✖


Jump to content

Био-МЭМС

(Перенаправлено с BioMEMS )
Примером био-MEMS-устройства является автоматизированный микрочип FISH , который включает в себя мультиплексор реагентов, клеточную камеру с тонкопленочным нагревательным слоем и перистальтический насос. [1]

Био-МЭМС — это аббревиатура биомедицинских (или биологических) микроэлектромеханических систем . Био-МЭМС во многом пересекаются и иногда считаются синонимами систем «лаборатория на чипе» (LOC) и систем тотального микроанализа (μTAS) . Био-МЭМС обычно больше ориентирована на механические детали и технологии микрообработки , подходящие для биологических применений. С другой стороны, «лаборатория на чипе» связана с миниатюризацией и интеграцией лабораторных процессов и экспериментов в одиночные (часто микрофлюидные ) чипы. В этом определении лабораторные устройства на чипе не имеют строго биологического применения, хотя большинство из них могут быть адаптированы для биологических целей или могут быть адаптированы. Точно так же системы микрототального анализа могут не иметь биологического применения и обычно предназначены для химического анализа . Широкое определение био-МЭМС можно использовать для обозначения науки и технологии работы на микромасштабе для биологических и биомедицинских приложений, которые могут включать или не включать какие-либо электронные или механические функции. [2] Междисциплинарный характер био-МЭМС объединяет науки о материалах , клинические науки , медицину , хирургию , электротехнику , машиностроение , оптическую инженерию , химическую инженерию и биомедицинскую инженерию . [2] Некоторые из его основных применений включают геномику , протеомику , молекулярную диагностику , диагностику на месте оказания медицинской помощи , тканевую инженерию , анализ отдельных клеток и имплантируемые микроустройства. [2]

Диаграмма Венна , обрисовывающая и противопоставляющая некоторые аспекты областей био-МЭМС, лаборатории на чипе, μTAS.

История

[ редактировать ]
Андреас Манц, один из пионеров µTAS на конференции MicroTAS 2007.

В 1967 году С.Б. Картер сообщил об использовании островков палладия, испаренных в тени, для прикрепления клеток . [3] После этого первого исследования био-МЭМС последующее развитие в этой области было медленным в течение примерно 20 лет. [3] В 1985 году компания Unipath Inc. выпустила на рынок ClearBlue , тест на беременность, используемый до сих пор, который можно считать первым микрофлюидным устройством, содержащим бумагу, и первым микрофлюидным продуктом, вышедшим на рынок. [3] В 1990 году Андреас Манц и Х. Михаэль Видмер из Ciba-Geigy (ныне Novartis ), Швейцария, впервые ввели термин «система микрототального анализа» (μTAS) в своей основополагающей статье, предлагающей использование миниатюрных систем тотального химического анализа для химического зондирования. [4] В основе концепции μTAS лежат три основных мотивирующих фактора. [3] Во-первых, открытие лекарств в последние десятилетия, предшествовавшие 1990-м годам, было ограничено из-за времени и стоимости параллельного проведения многих хроматографических анализов на макроскопическом оборудовании. [3] Во-вторых, проект «Геном человека» (HGP) , стартовавший в октябре 1990 года, создал потребность в улучшении возможностей секвенирования ДНК . [3] Таким образом, капиллярный электрофорез стал основным направлением химического разделения и разделения ДНК. [3] В-третьих, DARPA Министерства обороны США поддержало серию программ микрофлюидных исследований в 1990-х годах после того, как осознало необходимость разработки развертываемых в полевых условиях микросистем для обнаружения химических и биологических агентов , которые представляли потенциальную военную и террористическую угрозу . [5] Исследователи начали использовать фотолитографическое оборудование для микропроизводства микроэлектромеханических систем (МЭМС) , унаследованное от индустрии микроэлектроники . [3] В то время применение МЭМС в биологии было ограничено, поскольку эта технология была оптимизирована для кремниевых или стеклянных на основе растворителей пластин и использовала фоторезисты , которые были несовместимы с биологическим материалом. [3] В 1993 году Джордж М. Уайтсайдс , химик из Гарварда , представил недорогое микропроизводство на основе ПДМС , что произвело революцию в области био-МЭМС. [3] С тех пор область био-МЭМС стремительно развивается. Некоторые основные технические достижения в ходе разработки био-МЭМС в 1990-х годах включают:

Сегодня гидрогели , такие как агароза , биосовместимые фоторезисты и самосборка , являются ключевыми областями исследований по улучшению био-МЭМС в качестве замены или дополнения ПДМС . [3]

Подходы

[ редактировать ]

Материалы

[ редактировать ]

Кремний и стекло

[ редактировать ]

Обычные методы микрообработки, такие как мокрое травление , сухое травление, глубокое реактивное ионное травление, распыление , анодная сварка и сварка плавлением , использовались в био-МЭМС для изготовления каналов потока , датчиков потока , химических детекторов, разделительных капилляров, смесителей, фильтров , микронасосов. и клапаны. [10] Однако у использования устройств на основе кремния в биомедицинских приложениях есть некоторые недостатки, такие как их высокая стоимость и бионесовместимость . [10] Из-за того, что они предназначены только для одноразового использования, больше, чем их аналоги на основе МЭМС , а также требуют наличия чистых помещений , высокие затраты на материалы и обработку делают био-МЭМС на основе кремния менее экономически привлекательными. [10] In vivo био-МЭМС на основе кремния можно легко функционализировать, чтобы минимизировать адсорбцию белка , но хрупкость кремния остается серьезной проблемой. [10]

Пластмассы и полимеры

[ редактировать ]

Использование пластмасс и полимеров в био-МЭМС привлекательно, поскольку их можно легко изготовить, они совместимы с методами микрообработки и быстрого прототипирования , а также имеют низкую стоимость. [10] [11] Многие полимеры также оптически прозрачны и могут быть интегрированы в системы, использующие методы оптического обнаружения, такие как флуоресценция , поглощение УФ / видимого света или метод комбинационного рассеяния света . [11] Более того, многие полимеры биологически совместимы , химически инертны к растворителям и обладают электроизоляционными свойствами для применений, где сильные электрические поля, необходимы таких как электрофоретическое разделение . [10] Химию поверхности также полимеров можно модифицировать для конкретных применений. [10] В частности, поверхность ПДМС может быть подвергнута ионному облучению такими элементами, как магний , тантал и железо , чтобы уменьшить гидрофобность поверхности и обеспечить лучшую адгезию клеток при in vivo . применении [12] Наиболее распространенные полимеры, используемые в био-МЭМС, включают ПММА , ПДМС , OSTEmer и SU-8 . [10]

Биологические материалы

[ редактировать ]
А) Микропаттерн фибронектина поверхности на стекла ПНИПАМ . [13]
B) и C) Отдельные фибробласты пространственно ограничены геометрией микрорисунка фибронектина. [13]

Микромасштабные манипуляции и формирование паттернов биологических материалов, таких как белки , клетки и ткани, использовались при разработке клеточных массивов , микрочипов , микропроизводства на основе тканевой инженерии и искусственных органов . [11] Биологическое микропаттернирование можно использовать для высокопроизводительного анализа отдельных клеток. [14] точный контроль клеточного микроокружения, а также контролируемая интеграция клеток в соответствующие многоклеточные архитектуры для повторения условий in vivo . [15] Фотолитография , микроконтактная печать , селективная микрофлюидная доставка и самоорганизующиеся монослои — вот некоторые методы, используемые для нанесения рисунка биологических молекул на поверхности. [3] [15] Микропаттернирование клеток может быть выполнено с использованием микроконтактного формирования паттерна белков внеклеточного матрикса , клеточного электрофореза , оптических пинцетов , диэлектрофореза и электрохимически активных поверхностей. [16]

Бумага

[ редактировать ]

Бумажная микрофлюидика (иногда называемая «лабораторией на бумаге») — это использование бумажных подложек в микропроизводстве для управления потоком жидкости для различных применений. [3] [17] Бумажная микрофлюидика применялась в бумажном электрофорезе и иммуноанализах , наиболее известным из которых является коммерческий тест на беременность ClearBlue. [3] Преимущества использования бумаги для микрофлюидики и электрофореза в био-МЭМС включают ее низкую стоимость, биоразлагаемость и естественное впитывающее действие. [3] на основе бумаги Серьезным недостатком микрофлюидики является зависимость скорости впитывания от условий окружающей среды, таких как температура и относительная влажность. [18] Аналитические устройства на бумажной основе особенно привлекательны для диагностики на месте в развивающихся странах как из-за низкой стоимости материалов, так и из-за акцента на колориметрических анализах, которые позволяют медицинским работникам легко интерпретировать результаты на глаз. [18] По сравнению с традиционными микрофлюидными каналами, бумажные микроканалы доступны для введения образцов (особенно образцов для судебно-медицинской экспертизы, таких как биологические жидкости и почва), а также обладают естественными фильтрующими свойствами, которые исключают клеточный мусор, грязь и другие примеси в образцах. [3] Бумажные копии продемонстрировали такую ​​же эффективность при выполнении обычных микрофлюидных операций, таких как гидродинамическое фокусирование , молекулярная экстракция по размеру, микросмешивание и разбавление; Обычные 96- и 384-луночные микропланшеты для автоматизированной обработки и анализа жидкостей были воспроизведены посредством фотолитографии на бумаге для достижения более тонкого профиля и снижения стоимости материала при сохранении совместимости с обычными устройствами для считывания микропланшетов . [19] [20] Методы изготовления бумаги с микроузором включают фотолитографию , лазерную резку , струйную печать, плазменную обработку и нанесение воскового рисунка. [3] [17]

Электрокинетика

[ редактировать ]
Основная статья: Электрокинетические явления
: Пример эксперимента по электрофорезу два конических электрода установлены на входе и выходе микроканала , и клетки перемещаются вдоль микроканала под действием приложенного постоянного электрического поля . [21]

