✖


Jump to content

Вакцина против малярии

(Перенаправлено с вакцины против малярии )

Вакцина против малярии
Описание вакцины
Цель Малярия
Тип вакцины Белковая субъединица
Клинические данные
Торговые названия Москирикс
Маршруты
администрация 		Внутримышечный [ 1 ]
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
  • ЕС : только по рецепту [ 1 ]
  • Одобрено в Гане, Нигерии.
Идентификаторы
Номер CAS
ХимическийПаук
  • никто

Вакцины против малярии — это вакцины , которые предотвращают малярию , инфекционное заболевание, передающееся комарами , от которого пострадало около 249 миллионов человек во всем мире в 85 эндемичных по малярии странах и регионах и которое в 2022 году стало причиной 608 000 смертей. [ 2 ] Первой одобренной вакциной от малярии является RTS,S , известная под торговой маркой Mosquirix. [ 1 ] По состоянию на апрель 2023 г. , вакцина была введена 1,5   миллионам детей, живущих в районах с умеренной и высокой степенью передачи малярии. [ 3 ] Для младенцев в возрасте до 2 лет требуется как минимум три дозы, а четвертая доза продлевает защиту еще на 1–2 года. [ 4 ] [ 5 ] Вакцина снижает количество госпитализаций от тяжелой малярии примерно на 30%. [ 4 ]

Продолжаются исследования других вакцин против малярии. Наиболее эффективной вакциной против малярии является R21/Matrix-M, ее эффективность составляет 77%, показанная в первоначальных испытаниях, и значительно более высокие уровни антител, чем у вакцины RTS,S. Это первая вакцина, которая соответствует цели Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по созданию вакцины против малярии с эффективностью не менее 75%. [ 6 ] [ 7 ] и это только вторая вакцина против малярии, рекомендованная ВОЗ. [ 8 ] В апреле 2023 года Ганы Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило использование вакцины R21 для детей в возрасте от пяти месяцев до трех лет. [ 9 ] После решения Ганы Нигерия предварительно одобрила вакцину R21. [ 10 ]

Утвержденные вакцины

[ редактировать ]

РТС,С

[ редактировать ]
Вирусоподобная частица рекомбинантного белка RTS,S
Основная статья: РТС,С

RTS,S/AS01 (торговая марка Mosquirix) [ 1 ] Это первая вакцина против малярии, одобренная для общественного использования. Для этого требуется как минимум три дозы младенцам в возрасте до 2 лет, при этом четвертая доза продлевает защиту еще на 1–2 года. [ 4 ] Вакцина снижает количество госпитализаций от тяжелой малярии примерно на 30%. [ 4 ]

RTS,S был разработан PATH Malaria Vaccine Initiative (MVI) и GlaxoSmithKline (GSK) при поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс . Это рекомбинантная вакцина, состоящая из Plasmodium falciparum белка циркумспорозоита (CSP) преэритроцитарной стадии. Антиген CSP вызывает выработку антител, способных предотвратить инвазию гепатоцитов , а также вызывает клеточный ответ, позволяющий уничтожить инфицированные гепатоциты. Вакцина CSP представляла проблемы на стадии испытаний из-за своей плохой иммуногенности . RTS,S попыталась избежать этого, объединив белок с поверхностным антигеном вируса гепатита B , создав более мощную и иммуногенную вакцину. При испытаниях в виде эмульсии масла в воде и с добавлением адъювантов монофосфорила А и QS21 (SBAS2) вакцина обеспечила защитный иммунитет 7 из 8 добровольцев при заражении P. falciparum. [ 11 ]

RTS,S был создан с использованием генов внешнего белка малярийного паразита P. falciparum и части вируса гепатита B, а также химического адъюванта для усиления иммунного ответа. Заражение предотвращается путем создания высоких титров антител, которые блокируют заражение печени паразитом. [ 12 ] В ноябре 2012 года исследование III фазы RTS,S показало, что он обеспечивает умеренную защиту как от клинической, так и от тяжелой малярии у детей раннего возраста. [ 13 ]

