010). Бостон, 12–15 сентября 2010 г.
- ^ «Симтуза (кобицистат, дарунавир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид) История одобрения FDA» . Наркотики.com . Проверено 30 октября 2019 г.
- ^ Лепист Э.И., Фан Т.К., Рой А., Тонг Л., Макленнан К., Мюррей Б., Рэй А.С. (октябрь 2012 г.). «Кобицистат повышает кишечную абсорбцию транспортных субстратов, включая ингибиторы протеазы ВИЧ и GS-7340, in vitro» . Антимикробные средства и химиотерапия . 56 (10): 5409–13. дои : 10.1128/AAC.01089-12 . ПМЦ 3457391 . ПМИД 22850510 .
- ^ Сюй Л., Лю Х., Мюррей Б.П., Каллебо С., Ли М.С., Хонг А. и др. (август 2010 г.). «Кобицистат (GS-9350): мощный и селективный ингибитор человеческого CYP3A как новый фармакоэнхансер» . Письма ACS по медицинской химии . 1 (5): 209–13. дои : 10.1021/ml1000257 . ПМК 4007915 . ПМИД 24900196 .
- ^ «WO 2016128885» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 14 августа 2019 года . Проверено 31 августа 2017 г.
- ^ Сюй Л., Лю Х., Хонг А., Вивиан Р., Мюррей Б.П., Каллебо С. и др. (февраль 2014 г.). «Взаимосвязь структура-активность диаминовых ингибиторов цитохрома P450 (CYP) 3A как новых фармакоусилителей. Часть II: область P2/P3 и открытие кобицистата (GS-9350)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 24 (3): 995–9. дои : 10.1016/j.bmcl.2013.12.057 . ПМИД 24412072 .
- ^ Севрюкова И.Ф., Пулос Т.Л. (июль 2013 г.). «Анализ взаимодействий цитохрома P450 3A4-лиганда с использованием аналогов ритонавира». Биохимия . 52 (26): 4474–81. дои : 10.1021/bi4005396 . ПМИД 23746300 .
- ^ Севрюкова И.Ф., Пулос Т.Л. (октябрь 2010 г.). «Структура и механизм комплекса цитохрома P4503A4 и ритонавира» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (43): 18422–7. Бибкод : 2010PNAS..10718422S . дои : 10.1073/pnas.1010693107 . ПМК 2973003 . ПМИД 20937904 .
- ^ ВВП 3NXU