Электрокинетика использовалась в био-МЭМС для разделения смесей молекул и клеток с помощью электрических полей. При электрофорезе заряженные вещества в жидкости перемещаются под действием приложенного электрического поля . [3] Электрофорез использовался для фракционирования небольших ионов , заряженных органических молекул, белков и ДНК . [3] Электрофорез и микрофлюидика обладают высокой синергией, поскольку можно использовать более высокие напряжения в микроканалах из-за более быстрого отвода тепла . [3] Изоэлектрофокусирование — это разделение белков, органелл и клеток с разными изоэлектрическими точками . [3] Изоэлектрическая фокусировка требует градиента pH (обычно создаваемого электродами ), перпендикулярного направлению потока. [3] Сортировка и фокусировка интересующих видов достигается за счет того, что электрофоретическая сила вызывает перпендикулярную миграцию, пока она не течет вдоль соответствующих изоэлектрических точек. [3] Диэлектрофорез – это движение незаряженных частиц за счет поляризации, вызванной неоднородными электрическими полями. Диэлектрофорез можно использовать в био-МЭМС для ловушек для диэлектрофореза, концентрируя определенные частицы в определенных точках на поверхности и перенаправляя частицы из одного потока в другой для динамической концентрации. [3]

Микрофлюидика

[ редактировать ]
Основная статья: Микрофлюидика

Микрофлюидика относится к системам, которые манипулируют небольшими (мкл, нл, пл, фл) количествами жидкостей на микрофабрикатах. Микрофлюидные подходы к био-МЭМС дают несколько преимуществ:

Когда несколько растворов добавляются в один и тот же микроканал , они текут по отдельным полосам потока (без смешивания) из-за характеристик ламинарного потока . [22]
  • Поток в микроканалах ламинарный, что позволяет избирательно обрабатывать клетки в микроканалах. [9] математическое моделирование режимов потоков и концентраций , а также количественный прогноз биологической среды клеток и биохимических реакций. [3]
  • Микрофлюидные функции могут быть изготовлены в клеточном масштабе или меньше, что позволяет исследовать (суб)клеточные явления, высеивать и сортировать отдельные клетки, а также перепросматривать физиологические параметры. [3]
  • Интеграция микроэлектроники , микромеханики и микрооптики на одной платформе позволяет автоматизировать управление устройствами , что снижает человеческие ошибки и эксплуатационные затраты. [3]
  • Микрофлюидная технология относительно экономична благодаря серийному производству и высокой производительности (параллелизация и резервирование). Это позволяет производить одноразовые чипы для повышения удобства использования и снижения вероятности биологического перекрестного загрязнения , а также для быстрого прототипирования. [3] [11]
  • Микрофлюидные устройства потребляют гораздо меньшее количество реагентов , могут требовать лишь небольшого количества аналитов для химического обнаружения, требуют меньше времени для завершения процессов и реакций и производят меньше отходов, чем традиционные макрофлюидные устройства и эксперименты. [3]
  • Соответствующая упаковка микрофлюидных устройств может сделать их пригодными для носимых устройств, имплантатов и портативных устройств в развивающихся странах. [3]

Интересным подходом, сочетающим электрокинетические явления и микрофлюидику, является цифровая микрофлюидика . В цифровой микрофлюидике поверхность подложки наносится микрорисунком с помощью электродов и избирательно активируется. [3] Манипулирование небольшими каплями жидкости происходит посредством электросмачивания — явления, при котором электрическое поле изменяет смачиваемость капли электролита на поверхности. [3]

Контроль потока BioMEM

[ редактировать ]

Литографические методы изготовления микрофлюидных устройств неэффективны при формировании винтовых механизмов, используемых в макромасштабных клапанах. [23] Следовательно, микрофлюидные устройства требуют альтернативных методов управления потоком, некоторые из которых в настоящее время популярны:

Квейк-клапаны
[ редактировать ]
Схема гидродинамического клапана с каналом технологической жидкости, перпендикулярным и не лежащим в плоскости канала управляющей жидкости.

Одним из недорогих методов производства клапанов с быстрым временем срабатывания и переменным ограничением потока является многослойная мягкая литография (MSL). [24] Клапаны, изготовленные с помощью этой технологии изготовления, называются клапанами Quake, поскольку впервые они были созданы в лаборатории Стивена Квейка в Стэнфордском университете . Базовая схема включает в себя два перпендикулярных трубопровода, разделенных непроницаемой эластомерной мембраной на пересечении. Контролируемый поток воздуха проходит через один трубопровод, а технологическая жидкость проходит через другой. Градиент давления между двумя трубопроводами, который настраивается путем изменения скорости потока управляющего воздуха, вызывает деформацию мембраны и препятствует потоку в технологическом канале. [24] В MSL каналы как для технологической, так и для управляющей жидкости отливаются из эластомерной формы, что делает процесс полностью аддитивным производством.

Ледяные клапаны
[ редактировать ]
Схема ледяного клапана с охлаждающим элементом Пельтье.

Ледяные клапаны работают, отводя тепло от одной части канала потока, вызывая затвердевание жидкости и прекращение потока через эту область. Термоэлектрические (TE) устройства используются для отвода тепла от вилки. [23] Из-за ограниченной разницы температур, которую могут обеспечить блоки TE, их часто соединяют последовательно, чтобы обеспечить отрицательные температуры на границе раздела субстрат-жидкость, что обеспечивает более быстрое охлаждение. Современная технология ледяных клапанов отличается коротким временем закрытия (0,37 с при 10 мкл/мин), а также работает при высоких скоростях потока (1150 мкл/мин). [23] жидкий углекислый газ Ледяные клапаны были впервые представлены в 1995 году, где в качестве охлаждающего агента использовался под давлением.

Сборные клапаны
[ редактировать ]

Готовые механические винтовые клапаны и электромагнитные клапаны не требуют сложных процессов микрообработки и их легко реализовать на мягких материалах подложки, таких как ПДМС . [25] Винтовые клапаны, в отличие от клапанов Quake и ледяных клапанов, сохраняют уровень ограничения потока без подачи энергии и, таким образом, идеально подходят для ситуаций, когда положение клапана может оставаться в основном постоянным и допустимо приведение в действие человеком-оператором. [25] Электромагнитные электромагнитные клапаны имеют такое же время срабатывания, как и клапаны Quake, но занимают большую площадь и не интегрированы в основу устройства. [25] Это проблема, когда размеры устройства являются проблемой, например, в имплантируемых устройствах.

Микромасштабное смешивание

[ редактировать ]

Несмотря на то, что время диффузии в микрофлюидных системах значительно короче из-за небольших масштабов длины, все еще существуют проблемы с устранением градиентов концентрации во временных масштабах, необходимых для микрофлюидных технологий. [26]

Смесительные элементы для обработки ультразвуком
[ редактировать ]
Пассивный элемент смешивания потока. Втекает ламинарный поток с осевыми градиентами концентрации и вытекает ламинарный поток с уменьшенными градиентами концентрации.

Обработка ультразвуком часто используется для обеспечения локального смешивания потоков посредством создания акустики сверхвысокой энергии. [26] Микрофлюидные чипы, использующие ультразвуковое смешивание, могут иметь как встроенные , так и внешние ультразвуковые преобразователи. [27] Обработка ультразвуком также широко используется для лизиса и гомогенизации клеток как в макро-, так и в микрофлюидных системах. Основным механизмом лизиса клеток ультразвуком является интенсивное локальное нагревание и сила сдвига . [27]

Пассивные смесительные элементы
[ редактировать ]

В пассивном смесительном элементе перемешивание достигается за счет временного и пространственного перераспределения входящего ламинарного потока за счет использования параллельных каналов с переменной длиной и/или диаметром пути. [26] Конечным результатом наличия множества параллельных каналов потока различной длины является то, что материал, первоначально находящийся на краю профиля ламинарного потока, может неоднократно перераспределяться к противоположному краю, тем самым резко сокращая характерный масштаб длины диффузии. [26]

Био-МЭМС как миниатюрные биосенсоры

[ редактировать ]
Основная статья: Биосенсор

Биосенсоры — это устройства, состоящие из системы биологического распознавания, называемой биорецептором, и преобразователя . [28] Взаимодействие аналита с биорецептором вызывает эффект, который преобразователь может преобразовать в измерение, например, в электрический сигнал . [28] Наиболее распространенные биорецепторы, используемые в биосенсорстве, основаны на взаимодействиях антитело-антиген , взаимодействиях нуклеиновых кислот , ферментативных взаимодействиях, клеточных взаимодействиях и взаимодействиях с использованием биомиметических материалов . [28] Общие методы обнаружения включают механическое обнаружение, электрическое обнаружение и оптическое обнаружение. [11] [28]

Микромеханические датчики

[ редактировать ]

Механическое обнаружение в био-МЭМС достигается с помощью микро- и наноразмерных кантилеверов для измерения напряжения и измерения массы. [11] или микро- и наноразмерные пластины или мембраны. [29] При чувствительности к стрессу биохимическая реакция избирательно осуществляется на одной стороне кантилевера, вызывая изменение свободной поверхностной энергии . [11] Это приводит к изгибу кантилевера, который можно измерить либо оптически ( отражение лазера в четырехпозиционный детектор), либо электрически ( пьезорезистор на фиксированном крае кантилевера) из-за изменения поверхностного напряжения. [11] При измерении массы кантилевер вибрирует на своей резонансной частоте , измеренной электрическим или оптическим способом. [11] Когда происходит биохимическая реакция, которая захватывается кантилевером, масса кантилевера изменяется, как и резонансная частота. [11] Однако анализ этих данных может быть несколько менее простым, поскольку было обнаружено, что адсорбция образца на кантилевере также изменяет модуль Юнга кантилевера. [30] Изменение жесткости кантилевера также приведет к изменению его резонансной частоты, поэтому необходимо проанализировать шум в сигнале колебаний, чтобы определить, является ли резонансная частота также функцией изменения упругости. [30] Одним из распространенных применений этого метода является обнаружение несовпадений нуклеотидов в ДНК, поскольку изменения массы, вызванного наличием неправильного основания, достаточно, чтобы изменить резонансную частоту кантилевера и зарегистрировать сигнал. [11] Измерение массы не так эффективно в жидкостях, поскольку минимальная обнаруживаемая масса намного выше во влажных средах . [11] Подвесные микроканальные резисторы представляют собой особый тип кантилевера, который позволяет обойти это ограничение, используя микрофлюидные каналы внутри кантилевера. [31] Эти каналы могут перемещать образцы in situ по кантилеверу, не погружая кантилевер, минимально влияя на его колебания. Однако эта технология находится в зачаточном состоянии, и ее все еще нельзя использовать, кроме нескольких ограниченных приложений. [31] Преимущество использования кантилеверных датчиков заключается в том, что нет необходимости в оптически обнаруживаемой метке на аналите или биорецепторах. [11]

Электрические и электрохимические датчики

[ редактировать ]