В октябре 2013 года предварительные результаты клинического исследования III фазы показали, что RTS,S/AS01 снизил количество случаев заболевания среди детей раннего возраста почти на 50 процентов, а среди младенцев - примерно на 25 процентов. Исследование завершилось в 2014 году. Эффект от ревакцинации был положительным, хотя общая эффективность, похоже, со временем снижается. Через четыре года снижение составило 36 процентов у детей, получивших три прививки и ревакцинацию. Пропуск бустерной дозы снизил эффективность лечения тяжелой малярии до незначительного эффекта. Было показано, что вакцина менее эффективна для младенцев. Три дозы вакцины плюс ревакцинация снизили риск клинических эпизодов на 26 процентов за три года, но не обеспечили существенной защиты от тяжелой малярии. [ 14 ]

Стремясь принять более крупную группу и гарантировать постоянную доступность для широкой публики, GSK подала заявку на получение маркетинговой лицензии в Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA). в июле 2014 года [ 15 ] GSK рассматривала проект как некоммерческую инициативу, при этом большая часть финансирования поступила от Фонда Гейтса, который вносит основной вклад в искоренение малярии. [ 16 ]

В июле 2015 года Mosquirix получила положительное научное заключение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) на предложение использовать вакцину для вакцинации детей в возрасте от 6 недель до 17 месяцев за пределами Европейского Союза. [ 17 ] [ 1 ] Пилотный проект по вакцинации был запущен 23 апреля 2019 года в Малави , 30 апреля 2019 года в Гане и 13 сентября 2019 года в Кении . [ 18 ] [ 19 ]

В октябре 2021 года Всемирная организация здравоохранения одобрила вакцину для «широкого применения» у детей, что сделало ее первой вакциной от малярии, получившей эту рекомендацию. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Вакцина прошла преквалификацию ВОЗ в июле 2022 года. [ 3 ] В августе 2022 года ЮНИСЕФ заключил с GSK контракт на поставку 18   миллионов доз вакцины RTS,S в течение трех лет. Более чем в 30 странах есть районы с умеренной и высокой степенью передачи малярии, где ожидается, что вакцина будет полезна. [ 23 ]

По состоянию на апрель 2023 г. 1,5   миллиона детей в Гане, Кении и Малави получили по крайней мере одну инъекцию вакцины, при этом более 4,5 миллионов доз вакцины было введено в рамках программ плановой иммунизации этих стран. [ 3 ] Следующие 9 стран, которые получат вакцину в течение следующих 2 лет, — это Бенин, Буркина-Фасо, Бурунди, Камерун, Демократическая Республика Конго, Либерия, Нигер, Сьерра-Леоне и Уганда. [ 24 ]

Р21/Матрица-М

[ редактировать ]
Сравнение RTS,S и R21

Наиболее эффективной вакциной против малярии является R21/Matrix-M, эффективность которой в первоначальных испытаниях составила 77%. Это первая вакцина, которая соответствует цели Всемирной организации здравоохранения по созданию вакцины против малярии с эффективностью не менее 75%. [ 6 ] Он был разработан в результате сотрудничества Института Дженнера , Оксфордского университета Кенийского института медицинских исследований , Лондонской школы гигиены и тропической медицины , Novavax и Индийского института сывороток . Судебные процессы проходили в Научно-исследовательском институте наук де ла Санте в Наноро , Буркина-Фасо, под руководством Халиду Тинто в качестве главного исследователя. [ 7 ] В вакцине R21 используется антиген циркумспорозоитного белка (CSP) в более высокой пропорции, чем в вакцине RTS,S. Он использует ту же рекомбинантную структуру, связанную с HBsAg, но не содержит лишнего HBsAg. [ 25 ] Он включает адъювант Matrix-M , который также используется в вакцине Novavax COVID-19 . [ 26 ]