Электрическое и электрохимическое обнаружение легко адаптировать для портативности и миниатюризации , особенно по сравнению с оптическим обнаружением. [11] В амперометрических биосенсорах ферментом, реакция, катализируемая окислительно-восстановительная вызывает окислительно-восстановительный электронный ток , который измеряется рабочим электродом. [11] Амперометрические биосенсоры использовались в био-МЭМС для обнаружения глюкозы , галактозы , лактозы , мочевины и холестерина , а также для обнаружения газов и гибридизации ДНК . [11] В потенциометрических биосенсорах измерения электрического потенциала на одном электроде проводятся относительно другого электрода. [11] Примеры потенциометрических биосенсоров включают ионно-чувствительные полевые транзисторы (ISFET) , химические полевые транзисторы (chem-FET) и потенциометрические датчики со световой адресацией (LAPS) . [11] В кондуктометрических биосенсорах изменения электрического сопротивления между двумя электродами измеряются в результате биомолекулярной реакции. [11] Кондуктивные измерения просты и удобны в использовании, поскольку нет необходимости в специальном эталонном электроде, и используются для обнаружения биохимических веществ, токсинов , нуклеиновых кислот и бактериальных клеток . [11]

Оптические датчики

[ редактировать ]

Проблемой оптического обнаружения является необходимость интеграции детекторов и фотодиодов в миниатюрном портативном формате в био-МЭМС. [11] Оптическое обнаружение включает флуоресценции методы, основанные на , методы, основанные на хемилюминесценции , и поверхностный плазмонный резонанс (ППР) . Оптические методы, основанные на флуоресценции, используют маркеры, которые излучают свет определенных длин волн , и присутствие или усиление/уменьшение (например, резонансный перенос энергии флуоресценции ) в оптическом сигнале указывает на то, что реакция произошла. [11] Обнаружение на основе флуоресценции использовалось в микрочипах и устройствах ПЦР на чипе. [11] Хемилюминесценция — это генерация света за счет выделения энергии в результате химической реакции. [11] Биолюминесценция и электрохемилюминесценция являются подтипами хемилюминесценции. [11] Датчики поверхностного плазмонного резонанса могут представлять собой тонкопленочные рефрактометры или решетки, которые измеряют резонансное поведение поверхностного плазмона на металлических или диэлектрических поверхностях. [32] Резонанс меняется, когда биомолекулы захватываются или адсорбируются на поверхности датчика, и зависит от концентрации аналита, а также его свойств. [32] Поверхностный плазмонный резонанс используется в анализе качества и безопасности пищевых продуктов , медицинской диагностике и мониторинге окружающей среды . [32]

Био-МЭМС для диагностики

[ редактировать ]

Геномные и протеомные микрочипы

[ редактировать ]
Affymetrix GeneChip является примером геномного микрочипа.

Цели геномных и протеомных микрочипов — сделать высокопроизводительный анализ генома быстрее и дешевле, а также идентифицировать активированные гены и их последовательности. [3] В микрочипах используется множество различных типов биологических объектов, но в целом микрочип состоит из упорядоченного набора микропятен, каждое из которых содержит один определенный вид молекул, который взаимодействует с аналитом для одновременного тестирования тысяч параметров в одном эксперименте. [33] Некоторые применения геномных и протеомных микрочипов включают неонатальный скрининг , выявление риска заболеваний и прогнозирование эффективности терапии для персонализированной медицины .

Олигонуклеотидные чипы

[ редактировать ]

Олигонуклеотидные чипы представляют собой микрочипы олигонуклеотидов . [3] Их можно использовать для обнаружения мутаций и мониторинга экспрессии, а также для обнаружения и картирования генов. [33] Основными методами создания олигонуклеотидного микрочипа являются гелевые подушечки ( Motorola ), микроэлектроды (Nanogen), фотолитография ( Affymetrix ) и струйная технология ( Agilent ). [33]

  • С помощью гелевых подушечек готовые олигонуклеотиды прикрепляются к пластырям активированного полиакриламида. [33]
  • Используя микроэлектроды , отрицательно заряженная ДНК и молекулярные зонды могут быть сконцентрированы на электродах под напряжением для взаимодействия. [34]
  • С помощью фотолитографии на подложке создается рисунок светового воздействия с помощью фотомаски или виртуальной фотомаски, проецируемой с цифрового микрозеркального устройства . [3] [6] Свет удаляет фотолабильные защитные группы из выбранных зон воздействия. [6] После снятия защиты нуклеотиды с фотолабильной защитной группой подвергаются воздействию всей поверхности, и процесс химического связывания происходит только там, где на предыдущем этапе воздействовал свет. [6] Этот процесс можно повторить для синтеза олигонуклеотидов относительно короткой длины на поверхности, нуклеотид за нуклеотидом. [6]
  • Используя технологию струйной печати, нуклеотиды наносятся на поверхность по каплям, образуя олигонуклеотиды. [33]

микрочип кДНК

[ редактировать ]
Дифференциальное сравнение в микрочипе кДНК

Микрочипы кДНК часто используются для крупномасштабного скрининга и исследований экспрессии. [33] В микрочипах кДНК мРНК из клеток собираются и преобразуются в кДНК путем обратной транскрипции. [3] Впоследствии молекулы кДНК (каждая из которых соответствует одному гену) иммобилизуются в виде пятен диаметром около 100 мкм на мембране, стекле или кремниевом чипе с помощью металлических штифтов. [3] [33] Для обнаружения флуоресцентно меченная одноцепочечная кДНК из клеток гибридизуется с молекулами на микрочипе, и для анализа используется дифференциальное сравнение между обработанным образцом (например, помеченным красным) и необработанным образцом (помеченным другим цветом, например зеленым). . [3] Красные точки означают, что соответствующий ген экспрессировался на более высоком уровне в обработанном образце. И наоборот, зеленые точки означают, что соответствующий ген экспрессировался на более высоком уровне в необработанном образце. Желтые точки, возникающие в результате перекрытия красных и зеленых точек, означают, что соответствующий ген экспрессировался на относительно одинаковом уровне в обоих образцах, тогда как темные пятна указывают на отсутствие или незначительную экспрессию в любом образце.

Пептидные и белковые микрочипы

[ редактировать ]

Мотивация для использования микрочипов пептидов и белков заключается, во-первых, в том, что транскрипты мРНК часто плохо коррелируют с фактическим количеством синтезируемого белка. [35] Во-вторых, ДНК-микрочипы не позволяют выявить посттрансляционную модификацию белков, которая напрямую влияет на функцию белков. [35] В-третьих, в некоторых жидкостях организма, таких как моча, мРНК отсутствует . [35] Белковый микрочип состоит из библиотеки белков, иммобилизованной на чипе-подложке, обычно стекле, кремнии, полистироле , ПВДФ или нитроцеллюлозе . [35] В целом существует три типа белковых микрочипов: функциональные, аналитические или захватывающие и обращенно-фазовые белковые массивы. [36]

  • Функциональные белковые массивы отображают свернутые и активные белки и используются для скрининга молекулярных взаимодействий, изучения белковых путей, определения целей посттрансляционной модификации и анализа ферментативной активности . [36]
  • Аналитические или захватывающие белковые матрицы отображают антигены и антитела для определения профиля экспрессии белков или антител в сыворотке. [36] Эти массивы можно использовать для обнаружения биомаркеров , мониторинга количества белка, мониторинга состояния активности сигнальных путей и профилирования репертуара антител при заболеваниях. [36]
  • На белковых матрицах с обращенной фазой исследуются реплики клеточных лизатов и образцы сыворотки с различными антителами для изучения изменений в экспрессии специфических белков и модификаций белков во время прогрессирования заболевания, а также для открытия биомаркеров . [36]

Белковые микрочипы имеют строгие условия производства, хранения и экспериментов из-за низкой стабильности и необходимости учитывать нативную укладку иммобилизованных белков. [37] С другой стороны, пептиды более химически устойчивы и могут сохранять частичные аспекты функции белка. [37] Таким образом, пептидные микрочипы использовались в качестве дополнения к белковым микрочипам в протеомных исследованиях и диагностике. Белковые микрочипы обычно используют Escherichia coli для производства представляющих интерес белков; тогда как пептидные микрочипы используют метод SPOT (поэтапный синтез пептидов на целлюлозе) или фотолитографию для получения пептидов. [36] [37]

ПЦР-чипы

[ редактировать ]
с непрерывным потоком система ПЦР Микрофлюидная с тонкопленочными нагревателями, шприцевым насосом и каналом ПЦР с непрерывным потоком . Применение био-МЭМС в этом примере предназначено для амплификации РНК гриппа А в образцах из дыхательных путей. [38]

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — это фундаментальный метод молекулярной биологии , который позволяет избирательно амплифицировать последовательности ДНК , что полезно для расширенного использования редких образцов, например: стволовых клеток, биопсий, циркулирующих опухолевых клеток. [3] Реакция включает термоциклирование последовательности ДНК и ДНК-полимеразы при трех разных температурах. Нагревание и охлаждение в обычных устройствах для ПЦР отнимают много времени, а выполнение типичных реакций ПЦР может занять несколько часов. [39] Другими недостатками традиционной ПЦР являются высокий расход дорогих реагентов, предпочтение амплификации коротких фрагментов и получение коротких химерных молекул. [39] Чипы ПЦР служат для миниатюризации реакционной среды для достижения быстрой теплопередачи и быстрого перемешивания благодаря большему соотношению поверхности к объему и коротким диффузионным расстояниям. [39] Преимущества ПЦР-чипов включают более короткое время термоциклирования, более равномерную температуру, что увеличивает выход, и портативность для применения в местах оказания медицинской помощи. [39] Двумя проблемами микрофлюидных ПЦР-чипов являются ингибирование ПЦР и загрязнение из-за большого соотношения поверхности к объему, увеличивающего взаимодействие поверхности и реагента. [39] Например, кремниевые подложки обладают хорошей теплопроводностью для быстрого нагрева и охлаждения, но могут отравить полимеразную реакцию. [3] Кремниевые подложки также непрозрачны, что препятствует оптическому обнаружению при кПЦР, и электропроводны, что предотвращает электрофоретический транспорт через каналы. [40] Между тем, стекло является идеальным материалом для электрофореза, но оно также ингибирует реакцию. [40] Полимеры, особенно ПДМС , оптически прозрачны, не обладают ингибирующими свойствами и могут использоваться для покрытия канала электрофоретического стекла. [40] Существуют также различные другие виды обработки поверхности, включая полиэтиленгликоль, альбумин бычьей сыворотки и диоксид кремния. [40] Существуют стационарные (камерные), динамические (непрерывные потоковые) и микрокапельные ( цифровая ПЦР ) архитектуры чипов. [3]

Устройства для диагностики на месте

[ редактировать ]
Акушерка берет кровь для измерения количества CD4 у пациентов в течение 20 минут с помощью анализатора CD4 Pima в Уганде.

Возможность поставить медицинский диагноз у постели больного или на месте оказания медицинской помощи важна в здравоохранении, особенно в развивающихся странах, где доступ к централизованным больницам ограничен и непомерно дорог. С этой целью были разработаны диагностические био-МЭМС на месте оказания медицинской помощи, позволяющие брать образцы слюны, крови или мочи и в комплексном подходе выполнять предварительную подготовку образцов, фракционирование образцов, усиление сигнала, обнаружение аналитов, анализ данных и отображение результатов. [3] В частности, кровь является очень распространенным биологическим образцом, поскольку она проходит через организм каждые несколько минут, и ее содержимое может указывать на многие аспекты здоровья. [3]

Кондиционирование образца

[ редактировать ]

При анализе крови лейкоциты , тромбоциты , бактерии и плазму . необходимо разделить [3] Сита, перегородки, инерционное удержание и устройства отклонения потока — вот некоторые подходы, используемые при подготовке плазмы крови для бесклеточного анализа. [3] Сита могут быть изготовлены на основе микроколонок или стоек с большим соотношением сторон, но они подходят только для низкой загрузки, чтобы избежать засорения клетками. [3] Водосливы представляют собой неглубокие секции в форме мезы, используемые для ограничения потока узкими щелями между слоями без стоек. [3] Одним из преимуществ использования водосливов является то, что отсутствие стоек позволяет более эффективно рециркулировать ретентат для потока через фильтр для смывания засоренных ячеек. [3] Магнитные шарики используются для облегчения разделения аналитов. Эти микроскопические шарики функционализированы целевыми молекулами и перемещаются по микрофлюидным каналам с использованием изменяющегося магнитного поля. [42] Это служит быстрым методом сбора целей для анализа. После завершения этого процесса применяется сильное стационарное магнитное поле для иммобилизации связанных с мишенью шариков и вымывания несвязанных шариков. [42] H-фильтр представляет собой микрофлюидное устройство с двумя входными и двумя выходными отверстиями, которое использует преимущества ламинарного потока и диффузии для разделения компонентов, которые диффундируют через границу между двумя входными потоками. [3] Контролируя скорость потока, диффузионное расстояние и время пребывания жидкости в фильтре, клетки исключаются из фильтрата благодаря более медленной скорости их диффузии. [3] H-фильтр не засоряется и может работать неограниченное время, но аналиты разбавляются в два раза. [3] Для клеточного анализа клетки можно изучать неповрежденными или после лизиса . [3] Поток литического буфера можно вводить вместе с потоком, содержащим клетки, и путем диффузии он вызывает лизис перед дальнейшим анализом. [3] Анализ клеток обычно проводится с помощью проточной цитометрии и может быть реализован в микрофлюидике с более низкими скоростями жидкости и меньшей пропускной способностью, чем их традиционные макроскопические аналоги. [3]

Фракционирование пробы

[ редактировать ]

Микрофлюидное разделение образцов может быть достигнуто с помощью капиллярного электрофореза или разделения в непрерывном потоке. [3] При капиллярном электрофорезе длинная тонкая трубка разделяет аналиты под действием напряжения, когда они мигрируют электроосмотическим потоком. [3] Общая идея разделения в непрерывном потоке состоит в том, чтобы применить поле под углом к ​​направлению потока, чтобы отклонить путь потока пробы в разные каналы. [3] Примеры методов разделения в непрерывном потоке включают электрофорез в непрерывном потоке, изоэлектрическое фокусирование , магнитное разделение в непрерывном потоке и молекулярное просеивание . [3]

Выдающиеся задачи

[ редактировать ]
  • Большинство диагностических устройств, представленных на рынке, могут проверять только одно заболевание. Более того, большинство устройств имеют двоичный вывод (да/нет) без детальной информации о состоянии пациента. Таким образом, помимо разработки тестов на большее количество заболеваний, ученые в настоящее время работают над увеличением сложности этих устройств, чтобы повысить их полезность. [43]
  • Производить диагностические устройства MEMS за пределами лабораторных условий сложно. Большая часть исследований этих устройств проводится в лабораториях с контролируемым климатом, где устройства можно протестировать вскоре после их производства. Однако, поскольку многие из этих устройств используются для выявления тропических болезней, они должны быть достаточно прочными, чтобы выжить в жарких и влажных условиях. Они также должны храниться в течение длительного периода времени с момента производства до момента использования. [43]
  • Финансирование исследований тропических болезней недостаточно. Кроме того, существует множество нормативных препятствий, которые необходимо устранить, прежде чем медицинское устройство будет одобрено, что может стоить десятки миллионов долларов. Таким образом, компаниям, занимающимся тропическими болезнями, часто приходится совмещать свои исследовательские задачи по тропическим болезням с исследованиями в других, более хорошо финансируемых областях медицинских исследований. [43]

Био-МЭМС в тканевой инженерии

[ редактировать ]

Клеточная культура

[ редактировать ]

Обычная технология культивирования клеток не позволяет эффективно проводить комбинаторное тестирование кандидатов на лекарственные средства, факторов роста , нейропептидов , генов и ретровирусов в среде для культивирования клеток. [3] Из-за необходимости периодического питания клеток свежей средой и пассирования даже для тестирования нескольких условий требуется большое количество клеток и расходных материалов, дорогие и громоздкие инкубаторы , большие объемы жидкости (~ 0,1–2 мл на образец) и утомительные человеческий труд. [3] Требование человеческого труда также ограничивает количество и продолжительность между временными интервалами экспериментов. Микрофлюидные клеточные культуры потенциально представляют собой огромное улучшение, поскольку их можно автоматизировать, а также обеспечить более низкую общую стоимость, более высокую производительность и более количественное описание изменчивости поведения отдельных клеток. [14] Включив в чип системы газообмена и контроля температуры, микрофлюидное культивирование клеток может устранить необходимость в инкубаторах и шкафах для культуры тканей . [3] Однако этот тип непрерывной работы с микрофлюидной культурой клеток также представляет свои уникальные проблемы. Контроль потока важен при посеве клеток в микроканалы, поскольку поток необходимо остановить после первоначальной инъекции клеточной суспензии, чтобы клетки могли прикрепиться или попасть в микролунки, диэлектрофоретические ловушки, микромагнитные ловушки или гидродинамические ловушки . [3] Впоследствии поток необходимо возобновить таким образом, чтобы не создавать больших сил, отрывающих клетки от субстрата. [3] Дозирование жидкостей с помощью ручного или роботизированного пипетирования можно заменить микронасосами и микроклапанами, где дозирование жидкости легко определить, в отличие от систем непрерывного потока с помощью микромиксеров. [3] полностью автоматизированная система микрофлюидной культуры клеток человека была разработана Для изучения остеогенной дифференцировки эмбриональных стволовых клеток . [44] Также был разработан портативный микрофлюидный инкубатор для культивирования клеток, способный нагревать и перекачивать растворы для культивирования клеток. [45] Из-за уменьшения объема микрофлюидных культур собранные концентрации выше для лучшего измерения соотношения сигнал-шум , но сбор и обнаружение, соответственно, сложнее. [3] in situ В этом отношении могут помочь микроскопические анализы с использованием микрофлюидных культур клеток, но они по своей природе имеют более низкую пропускную способность из-за того, что зонд микроскопа имеет лишь небольшое поле зрения. [3] Платформа Berkeley Lights Beacon решила проблему сбора и обнаружения путем проведения микрофлюидного культивирования массива фотопроводников , которые можно оптоэлектрически активировать для манипулирования клетками внутри чипа. [46] Эта платформа была принята компаниями Amgen и Novartis для разработки клеточных линий в биофармацевтической промышленности. с микропаттернами Совместные культуры также внесли свой вклад в био-МЭМС для тканевой инженерии, позволяющей воссоздать условия in vivo и трехмерную естественную структуру. В частности, гепатоциты предназначены для совместного культивирования при определенной плотности клеток с фибробластами для поддержания специфичных для печени функций, таких как альбумина секреция , синтез мочевины и детоксикация p450 . [47] Аналогичным образом, интеграция микрофлюидики с совместными культурами с микропаттерном позволила моделировать органы , в которых соприкасаются многочисленные васкуляризированные ткани, такие как гематоэнцефалический барьер и легкие. [3] Функции легких на органном уровне были восстановлены с помощью устройств «легкое на чипе» , где пористая мембрана и засеянный слой эпителиальных клеток циклически растягиваются под действием вакуума на соседних микроканалах, чтобы имитировать вдох . [48]

Инженерия стволовых клеток

[ редактировать ]
Интегрированное микрофлюидное устройство с генератором градиента концентрации и отдельными клеточными камерами для изучения дозозависимого действия факторов, индуцирующих дифференцировку . [49]

Цель инженерии стволовых клеток — иметь возможность контролировать дифференцировку и самообновление плюрипотентных стволовых клеток для клеточной терапии . Дифференцировка стволовых клеток зависит от многих факторов, включая растворимые и биохимические факторы, стресс сдвига жидкости , взаимодействия клетка - ECM , межклеточные взаимодействия, а также образование и организацию эмбрионального тела . [50] Био-МЭМС использовались для исследования того, как оптимизировать условия культивирования и роста стволовых клеток путем контроля этих факторов. [3] Анализ стволовых клеток и их дифференцированного потомства проводится с помощью микрочипов для изучения того, как транскрипционные факторы и микроРНК определяют судьбу клеток, как эпигенетические модификации между стволовыми клетками и их дочерними клетками влияют на фенотипы , а также для измерения и сортировки стволовых клеток по экспрессии их белков. [50]

Биохимические факторы

[ редактировать ]