В апреле 2021 года было сообщено об исследовании фазы II, в котором эффективность вакцины составила 77%, а уровень антител значительно выше, чем у вакцины RTS,S. Бустерная прививка R21/Matrix-M, сделанная через 12 месяцев после первичной схемы из трех доз, сохраняет высокую эффективность против малярии, обеспечивая высокую защиту от симптоматической малярии в течение как минимум 2 лет. [ 27 ] В ноябре 2022 года было опубликовано сообщение об испытании III фазы с участием 4800 детей в четырех африканских странах, которое продемонстрировало эффективность вакцины 74% против тяжелого эпизода малярии. [ 28 ] Собираются дополнительные данные из нескольких исследований. [ 29 ] По состоянию на апрель 2023 г. данные исследования фазы III не были официально опубликованы, но данные поздней стадии исследования были переданы регулирующим органам. [ 9 ]

Ганы Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило использование вакцины R21 в апреле 2023 года для детей в возрасте от пяти месяцев до трех лет. Индийский институт сывороток готовится производить 100–200 миллионов доз вакцины в год и строит завод по производству вакцин в Аккре, Гана . [ 9 ] [ 30 ] После решения Ганы Нигерия предварительно одобрила вакцину R21. [ 10 ]

В октябре 2023 года ВОЗ одобрила вакцину против малярии R21, в конце декабря 2023 года она была добавлена ​​в список преквалифицированных вакцин . [ 31 ]

Агенты в разработке

[ редактировать ]
Проверенная чашка с комарами, инфицированными малярией, которые заразят добровольца в ходе клинического испытания.

Полностью эффективной вакцины против малярии не существует, хотя несколько вакцин находятся в стадии разработки. [ 32 ] Множественных вакцин-кандидатов, нацеленных на кровяную стадию жизненного цикла паразита, самих по себе недостаточно. [ 33 ] В настоящее время разрабатывается несколько потенциальных вакцин, нацеленных на преэритроцитарную стадию, причем RTS,S и R-21/Matrix-M. на данный момент двумя одобренными вариантами являются [ 34 ] [ 13 ] [ 30 ]

Улучшение RTS,S наночастицами

[ редактировать ]

В 2015 году исследователи использовали технологию повторяющегося отображения антигенов для создания наночастиц , которые отображали эпитопы В- и Т-клеток, специфичные для малярии. Частица обладала икосаэдрической симметрией и несла на своей поверхности до 60 копий белка RTS,S. Исследователи утверждали, что плотность белка была намного выше, чем у вакцины GSK (14%). [ 35 ] [ 36 ]

Вакцина ПфСПЗ

[ редактировать ]
Основная статья: Вакцина ПфСПЗ

Вакцина PfSPZ — это кандидатная вакцина против малярии, разработанная Sanaria с использованием ослабленных радиацией спорозоитов для индукции иммунного ответа. Клинические испытания оказались многообещающими: испытания в Африке, Европе и США защитили более 80% добровольцев. [ 37 ] Он подвергался некоторой критике относительно возможности крупномасштабного производства и доставки в Африку, поскольку его необходимо хранить в жидком азоте .

Вакцина-кандидат PfSPZ получила ускоренную оценку США Управления по контролю за продуктами и лекарствами в сентябре 2016 года. [ 38 ]

В апреле 2019 года было объявлено о проведении III фазы исследования в Биоко , начало которого запланировано на начало 2020 года. [ 39 ]