Микрофлюидика может использовать свой микроскопический объем и характеристики ламинарного потока для пространственно-временного контроля биохимических факторов, доставляемых в стволовые клетки. [50] Генераторы микрожидкостного градиента использовались для изучения зависимости «доза-реакция» . [51] Кислород является важным биохимическим фактором, который следует учитывать при дифференцировке с помощью индуцированных гипоксией транскрипционных факторов (HIF) и связанных с ними сигнальных путей, особенно при развитии крови, сосудистой , плацентарной и костной тканей. [50] Обычные методы изучения воздействия кислорода основывались на настройке всего инкубатора на определенную концентрацию кислорода, что ограничивало анализ парными сравнениями нормоксических и гипоксических условий вместо желаемой характеристики, зависящей от концентрации. [50] Разработанные решения включают использование непрерывных осевых градиентов кислорода. [52] и массивы микрофлюидных камер для культивирования клеток, разделенных тонкими мембранами из ПДМС и заполненными газом микроканалами . [53]

Напряжение сдвига жидкости

[ редактировать ]

жидкости Стресс сдвига важен для дифференцировки стволовых клеток сердечно-сосудистых линий, а также для позднего эмбриогенеза и органогенеза, таких как лево-правая асимметрия во время развития. [50] Макромасштабные исследования не позволяют провести количественный анализ напряжения сдвига для дифференциации, поскольку они выполняются с использованием проточных камер с параллельными пластинами или аппаратов с вращающимся конусом только в двухпозиционных сценариях. [50] Поток Пуазейля в микрофлюидике позволяет систематически изменять напряжения сдвига, используя геометрию канала и скорость потока через микронасосы , что продемонстрировано с помощью массивов перфузионных камер для мезенхимальных стволовых клеток и фибробластов исследований адгезии клеток . [50] [54]

Взаимодействие клетки и ЕСМ

[ редактировать ]

Взаимодействия клетка - ECM вызывают изменения в дифференцировке и самообновлении за счет жесткости субстрата посредством механотрансдукции и различных интегринов , взаимодействующих с молекулами ECM. [50] Микроструктурирование белков ЕСМ с помощью микроконтактной печати , струйной печати и распыления маски использовалось в исследованиях взаимодействия стволовых клеток и ЕСМ . [50] С помощью микроконтактной печати для контроля области прикрепления клеток было обнаружено , что переключение остеогенной/адипогенной линии в мезенхимальных стволовых клетках человека может зависеть от формы клеток. [55] Изготовление микроштифтов и измерение их отклонения могут определить силы тяги, действующие на клетки. [50] Фотолитография также может использоваться для сшивания фотополимеризуемого ЕСМ с засеянными клетками для трехмерных исследований. [56] Использование ECM микрочипов для оптимизации комбинаторного воздействия коллагена , ламинина и фибронектина на стволовые клетки более выгодно, чем обычные планшеты с лунками, из-за более высокой производительности и меньшей потребности в дорогих реагентах. [57]

Межклеточные взаимодействия

[ редактировать ]

Судьба клеток регулируется как взаимодействиями между стволовыми клетками , так и взаимодействиями между стволовыми клетками и мембранными белками . [50] Манипулирование плотностью посева клеток является распространенным биологическим методом контроля межклеточных взаимодействий , но контролировать локальную плотность сложно, и часто трудно разделить эффекты между растворимыми сигналами в среде и физическими межклеточными взаимодействиями. [50] Микропаттерн белков клеточной адгезии можно использовать для определения пространственного положения различных клеток на подложке для изучения пролиферации ЭСК человека. [50] Посев стволовых клеток в микролунки PDMS и переворачивание их на субстрат или другой клеточный слой — это метод достижения точного пространственного контроля. [58] Связь через щелевые соединения также изучалась с использованием микрофлюидики, при которой отрицательное давление, создаваемое потоком жидкости в боковых каналах, примыкающих к центральному каналу, захватывает пары клеток, которые находятся в непосредственном контакте или разделены небольшим зазором. [59] Однако в целом ненулевая подвижность и короткое время клеточного цикла стволовых клеток часто нарушают пространственную организацию, навязанную этими микротехнологиями. [50]

Формирование и организация эмбрионального тела

[ редактировать ]
Эмбриоидные тельца мыши в суспензионной культуре после 24 часов образования из эмбриональных стволовых клеток.

Эмбриоидные тельца являются распространенным стволовых клеток in vitro тестом плюрипотентности , и их размер необходимо контролировать, чтобы вызвать направленную дифференцировку в определенные линии. [50] Высокопроизводительное формирование эмбриональных тел одинакового размера с помощью микролунок и микрофлюидики позволяет легко их извлекать и, что более важно, масштабировать для клинических условий. [50] [60] Активный контроль организации и архитектуры эмбриоидных клеток тела может также направлять дифференцировку стволовых клеток с использованием микрофлюидных градиентов факторов, индуцирующих энтодерму , мезодерму и эктодерму , а также факторов самообновления. [61]

Вспомогательные репродуктивные технологии

[ редактировать ]

Вспомогательные репродуктивные технологии помогают лечить бесплодие и генетически улучшать скот. [3] Однако эффективность этих технологий при криоконсервации и in vitro млекопитающих производстве эмбрионов невысока. [3] микрофлюидика В этих технологиях была применена , чтобы лучше имитировать микросреду in vivo с узорчатыми топографическими и биохимическими поверхностями для контролируемой пространственно-временной адгезии клеток, а также минимизации мертвых объемов. [3] Микронасосы и микроклапаны позволяют автоматизировать утомительные процедуры дозирования жидкости, а различные датчики могут быть интегрированы для контроля качества в режиме реального времени . Устройства Bio-MEMS были разработаны для оценки подвижности сперматозоидов . [62] провести отбор спермы , [63] а также предотвратить полиспермию [64] при экстракорпоральном оплодотворении .

Био-МЭМС в медицинских имплантатах и ​​хирургии

[ редактировать ]

Имплантируемые микроэлектроды

[ редактировать ]

Целью имплантируемых микроэлектродов организма является взаимодействие с нервной системой для записи и отправки биоэлектрических сигналов для изучения заболеваний, улучшения протезов и мониторинга клинических параметров . [3] Микропроизводство привело к разработке зондов в Мичигане и электродной матрицы штата Юта , которые имеют увеличенное количество электродов на единицу объема, одновременно решая проблемы, связанные с толстыми подложками , которые вызывают повреждения во время имплантации и вызывают реакцию инородного тела и инкапсуляцию электродов через кремний и металлы в электродах. [3] Мичиганские зонды использовались для крупномасштабных записей и сетевого анализа нейронных сборок. [65] а электродная решетка штата Юта использовалась в качестве интерфейса мозг-компьютер для парализованных людей. [66] Внеклеточные микроэлектроды были нанесены на надувной спиралевидный пластик в кохлеарных имплантатах , чтобы улучшить более глубокое введение и лучший контакт электрода с тканью для передачи высококачественных звуков. [67] Интеграция микроэлектроники на тонкие гибкие подложки привела к разработке сердечного пластыря, который прикрепляется к криволинейной поверхности сердца только за счет поверхностного натяжения сердца и предназначен для измерения электрофизиологии . [68] и электронные татуировки для измерения температуры кожи и биоэлектричества . [69] Беспроводная запись электрофизиологических сигналов возможна за счет добавления пьезокристалла в схему из двух записывающих электродов и одного транзистора на имплантированном микроустройстве. Внешний преобразователь излучает импульсы ультразвуковой энергии, которые воздействуют на пьезокристалл, а изменения внеклеточного напряжения обратно рассеиваются ультразвуком от пьезокристалла, что позволяет проводить измерения. [70] Сеть так называемых пылинок «нейронной пыли» может отображать сигналы в той области тела, где имплантированы микросенсоры.

Микроинструменты для хирургии

[ редактировать ]
Сердечный баллонный катетер с датчиками температуры, датчиками электрокардиографии и светодиодами представляет собой хирургическую био-МЭМС.

Био-МЭМС для хирургического применения может улучшить существующие функциональные возможности, добавить хирургам новые возможности для разработки новых методов и процедур, а также улучшить результаты хирургических операций за счет снижения риска и обеспечения обратной связи в режиме реального времени во время операции. [71] Микромеханические хирургические инструменты, такие как крошечные щипцы , наборы микроигл и дебридеры тканей , стали возможными благодаря металла и керамики методам послойного микрообработки для минимально инвазивной хирургии и роботизированной хирургии . [3] [71] Включение датчиков в хирургические инструменты также обеспечивает тактильную обратную связь для хирурга, идентификацию типа ткани по напряжению и плотности во время операций по резанию, а также диагностическую катетеризацию для измерения кровотока , давления, температуры , содержания кислорода и химических концентраций. [3] [71]

Доставка лекарств

[ редактировать ]
Трансдермальный пластырь с микроиглами менее инвазивен по сравнению с традиционной доставкой лекарств с помощью подкожной иглы .

Микроиглы, системы составления рецептур и имплантируемые системы представляют собой био-МЭМС, применимые для доставки лекарств . [72] Микроиглы диаметром около 100 мкм могут проникать через кожный барьер и доставлять лекарства к подлежащим клеткам и интерстициальной жидкости с меньшим повреждением тканей, уменьшением боли и отсутствием кровотечения. [3] [72] Микроиглы также можно интегрировать с микрофлюидикой для автоматической загрузки или мультиплексирования лекарств. [3] С точки зрения пользователя, микроиглы могут быть включены в пластырь для самостоятельного применения и не представляют собой серьезной биологической опасности (если материал полимерный ). [3] Доставка лекарств с помощью микроигл включает покрытие поверхности терапевтическими агентами, загрузку лекарств в пористые или полые микроиглы или изготовление микроигл с лекарственным средством и матрицей покрытия для максимальной загрузки лекарственного средства. [72] микроиглы для экстракции интерстициальной жидкости, крови и доставки генов . Также разрабатываются [3] [72] Эффективность доставки лекарств микроиглами остается проблемой, поскольку трудно установить, эффективно ли микроиглы проникают в кожу. Некоторые препараты, такие как диазепам , плохо растворимы, и их необходимо распылять непосредственно перед интраназальным введением . [72] В этих обстоятельствах можно использовать технологию био-МЭМС с использованием пьезоэлектрических преобразователей для резервуаров с жидкостью для создания узкого распределения аэрозолей по размерам для лучшей доставки лекарств. [72] Имплантируемые системы доставки лекарств также были разработаны для введения терапевтических агентов, которые имеют плохую биодоступность или требуют локализованного высвобождения и воздействия на целевой участок. [72] Примеры включают микрофлюидное устройство PDMS, имплантированное под конъюнктиву для доставки лекарств в глаз для лечения глазных заболеваний. [73] и микрочипы с позолоченными резервуарами для лекарств от остеопороза . [72] В имплантируемых био-МЭМС для доставки лекарств важно учитывать разрыв устройства и сброс дозы , фиброзную инкапсуляцию устройства и эксплантацию устройства. [72] [74] Большинство лекарств также необходимо доставлять в относительно больших количествах (миллилитры или даже больше), что затрудняет доставку имплантируемых био-МЭМС-лекарств из-за их ограниченной способности удерживать лекарства.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Зибен, Винсент Дж.; Дебес-Марун, Карина С.; Пиларски, Линда М.; Бэкхаус, Кристофер Дж. (2008). «Интегрированный микрофлюидный чип для подсчета хромосом с использованием флуоресцентной гибридизации in situ » . Лаборатория на чипе . 8 (12): 2151–6. дои : 10.1039/b812443d . ISSN   1473-0197 . ПМИД   19023479 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с Стивен С. Салитерман (2006). Основы био-МЭМС и медицинских микроприборов . Беллингем, Вашингтон, США: SPIE — Международное общество оптической инженерии. ISBN  0-8194-5977-1 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах есть также и аль являюсь а к ап ак с как в В из хорошо топор является тот нет бб до нашей эры др. быть парень бг чб с минет БК с бм млрд быть б.п. БК бр бс БТ этот бв б бх к бз что CB копия Фолч, Альберт (2013). Введение в био-МЭМС . Бока-Ратон: CRC Press. ISBN  978-1-4398-1839-8 .
  4. ^ Манц, А.; Грабер, Н.; Видмер, Х.М. (1990). «Миниатюрные системы полного химического анализа: новая концепция химического зондирования». Датчики и исполнительные механизмы B: Химические вещества . 1 (1–6): 244–248. дои : 10.1016/0925-4005(90)80209-I . ISSN   0925-4005 .
  5. ^ Уайтсайдс, Джордж М. (2006). «Истоки и будущее микрофлюидики». Природа . 442 (7101): 368–373. Бибкод : 2006Natur.442..368W . дои : 10.1038/nature05058 . ISSN   0028-0836 . ПМИД   16871203 . S2CID   205210989 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и Фодор, С.; Рид, Дж.; Пиррунг, М.; Страйер, Л; Лу, А.; Солас, Д. (1991). «Светонаправленный, пространственно адресуемый параллельный химический синтез». Наука . 251 (4995): 767–773. Бибкод : 1991Sci...251..767F . дои : 10.1126/science.1990438 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   1990438 .
  7. ^ Генри, Себастьян; Макаллистер, Девин В.; Аллен, Марк Г.; Праусниц, Марк Р. (1998). «Микроиглы: новый подход к трансдермальной доставке лекарств». Журнал фармацевтических наук . 87 (8): 922–925. дои : 10.1021/js980042+ . ISSN   0022-3549 . ПМИД   9687334 . S2CID   14917073 .
  8. ^ Копп, Мьюзик; де Мелло, AJ; Манц, А. (1998). «Химическая амплификация: ПЦР в непрерывном потоке на чипе». Наука . 280 (5366): 1046–1048. Бибкод : 1998Sci...280.1046K . дои : 10.1126/science.280.5366.1046 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   9582111 .
  9. ^ Перейти обратно: а б Такаяма, С.; Макдональд, Джей Си; Остуни, Э.; Лян, Миннесота; Кенис, PJA; Исмагилов, РФ; Уайтсайдс, генеральный директор (1999). «Создание паттерна клеток и их среды с использованием множественных ламинарных потоков жидкости в капиллярных сетях» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (10): 5545–5548. Бибкод : 1999PNAS...96.5545T . дои : 10.1073/pnas.96.10.5545 . ISSN   0027-8424 . ПМК   21896 . ПМИД   10318920 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Нгуен, Нам-Трунг (2006). «5 проблем изготовления биомедицинских микроустройств». БиоМЭМС и биомедицинские нанотехнологии . стр. 93–115. дои : 10.1007/978-0-387-25845-4_5 . ISBN  978-0-387-25566-8 .
  11. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и Башир, Рашид (2004). «Био-МЭМС: современное состояние обнаружения, возможности и перспективы». Обзоры расширенной доставки лекарств . 56 (11): 1565–1586. дои : 10.1016/j.addr.2004.03.002 . ISSN   0169-409X . ПМИД   15350289 . S2CID   17302369 .
  12. ^ Ионеску, Михаил Х.; Уинтон, Брэд Р.; Векслер, Дэвид; Зигеле, Райнер Н.; Деслантес, А.; Стельцер, Эдуард; Атанасио, Арманд Дж.; Коэн, Дэвид Д. (2012). «Повышение биосовместимости полимерных пленок ПДМС (полидиметилсилоксана) за счет ионного облучения». Ядерные приборы и методы в физических исследованиях. Раздел B: Взаимодействие пучков с материалами и атомами . 273 : 161–163. Бибкод : 2012НИМПБ.273..161И . дои : 10.1016/j.nimb.2011.07.065 .
  13. ^ Перейти обратно: а б Барбоза, Марио А.; Мандал, Калпана; Балланд, Марсьяль; Бюро, Лайонел (2012). «Термоотзывчивые субстраты с микрорисунком для исследований одиночных клеток» . ПЛОС ОДИН . 7 (5): e37548. arXiv : 1111.2510 . Бибкод : 2012PLoSO...737548M . дои : 10.1371/journal.pone.0037548 . ISSN   1932-6203 . ПМК   3365108 . ПМИД   22701519 .
  14. ^ Перейти обратно: а б Венкат Чоккалингам, Юрьен Тел, Флориан Виммерс, Синь Лю, Сергей Семенов, Джулиан Тиле, Карл Г. Фигдор, Вильгельм Т.С. Хак, Исследование клеточной гетерогенности в секретирующих цитокины иммунных клетках с использованием капельной микрофлюидики, Лаборатория на чипе, 13, 4740 -4744, 2013, DOI: 10.1039/C3LC50945A, http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2013/lc/c3lc50945a#!divAbstract
  15. ^ Перейти обратно: а б Бхатия, Сангита Н.; Чен, Кристофер С. (1999). «Тканевая инженерия на микромасштабе». Биомедицинские микроустройства . 2 (2): 131–144. дои : 10.1023/A:1009949704750 . ISSN   1387-2176 . S2CID   134893731 .
  16. ^ Волдман, Джоэл (2003). «Био-МЭМС: Здание с клетками». Природные материалы . 2 (7): 433–434. Бибкод : 2003NatMa...2..433V . дои : 10.1038/nmat936 . ISSN   1476-1122 . ПМИД   12876566 . S2CID   40983796 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Лу, Яо; Ши, Вэйвэй; Цинь, Цзяньхуа; Линь, Бинчэн (2010). «Изготовление и характеристика микрофлюидики на бумажной основе, приготовленной на нитроцеллюлозной мембране методом восковой печати». Аналитическая химия . 82 (1): 329–335. дои : 10.1021/ac9020193 . ISSN   0003-2700 . ПМИД   20000582 .
  18. ^ Перейти обратно: а б Мартинес, Андрес В.; Филлипс, Скотт Т.; Уайтсайдс, Джордж М. (2010). «Диагностика для развивающегося мира: микрофлюидные аналитические устройства на бумажной основе». Аналитическая химия . 82 (1): 3–10. дои : 10.1021/ac9013989 . ПМИД   20000334 .
  19. ^ Осборн, Дженнифер Л.; Лутц, Барри; Фу, Элейн; Кауфман, Питер; Стивенс, Дин Ю.; Ягер, Пол (2010). «Микрофлюидика без насосов: изобретение Т-сенсора и Н-фильтра в бумажных сетях» . Лаборатория на чипе . 10 (20): 2659–2665. дои : 10.1039/c004821f . ПМЦ   4892122 . ПМИД   20680208 .
  20. ^ Каррильо, Эмануэль; Филлипс, Скотт Т.; Велла, Сара Дж.; Мартинес, Андрес В.; Уайтсайдс, Джордж М. (2009). «Бумажные микрозонные пластинки». Аналитическая химия . 81 (15): 5990–5998. дои : 10.1021/ac900847g . ПМИД   19572563 .