Другие разработки

[ редактировать ]
  • SPf66 — это вакцина на основе синтетических пептидов, разработанная командой Мануэля Элкина Патарройо в Колумбии и широко испытанная в эндемичных районах в 1990-х годах. Клинические испытания показали, что он недостаточно эффективен: эффективность составляет 28% в Южной Америке и минимальная эффективность или ее отсутствие в Африке. [ 40 ] Эта вакцина не оказала защитного эффекта в крупнейшем плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании в Юго-Восточной Азии, и от нее отказались. [ 41 ]
  • CSP (Circum-Sporozoite Protein) — это разработанная вакцина, которая изначально казалась достаточно многообещающей, чтобы пройти испытания. Он также основан на белке циркумспорозоита, но дополнительно содержит рекомбинантный белок (Asn-Ala-Pro15Asn-Val-Asp-Pro)2-Leu-Arg( R32LR ), ковалентно связанный с очищенным токсином Pseudomonas aeruginosa (A9). Однако на ранней стадии у привитых было продемонстрировано полное отсутствие защитного иммунитета. В исследовательской группе, использованной в Кении, частота паразитемии составила 82% , тогда как в контрольной группе - только 89%. Вакцина была призвана вызвать повышенную реакцию Т-лимфоцитов у лиц, подвергшихся воздействию; этого также не наблюдалось. [ нужна ссылка ]
  • В многоэтапной вакцине NYVAC-Pf7 была предпринята попытка использовать другую технологию, включающую семь антигенных генов P. falciparum . Они происходили на разных этапах жизненного цикла. CSP и поверхностный белок 2 спорозоитов (называемый PfSSP2 ) произошли из фазы спорозоитов. Были включены антиген 1 печеночной стадии (LSA1), три антигена эритроцитарной стадии (поверхностный белок 1 мерозоитов, антиген серинового повтора и AMA-1) и один антиген половой стадии (25-кДа Pfs25). Впервые это было исследовано на макак-резусах и дало обнадеживающие результаты: 4 из 7 антигенов вызывали специфические реакции антител (CSP, PfSSP2, MSP1 и PFs25). Более поздние испытания на людях, несмотря на демонстрацию клеточного иммунного ответа у более чем 90% испытуемых, показали очень слабый ответ антител. Несмотря на это после введения вакцины, некоторые кандидаты имели полную защиту при заражении P. falciparum . Этот результат потребовал продолжения испытаний. [ нужна ссылка ]
  • В 1995 году полевые испытания [NANP]19-5.1 оказались очень успешными. Из 194 вакцинированных детей ни у одного не развилась симптоматическая малярия в течение 12-недельного периода наблюдения, и только у 8 не было выявлено более высоких уровней антител. Вакцина состоит из экспортного белка шизонта (5.1) и 19 повторов поверхностного белка спорозоитов [NANP]. Существуют ограничения технологии, поскольку она содержит только 20% пептидов и имеет низкий уровень иммуногенности. Он также не содержит иммунодоминантных эпитопов Т-клеток . [ 42 ]
  • Химическое соединение, проходящее испытания для лечения туберкулеза и рака, — ингибитор JmJc ML324 и клинический кандидат на противотуберкулезные препараты SQ109 — потенциально представляет собой новую линейку лекарств для лечения малярии и уничтожения паразита на его инфекционной стадии. Прежде чем соединения будут одобрены в качестве жизнеспособного лечения, еще необходимо провести дополнительные испытания. [ 43 ]

Соображения

[ редактировать ]

Задача разработки профилактической вакцины от малярии — сложный процесс. Существует ряд соображений относительно того, какую стратегию должна принять потенциальная вакцина.

Разнообразие паразитов

[ редактировать ]

P. falciparum продемонстрировал способность к эволюционным изменениям посредством развития множественных паразитов, устойчивых к лекарствам. Виды Plasmodium имеют очень высокую скорость репликации, намного более высокую , чем та, которая фактически необходима для обеспечения передачи в жизненном цикле паразита. [ нужна ссылка ] Это позволяет фармацевтическим методам лечения, которые эффективно снижают скорость размножения, но не останавливают ее, оказывать высокое давление отбора, способствуя тем самым развитию резистентности. Процесс эволюционных изменений является одним из ключевых факторов, которые необходимо учитывать при рассмотрении потенциальных кандидатов на вакцины. Развитие резистентности может привести к значительному снижению эффективности любой потенциальной вакцины, что сделает бесполезным тщательно разработанное и эффективное лечение. [ 44 ]

Выбор устранения симптома или источника

[ редактировать ]

Паразит вызывает два основных типа ответа иммунной системы человека. Это противопаразитарный иммунитет и антитоксический иммунитет.