  21. ^ Рубинский, Борис; Аки, Ацуши; Наир, Байджу Г.; Моримото, Хисао; Кумар, Д. Шакти; Маэкава, Тору (2010). «Определение количества биомолекул, прикрепленных к клеткам, без метки, путем измерения электрофоретической подвижности клеток в микроканале» . ПЛОС ОДИН . 5 (12): e15641. Бибкод : 2010PLoSO...515641A . дои : 10.1371/journal.pone.0015641 . ISSN   1932-6203 . ПМК   3012060 . ПМИД   21206908 .
  22. ^ Улин, Рейн; Курсон, Дэвид С.; Рок, Рональд С. (2009). «Быстрое настольное изготовление камер с ламинарным потоком для передовых методов микроскопии» . ПЛОС ОДИН . 4 (8): е6479. Бибкод : 2009PLoSO...4.6479C . дои : 10.1371/journal.pone.0006479 . ISSN   1932-6203 . ПМЦ   2714461 . ПМИД   19649241 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с Си, Чаорун; Ху, Сонгтао; Ву, Вэйчао (2017). «Высокоскоростные микрофлюидные ледяные клапаны с повышенной теплопроводностью и подвижным источником охлаждения» . Научные отчеты . 7 : 40570. Бибкод : 2017NatSR...740570S . дои : 10.1038/srep40570 . ПМК   5234026 . ПМИД   28084447 .
  24. ^ Перейти обратно: а б Унгер, Марк; Чжоу, Хоу-Пу; Торсен, Тодд (2000). «Монолитные микроклапаны и насосы методом многослойной мягкой литографии». Наука . 288 (5463): 113–116. Бибкод : 2000Sci...288..113U . дои : 10.1126/science.288.5463.113 . ПМИД   10753110 . S2CID   14028193 .
  25. ^ Перейти обратно: а б с Халм, С. Элизабет; Шевкопляс Сергей С.; Уайтсайдс, Джордж М. (2009). «Внедрение сборных винтовых, пневматических и электромагнитных клапанов в микрофлюидные устройства» . Лаборатория на чипе . 9 (1): 79–86. дои : 10.1039/b809673b . ПМК   3065121 . ПМИД   19209338 .
  26. ^ Перейти обратно: а б с д Ю, Цзя-Йен; Чанг, Чин-Лунг; Ван, Вау-Нан; Землетрясение, Стивен (2011). «Микрофлюидное смешивание: обзор» . Международный журнал молекулярных наук . 12 (5): 3263–3287. дои : 10.3390/ijms12053263 . ПМК   3116190 . ПМИД   21686184 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Мартенсис, Теодор Космо; Куслер, Бренда; Яралиоглу, Гоксен (2005). «Микрофлюидный ультразвуковой аппарат для разрушения эукариотических клеток и бактериальных спор в реальном времени для анализа ДНК». Ультразвук в медицине и биологии . 31 (9): 1265–1277. doi : 10.1016/j.ultrasmedbio.2005.05.005 . ПМИД   16176793 .
  28. ^ Перейти обратно: а б с д Во-Динь, Туан (2006). «Биосенсоры и биочипы». БиоМЭМС и биомедицинские нанотехнологии . стр. 1–20. дои : 10.1007/978-0-387-25845-4_1 . ISBN  978-0-387-25566-8 .
  29. ^ Ву, З; Чоудхури, Худжеста; Гриффитс, Хелен; Сюй, Цзиньву; Ма, Сянхун (2012). «Новая биосенсорная платформа на основе кремниевой мембраны, использующая стратегию распределительного зондирования и искусственные нейронные сети для анализа функций» (PDF) . Биомедицинские микроустройства . 14 (1): 83–93. дои : 10.1007/s10544-011-9587-6 . ISSN   1572-8781 . ПМИД   21915644 . S2CID   22924829 .
  30. ^ Перейти обратно: а б Тамайо, Хавьер; Рамос, Дэниел; Мертенс, Йохан; Каллеха, Монтсеррат (2006). «Влияние жесткости адсорбата на резонансный отклик микрокантилеверных датчиков». Письма по прикладной физике . 89 (22): 224104. Бибкод : 2006ApPhL..89v4104T . дои : 10.1063/1.2388925 . hdl : 10261/18033 .
  31. ^ Перейти обратно: а б Арлетт, Дж.Л.; Майерс, EBM; Рукс, МЛ (2011). «Сравнительные преимущества механических биосенсоров» . Природные нанотехнологии . 6 (4): 203–215. Бибкод : 2011НатНа...6..203А . дои : 10.1038/nnano.2011.44 . ПМЦ   3839312 . ПМИД   21441911 .
  32. ^ Перейти обратно: а б с Гомола, Иржи (2008). «Датчики поверхностного плазмонного резонанса для обнаружения химических и биологических веществ». Химические обзоры . 108 (2): 462–493. дои : 10.1021/cr068107d . ISSN   0009-2665 . ПМИД   18229953 .
  33. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Габиг М., Вегжин Г. (2001). «Введение в ДНК-чипы: принципы, технология, применение и анализ» (PDF) . Акта Биохим. Пол . 48 (3): 615–22. дои : 10.18388/abp.2001_3896 . ПМИД   11833770 .
  34. ^ Хуан, Ин; Ходько, Далибор; Смолко, Даниил; Лидгард, Грэм (2006). «Технология электронных микрочипов и их применение в геномике и протеомике». БиоМЭМС и биомедицинские нанотехнологии . стр. 3–21. дои : 10.1007/978-0-387-25843-0_1 . ISBN  978-0-387-25564-4 .
  35. ^ Перейти обратно: а б с д Талапатра, Анупам; Роуз, Ричард; Хардиман, Гэри (2002). «Белковые микрочипы: проблемы и перспективы». Фармакогеномика . 3 (4): 527–536. дои : 10.1517/14622416.3.4.527 . ISSN   1462-2416 . ПМИД   12164775 .
  36. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Стовесандт, Ода; Тауссиг, Майкл Дж; Он, Мингюэ (2009). «Белковые микрочипы: высокопроизводительные инструменты протеомики» . Экспертное обозрение по протеомике . 6 (2): 145–157. дои : 10.1586/апр.09.2 . ISSN   1478-9450 . ПМЦ   7105755 . ПМИД   19385942 .
  37. ^ Перейти обратно: а б с Тапиа, Виктор Э.; Да, Бернхард; Фолькмер, Рудольф (2009). «Изучение и профилирование функции белка с помощью пептидных массивов». Пептидные микроматрицы . Методы молекулярной биологии. Том. 570. стр. 3–17. дои : 10.1007/978-1-60327-394-7_1 . ISBN  978-1-60327-393-0 . ISSN   1064-3745 . ПМИД   19649587 .
  38. ^ Вануну, Мени; Цао, Цинцин; Махаланабис, Мадхумита; Чанг, Джесси; Кэри, Брендан; Ше, Кристофер; Стэнли, Ахьеганни; Оделл, Кристин А.; Митчелл, Патрисия; Фельдман, Джеймс; Поллок, Нира Р.; Клапперих, Екатерина М. (2012). «Микрофлюидный чип для молекулярной амплификации РНК гриппа А в образцах дыхательных путей человека» . ПЛОС ОДИН . 7 (3): e33176. Бибкод : 2012PLoSO...733176C . дои : 10.1371/journal.pone.0033176 . ISSN   1932-6203 . ПМК   3310856 . ПМИД   22457740 .
  39. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Чжан, Юнхао; Оздемир, Пинар (2009). «Микрофлюидная амплификация ДНК — обзор» (PDF) . Аналитика Химика Акта . 638 (2): 115–125. дои : 10.1016/j.aca.2009.02.038 . ISSN   0003-2670 . ПМИД   19327449 .
  40. ^ Перейти обратно: а б с д Чжан, Чуньшунь; Син, Да (2007). «Миниатюрные ПЦР-чипы для амплификации и анализа нуклеиновых кислот: последние достижения и будущие тенденции» . Исследования нуклеиновых кислот . 35 (13): 4223–4237. дои : 10.1093/нар/gkm389 . ЧВК   1934988 . ПМИД   17576684 .
  41. ^ Ториелло, Николас М.; Лю, Чунг Н.; Мэтис, Ричард А. (2006). «Многоканальное микроустройство с обратной транскрипцией и полимеразной цепной реакцией для быстрой экспрессии генов и анализа биомаркеров». Аналитическая химия . 78 (23): 7997–8003. дои : 10.1021/ac061058k . ISSN   0003-2700 . ПМИД   17134132 .
  42. ^ Перейти обратно: а б Фуде, Амир М.; Дидар, Фохид Фатанат; Верес, Теодор; Табризян, Марьям (2012). «Микрофлюидные конструкции и методы с использованием устройств «лаборатория на чипе» для обнаружения патогенов для диагностики на месте». Лаборатория на чипе . 12 (18): 3249–3266. дои : 10.1039/c2lc40630f . ПМИД   22859057 .
  43. ^ Перейти обратно: а б с Патель, Прачи (2012). «Бумажные диагностические тесты могут спасти тысячи жизней». Научный американец .
  44. ^ Гомес-Шёберг, Рафаэль; Лейрат, Энн А.; Пироне, Дана М.; Чен, Кристофер С.; Землетрясение, Стивен Р. (2007). «Универсальная, полностью автоматизированная микрофлюидная система культивирования клеток». Аналитическая химия . 79 (22): 8557–8563. дои : 10.1021/ac071311w . ISSN   0003-2700 . ПМИД   17953452 .
  45. ^ Футай, Нобуюки; Гу, Вэй; Сонг, Джонатан В.; Такаяма, Шуичи (2006). «Портативная система рециркуляции и индивидуальные среды для микрофлюидной культуры клеток». Лаборатория на чипе . 6 (1): 149–54. дои : 10.1039/b510901a . ISSN   1473-0197 . ПМИД   16372083 .
  46. ^ Ле, Ким; Тан, Кристофер; Гупта, Шивани; Гухан, Трупти; Бархордиан, Хедие; Лулл, Джонатан; Стивенс, Дженнитт; Манро, Трент (2018). «Новая платформа для разработки клеточной линии млекопитающих с использованием нанофлюидики и технологии оптоэлектрического позиционирования» . Биотехнологический прогресс . Предварительная онлайн-публикация (6): 1438–1446. дои : 10.1002/btpr.2690 . ПМЦ   6585769 . ПМИД   30009534 .
  47. ^ Бхатия, С.Н.; Балис, UJ; Ярмуш, М.Л.; Тонер, М. (1998). «Изучение гетеротипических клеточных взаимодействий: функция гепатоцитов в совместных микрокультурах». Журнал биоматериаловедения, издание Polymer . 9 (11): 1137–1160. дои : 10.1163/156856298X00695 . ISSN   0920-5063 . ПМИД   9860177 .
  48. ^ Ха, Д.; Мэтьюз, Б.Д.; Маммото, А.; Монтойя-Завала, М.; Синь, HY; Ингбер, DE (2010). «Восстановление функций легких на уровне органов на чипе» . Наука . 328 (5986): 1662–1668. Бибкод : 2010Sci...328.1662H . дои : 10.1126/science.1188302 . ISSN   0036-8075 . ПМЦ   8335790 . ПМИД   20576885 .