  • «Антипаразитарный иммунитет» направлен на источник; он состоит из гуморального иммунитета и клеточно-опосредованного иммунного ответа. В идеале вакцина должна была бы способствовать выработке антиплазмодийных антител в дополнение к усилению клеточно-опосредованного ответа. Потенциальные антигены, против которых может быть нацелена вакцина, будут обсуждаться более подробно позже. Антитела являются частью специфического иммунного ответа. Они оказывают свое действие, активируя каскад комплемента, стимулируя фагоцитирующие клетки к эндоцитозу посредством адгезии к внешней поверхности антигенных веществ, таким образом «маркируя» их как агрессивные. Гуморальный или клеточный иммунитет состоит из множества взаимосвязанных механизмов, которые по существу направлены на предотвращение проникновения инфекции в организм (через внешние барьеры или враждебную внутреннюю среду), а затем на уничтожение любых микроорганизмов или инородных частиц, которым удалось проникнуть. Клеточно-опосредованный компонент состоит из множества лейкоцитов (например, моноцитов). , нейтрофилы , макрофаги , лимфоциты , базофилы , тучные клетки , естественные клетки-киллеры и эозинофилы ), которые воздействуют на инородные тела с помощью множества различных механизмов. В случае малярии обе системы будут нацелены на попытку усилить потенциальные ответные меры, обеспечивая тем самым максимальную вероятность предотвращения заболевания. [ нужна ссылка ]
  • «Антитоксический иммунитет» устраняет симптомы; это относится к подавлению иммунного ответа, связанного с выработкой факторов, которые либо вызывают симптомы, либо уменьшают влияние любых токсичных побочных продуктов (присутствия микроорганизмов) на развитие заболевания. Например, было показано, что фактор некроза опухоли-альфа играет центральную роль в возникновении симптомов, возникающих при тяжелой малярии, вызванной P. falciparum . Таким образом, терапевтическая вакцина могла бы воздействовать на выработку TNF-a, предотвращая респираторный дистресс и церебральные симптомы. Этот подход имеет серьезные ограничения, поскольку он не снижает паразитарную нагрузку; скорее, это только уменьшает сопутствующую патологию. В результате возникают существенные трудности с оценкой эффективности в испытаниях на людях.

Принимая во внимание эту информацию, идеальный кандидат на вакцину должен попытаться вызвать более существенный клеточно-опосредованный ответ и ответ антител на презентацию паразита. Это будет иметь преимущество в виде увеличения скорости выведения паразитов, тем самым уменьшая наблюдаемые симптомы и обеспечивая уровень устойчивого будущего иммунитета против паразита.

Потенциальные цели

[ редактировать ]
См. Также: Вакцина ПфСПЗ.
Потенциальные цели вакцинации в жизненном цикле малярии (Дулан и Хоффман)
Стадия паразита Цель
Спорозоиты Гепатоцитарная инвазия; прямой антиспорозит
гепатозоит Прямой антигепатозоит.
Бесполые эритроциты Анти- эритроциты хозяина , антитела, блокирующие инвазию; антирецепторный лиганд , антирастворимый токсин
Гаметоцит Антигаметоцит. Антитела к эритроцитам хозяина , антитела, блокирующие оплодотворение, антитела, блокирующие выход из средней кишки комара.

По своей природе простейшие представляют собой более сложные организмы, чем бактерии и вирусы, с более сложной структурой и жизненным циклом. Это создает проблемы при разработке вакцины, но также увеличивает число потенциальных мишеней для вакцины. Они были сведены к стадиям жизненного цикла и антителам, которые потенциально могут вызвать иммунный ответ. [ нужна ссылка ]

Эпидемиология малярии сильно различается по всему миру, что привело к убеждению, что может потребоваться принятие совершенно разных стратегий разработки вакцин для разных групп населения. Вакцина типа 1 предлагается для тех, кто в основном подвергался воздействию малярии, вызванной P. falciparum , в странах Африки к югу от Сахары, с основной целью снизить количество тяжелых случаев малярии и смертности среди младенцев и детей, подвергающихся высоким показателям передачи. Вакцину типа 2 можно рассматривать как «вакцину для путешественников», целью которой является предотвращение всех клинических симптомов у людей, ранее не подвергавшихся воздействию вируса. Это еще одна серьезная проблема общественного здравоохранения, поскольку малярия представляет собой одну из наиболее серьезных угроз здоровью путешественников. Проблемы с доступными фармацевтическими методами лечения включают стоимость, доступность, побочные эффекты и противопоказания, неудобства и соблюдение требований, многие из которых были бы уменьшены или устранены, если бы была разработана эффективная (более 85–90%) вакцина. [ нужна ссылка ]

Жизненный цикл малярийного паразита особенно сложен и представляет проблемы на начальном этапе развития. Несмотря на огромное количество доступных вакцин, ни одна из них не направлена ​​против паразитарных инфекций. Различные стадии развития, участвующие в жизненном цикле, предоставляют многочисленные возможности для воздействия на антигены, что потенциально вызывает иммунный ответ. Теоретически на каждой стадии развития может быть разработана вакцина, специально предназначенная для борьбы с паразитом. Более того, любая произведенная вакцина в идеале должна иметь терапевтическую ценность, а также предотвращать дальнейшую передачу инфекции, и, вероятно, будет состоять из комбинации антигенов из разных фаз развития паразита. Более 30 из этих антигенов исследуются. [ когда? ] командами по всему миру в надежде определить комбинацию, которая может вызвать иммунитет у привитого человека. Некоторые из подходов включают поверхностную экспрессию антигена, ингибирующее воздействие специфических антител на жизненный цикл и защитные эффекты посредством иммунизации или пассивного переноса антител между иммунным и неиммунным хозяином. Большинство исследований вакцин против малярии было сосредоточено на штамме Plasmodium falciparum из-за высокой смертности, вызванной этим паразитом, и простоты проведения исследований in vitro/in vivo. В самых первых вакцинах пытались использовать паразитарный белок циркумспорозоитов (CSP). Это наиболее доминантный поверхностный антиген начальной преэритроцитарной фазы. Однако возникли проблемы из-за низкой эффективности, реактогенности и низкой иммуногенности . [ нужна ссылка ]