  49. ^ Ян, Янмин; Тянь, Силян; Ван, Шоую; Чжан, Чжэнь; Льв, Дэченг (2012). «Шванноподобные клетки, полученные из костного мозга крысы, дифференцированные оптимальной комбинацией индукторов на микрофлюидном чипе, и их функциональные характеристики» . ПЛОС ОДИН . 7 (8): е42804. Бибкод : 2012PLoSO...742804T . дои : 10.1371/journal.pone.0042804 . ISSN   1932-6203 . ПМК   3411850 . ПМИД   22880114 .
  50. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д Тох, И-Чин; Благович, Катарина; Волдман, Джоэл (2010). «Продвижение исследований стволовых клеток с помощью микротехнологий: возможности и проблемы». Интегративная биология . 2 (7–8): 305–25. дои : 10.1039/c0ib00004c . ISSN   1757-9694 . ПМИД   20593104 .
  51. ^ Чунг, Бонгын; Фланаган, Лиза А.; Ри, Сог У; Шварц, Филип Х.; Ли, Авраам П.; Монуки, Эдвин С.; Чон, Ну Ли (2005). «Рост и дифференцировка нервных стволовых клеток человека в микрофлюидном устройстве, генерирующем градиент». Лаборатория на чипе . 5 (4): 401–6. дои : 10.1039/b417651k . hdl : 10371/7986 . ISSN   1473-0197 . ПМИД   15791337 .
  52. ^ Аллен, JW (2005). «Зонирование in vitro и токсичность в биореакторе гепатоцитов» . Токсикологические науки . 84 (1): 110–119. дои : 10.1093/toxsci/kfi052 . ISSN   1096-0929 . ПМИД   15590888 .
  53. ^ Лам, Раймонд Х.В.; Ким, Мин Чхоль; Торсен, Тодд (2009). «Культивирование аэробных и анаэробных бактерий и клеток млекопитающих с помощью микрофлюидного дифференциального оксигенатора» . Аналитическая химия . 81 (14): 5918–5924. дои : 10.1021/ac9006864 . ISSN   0003-2700 . ПМК   2710860 . ПМИД   19601655 .
  54. ^ Лу, Ханг; Ку, Лили Ю.; Ван, Вечунг М.; Лауффенбургер, Дуглас А.; Гриффит, Линда Г.; Йенсен, Клавс Ф. (2004). «Микрофлюидные устройства сдвига для количественного анализа клеточной адгезии». Аналитическая химия . 76 (18): 5257–5264. дои : 10.1021/ac049837t . ISSN   0003-2700 . ПМИД   15362881 .
  55. ^ Макбит, Ровена; Пироне, Дана М; Нельсон, Селеста М ; Бхадрираджу, Киран; Чен, Кристофер С. (2004). «Форма клетки, напряжение цитоскелета и RhoA регулируют приверженность стволовым клеткам» . Развивающая клетка . 6 (4): 483–495. дои : 10.1016/S1534-5807(04)00075-9 . ISSN   1534-5807 . PMID   15068789 .
  56. ^ Альбрехт, Дирк Р.; Цанг, Валери Лю; Сах, Роберт Л.; Бхатия, Сангита Н. (2005). «Фото- и электропаттернирование массивов живых клеток, инкапсулированных в гидрогель». Лаборатория на чипе . 5 (1): 111–8. дои : 10.1039/b406953f . ISSN   1473-0197 . ПМИД   15616749 .
  57. ^ Флейм, Кристофер Дж; Чиен, Шу; Бхатия, Сангита Н. (2005). «Микроматрица внеклеточного матрикса для исследования клеточной дифференцировки» (PDF) . Природные методы . 2 (2): 119–125. дои : 10.1038/nmeth736 . ISSN   1548-7091 . ПМИД   15782209 . S2CID   14718135 .
  58. ^ Розенталь, Адам; Макдональд, Алиса; Волдман, Джоэл (2007). «Чип для формирования клеточного паттерна для управления микроокружением стволовых клеток» . Биоматериалы . 28 (21): 3208–3216. doi : 10.1016/j.bimaterials.2007.03.023 . ISSN   0142-9612 . ЧВК   1929166 . ПМИД   17434582 .
  59. ^ Ли, Филип Дж.; Хунг, Пол Дж.; Шоу, Робин; Ян, Лили; Ли, Люк П. (2005). «Микрофлюидное интегрированное устройство для конкретного применения для мониторинга прямой межклеточной связи через щелевые соединения между отдельными парами клеток». Письма по прикладной физике . 86 (22): 223902. Бибкод : 2005ApPhL..86v3902L . дои : 10.1063/1.1938253 . ISSN   0003-6951 .
  60. ^ Торисава, Ю-суке; Чуэ, Бор-хан; Ха, Донын; Рамамурти, Пурнаприя; Рот, Тереза ​​М.; Баральд, Кейт Ф.; Такаяма, Шуичи (2007). «Эффективное формирование эмбриоидных тел одинакового размера с использованием разделенного на отсеки микроканального устройства». Лаборатория на чипе . 7 (6): 770–6. дои : 10.1039/b618439a . ISSN   1473-0197 . ПМИД   17538720 .
  61. ^ Фунг, Вай-То; Бейзави, Али; Абграл, Патрик; Нгуен, Нам-Трунг; Ли, Хой-Юнг (2009). «Микрофлюидная платформа для управления дифференцировкой эмбриоидных тел». Лаборатория на чипе . 9 (17): 2591–5. дои : 10.1039/b903753e . hdl : 10072/62154 . ISSN   1473-0197 . ПМИД   19680583 .
  62. ^ Крика Л.Дж., Нозаки О., Хейнер С., Гарсайд В.Т., Уайлдинг П. (сентябрь 1993 г.). «Применение микроизготовленного устройства для оценки функции спермы» . Клин. Хим . 39 (9): 1944–7. дои : 10.1093/clinchem/39.9.1944 . ПМИД   8375079 .
  63. ^ Чо, Бренда С.; Шустер, Тимоти Г.; Чжу, Сяоюэ; Чанг, Дэвид; Смит, Гэри Д.; Такаяма, Шуичи (2003). «Интегрированная микрофлюидная система с пассивным приводом для отделения подвижных сперматозоидов». Аналитическая химия . 75 (7): 1671–1675. дои : 10.1021/ac020579e . ISSN   0003-2700 . ПМИД   12705601 .
  64. ^ Кларк, Шерри Г.; Хаубер, Кэтрин; Биб, Дэвид Дж.; Фергюсон, К. Эдвард; Уиллер, Мэтью Б. (2005). «Уменьшение проникновения полисперма с использованием биомиметической микрофлюидной технологии при экстракорпоральном оплодотворении». Лаборатория на чипе . 5 (11): 1229–32. дои : 10.1039/b504397m . ISSN   1473-0197 . ПМИД   16234945 .
  65. ^ Бужаки, Дьёрдь (2004). «Крупномасштабная запись нейронных ансамблей». Природная неврология . 7 (5): 446–451. дои : 10.1038/nn1233 . ISSN   1097-6256 . ПМИД   15114356 . S2CID   18538341 .
  66. ^ Хохберг, Ли Р.; Серруйя, Михаил Д.; Фрис, Герхард М.; Муканд, Джон А.; Салех, Марьям; Каплан, Авраам Х.; Браннер, Альмут; Чен, Дэвид; Пенн, Ричард Д.; Донохью, Джон П. (2006). «Нейрональный ансамбль управления протезами человека с тетраплегией». Природа . 442 (7099): 164–171. Бибкод : 2006Natur.442..164H . дои : 10.1038/nature04970 . ISSN   0028-0836 . ПМИД   16838014 . S2CID   4347367 .
  67. ^ Арканд, BY; Бхатти, ПТ; Бутала, Невада; Ван, Дж.; Фридрих, ЧР; Мудрый, К.Д. (2004). «Устройство активного позиционирования перимодиолярной кохлеарной электродной решетки». Микросистемные технологии . 10 (6–7): 478–483. дои : 10.1007/s00542-004-0376-5 . hdl : 2027.42/47852 . ISSN   0946-7076 . S2CID   27730520 .
  68. ^ Вивенти, Дж.; Ким, Д.-Х.; Мосс, доктор медицинских наук; Ким, Ю.-С.; Бланко, Дж.А.; Аннетта, Н.; Хикс, А.; Сяо, Дж.; Хуанг, Ю.; Калланс, диджей; Роджерс, Дж.А.; Литт, Б. (2010). «Конформный класс кремниевой электроники с биоинтерфейсом для картирования электрофизиологии сердца» . Наука трансляционной медицины . 2 (24): 24ра22. doi : 10.1126/scitranslmed.3000738 . ISSN   1946-6234 . ПМК   3039774 . ПМИД   20375008 .
  69. ^ Ким, Д.-Х.; Лу, Н.; Ма, Р.; Ким, Ю.-С.; Ким, Р.-Х.; Ван, С.; Ву, Дж.; Выиграл, СМ; Тао, Х.; Ислам, А.; Ю, К.Дж.; Ким, Т.-и.; Чоудхури, Р.; Ин, М.; Сюй, Л.; Ли, М.; Чунг, Х.-Дж.; Кеум, Х.; Маккормик, М.; Лю, П.; Чжан, Ю.-В.; Оменетто, ФГ; Хуанг, Ю.; Коулман, Т.; Роджерс, Дж. А. (2011). «Эпидермальная электроника». Наука . 333 (6044): 838–843. Бибкод : 2011Sci...333..838K . дои : 10.1126/science.1206157 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   21836009 . S2CID   426960 .
  70. ^ Со, Донджин; Нили, Райан М.; Шен, Конлин; Сингхал, Уткарш; Алон, Элад; Рабай, Ян М.; Кармена, Хосе М.; Махарбиз, Мишель М. (2016). «Беспроводная запись в периферической нервной системе» . Нейрон . 91 (3): 529–539. дои : 10.1016/j.neuron.2016.06.034 . ПМИД   27497221 .
  71. ^ Перейти обратно: а б с Ребелло, К.Дж. (2004). «Применение МЭМС в хирургии». Труды IEEE . 92 (1): 43–55. CiteSeerX   10.1.1.121.5772 . дои : 10.1109/JPROC.2003.820536 . ISSN   0018-9219 . S2CID   1226935 .
  72. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Нуксолл, Э.; Сигел, Р. (2009). «Био-МЭМС-устройства для доставки лекарств». Журнал IEEE Engineering in Medicine and Biology . 28 (1): 31–39. дои : 10.1109/MEMB.2008.931014 . ISSN   0739-5175 . ПМИД   19150769 . S2CID   8396550 .
  73. ^ Ло, Ронали; Ли, По-Ин; Саати, Салуме; Агравал, Раджат; Хумаюн, Марк С.; Мэн, Эллис (2008). «Микрофабрикат многоразового использования для доставки лекарств для лечения глазных заболеваний». Лаборатория на чипе . 8 (7): 1027–30. дои : 10.1039/b804690e . ISSN   1473-0197 . ПМИД   18584074 .
  74. ^ Шауго, Ребекка С; Ричардс Грейсон, Эми С; Ли, Явен; Сима, Майкл Дж (2002). «Био-МЭМС для доставки лекарств». Современное мнение в области твердого тела и материаловедения . 6 (4): 329–334. Бибкод : 2002COSSM...6..329S . дои : 10.1016/S1359-0286(02)00032-3 . ISSN   1359-0286 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Bio-MEMS&oldid=1220326753"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c5279488a891f547cf54058fda10aa3a__1713829260
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c5/3a/c5279488a891f547cf54058fda10aa3a.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Bio-MEMS - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)