  • Начальная стадия жизненного цикла после инокуляции представляет собой относительно короткую «преэритроцитарную» или «печеночную» фазу. Вакцина на этом этапе должна обладать способностью защищать от проникновения спорозоитов и, возможно, ингибировать развитие паразитов в гепатоцитах (путем индуцирования цитотоксических Т-лимфоцитов , способных разрушать инфицированные клетки печени ). Однако если какие-либо спорозоиты ускользнут от иммунной системы, они могут стать симптоматическими и вызвать клиническое заболевание.
  • Вторая фаза жизненного цикла — «эритроцитарная» или фаза крови. Вакцина могла бы предотвратить размножение мерозоитов или инвазию эритроцитов . Этот подход осложняется отсутствием экспрессии молекул MHC на поверхности эритроцитов. Вместо этого экспрессируются малярийные антигены, и именно на них потенциально могут быть направлены антитела. Другой подход заключается в попытке блокировать процесс прилипания эритроцитов к стенкам кровеносных сосудов. Считается, что этот процесс является причиной большей части клинического синдрома, связанного с малярийной инфекцией; следовательно, вакцина, введенная на этом этапе, будет терапевтической и, следовательно, вводится во время клинических эпизодов, чтобы предотвратить дальнейшее ухудшение состояния.
  • Последней фазой жизненного цикла, на которую потенциально может повлиять вакцина, является «половая стадия». Это не даст никаких защитных преимуществ привитому человеку, но предотвратит дальнейшую передачу паразита, предотвращая образование гаметоцитами множественных спорозоитов в стенке кишечника комара. Поэтому его можно будет использовать как часть политики, направленной на уничтожение паразита в районах с низкой распространенностью или на предотвращение развития и распространения устойчивых к вакцинам паразитов. Этот тип вакцины, блокирующей передачу, потенциально очень важен. Эволюция устойчивости малярийного паразита происходит очень быстро, что потенциально делает любую вакцину ненужной в течение нескольких поколений. Поэтому такой подход к предотвращению распространения имеет важное значение.
  • Другой подход заключается в воздействии на протеинкиназы , которые присутствуют на протяжении всего жизненного цикла малярийного паразита. Исследования по этому вопросу продолжаются, однако производство реальной вакцины, нацеленной на эти протеинкиназы, может занять много времени. [ 45 ]
  • Отчет о вакцине-кандидате, способной нейтрализовать все протестированные штаммы Plasmodium falciparum , наиболее смертоносной формы паразита, вызывающего малярию, был опубликован в журнале Nature Communications группой ученых из Оксфордского университета в 2011 году. [ 46 ] Было обнаружено, что вирусная векторная вакцина , нацеленная на полноразмерный P. falciparum гомолог 5 ретикулоцитсвязывающего белка (PfRH5), индуцирует гуморальный ответ на животной модели. Результаты этой новой вакцины подтвердили полезность ключевого открытия, о котором сообщили ученые из Wellcome Trust Sanger Institute и опубликовали в журнале Nature . [ 47 ] В более ранней публикации сообщалось, что P. falciparum использует поверхностный рецептор эритроцитов, известный как «базигин», для проникновения в клетки путем связывания белка PfRH5 с рецептором. [ 47 ] В отличие от других антигенов малярийного паразита, которые часто генетически разнообразны, антиген PfRH5, по-видимому, имеет небольшое генетическое разнообразие. Было обнаружено, что он вызывает очень низкий уровень антител у людей, подвергшихся естественному воздействию паразита. [ 46 ] Высокая чувствительность PfRH5 к перекрестно-штаммовым нейтрализующим антителам, индуцированным вакциной, продемонстрировала значительные перспективы для предотвращения малярии на долгом и часто трудном пути разработки вакцины. По словам профессора Адриана Хилла, старшего исследователя Wellcome Trust в Оксфордском университете , следующим шагом станут испытания на безопасность этой вакцины. В то время (2011 г.) прогнозировалось, что, если они окажутся успешными, клинические испытания на пациентах могут начаться в течение двух-трех лет. [ 48 ]
  • Было обнаружено, что PfEMP1 , один из белков, известных как варианты поверхностных антигенов (VSA), продуцируемых Plasmodium falciparum , является ключевой мишенью ответа иммунной системы против паразита. Исследования образцов крови 296 детей, в основном кенийских, исследователями из Института Бернета и их сотрудниками показали, что антитела против PfEMP1 обеспечивают защитный иммунитет, в то время как антитела, вырабатываемые против других поверхностных антигенов, этого не делают. Их результаты показали, что PfEMP1 может стать целью для разработки эффективной вакцины, которая снизит риск развития малярии. [ 49 ] [ 50 ]
  • Plasmodium vivax — распространенный вид малярии, встречающийся в Индии, Юго-Восточной Азии и Южной Америке. Он способен оставаться в печени в спящем состоянии и вновь проявляться спустя годы, вызывая новые инфекции. в эритроциты (RBC), Два ключевых белка, участвующих в инвазии P. vivax являются потенциальными мишенями для разработки лекарств или вакцин. Когда белок, связывающий Даффи (DBP) P. vivax, связывает антиген Даффи (DARC) на поверхности эритроцитов, инициируется процесс проникновения паразита в эритроциты. Структуры основной области DARC и рецептор-связывающего кармана DBP были картированы учеными из Вашингтонского университета в Сент-Луисе . Исследователи обнаружили, что связывание представляет собой двухэтапный процесс, в котором участвуют две копии белка паразита, действующие вместе, как щипцы, которые «зажимают» две копии DARC. Антитела, которые мешают связыванию, нацеливаясь либо на ключевую область DARC, либо на DBP, предотвратят инфекцию. [ 51 ] [ 52 ]
  • Было обнаружено, что антитела против выходного антигена-1 Schizont (PfSEA-1) блокируют способность паразита отрываться от инфицированных эритроцитов (эритроцитов), тем самым не позволяя ему продолжать свой жизненный цикл. Исследователи из больницы Род-Айленда идентифицировали Plasmodium falciparum PfSEA-1, малярийный антиген массой 244 кД, экспрессируемый в эритроцитах, инфицированных шизонтом. Мыши, вакцинированные рекомбинантным PfSEA-1, продуцировали антитела, которые прерывали разрыв шизонта из эритроцитов и уменьшали репликацию паразита. Вакцина защитила мышей от смертельного заражения паразитом. Было обнаружено, что у танзанийских и кенийских детей, у которых есть антитела к PfSEA-1, в кровотоке меньше паразитов, а малярия протекает в более легкой форме. Блокируя выходное отверстие шизонта, вакцина PfSEA-1 может действовать синергически с вакцинами, нацеленными на другие стадии жизненного цикла малярии, такие как инвазия гепатоцитов и эритроцитов. [ 53 ] [ 54 ]

Смесь антигенных компонентов

[ редактировать ]

Повысить потенциальный иммунитет против плазмодий можно, пытаясь воздействовать на несколько этапов жизненного цикла. Это также полезно для снижения вероятности развития резистентных паразитов. Таким образом, использование антигенов множественных паразитов может иметь синергический или аддитивный эффект.

Одна из наиболее успешных вакцин-кандидатов в клинических испытаниях состоит из рекомбинантных антигенных белков к белку циркумспорозоитов . [ 55 ]

История

[ редактировать ]

У людей, подвергшихся воздействию паразита в эндемичных странах, развивается приобретенный иммунитет против болезней и смерти. Однако такой иммунитет не предотвращает малярийную инфекцию; У людей с иммунитетом в крови часто присутствуют бессимптомные паразиты. Однако это означает, что можно создать иммунный ответ, защищающий от вредного воздействия паразита.

Исследования показывают, что если иммуноглобулин взять у иммунных взрослых, очистить и затем дать людям, у которых нет защитного иммунитета, можно получить некоторую защиту. [ 56 ]

Облученные комары

[ редактировать ]

В 1967 году сообщалось, что мышам можно придать определенный уровень иммунитета к паразиту Plasmodium berghei , подвергая их воздействию спорозоитов рентгеновскими , облученных лучами. [ 57 ] Последующие исследования на людях, проведенные в 1970-х годах, показали, что людей можно иммунизировать против Plasmodium vivax и Plasmodium falciparum, подвергая их укусам значительного количества облученных комаров. [ 58 ]

С 1989 по 1999 год одиннадцать добровольцев, набранных из Службы общественного здравоохранения США , армии США и ВМС США , были иммунизированы против Plasmodium falciparum укусами 1001–2927 комаров, которые были облучены 15 000 рад гамма -лучами от Co. Источник -60 или Cs-137 . [ 59 ] Этого уровня радиации достаточно, чтобы ослабить малярийных паразитов и, хотя они все еще могут проникать в клетки печени , они не могут развиться в шизонты или инфицировать эритроциты . [ 59 ] За 42 недели 24 из 26 тестов на добровольцах показали, что они защищены от малярии. [ 59 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и «Mosquirix: Мнение о лекарстве для применения за пределами ЕС» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . Архивировано из оригинала 23 ноября 2019 года . Проверено 22 ноября 2019 г.
  2. ^ Всемирный доклад о малярии, 2023 г. — Всемирная организация здравоохранения . Швейцария: Всемирная организация здравоохранения. 30 ноября 2023 г. ISBN  978-92-4-006489-8 .
  3. ^ Jump up to: а б с «Вопросы и ответы по вакцине против малярии RTS,S – ВОЗ» . Всемирная организация здравоохранения . 19 апреля 2023 г. Проверено 29 апреля 2023 г.
  4. ^ Jump up to: а б с д «Первая вакцина против малярии достигла отметки в 1 миллион доз, хотя у нее есть свои недостатки» . ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР . 13 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 13 ноября 2022 года . Проверено 2 января 2023 г.
  5. ^ Всемирная организация здравоохранения (2022 г.). «Вакцина против малярии: документ с изложением позиции ВОЗ – март 2022 г.». Еженедельный эпидемиологический журнал . 97 (9): 60–78. hdl : 10665/352337 .
  6. ^ Jump up to: а б Роксби П. (23 апреля 2021 г.). «Вакцина против малярии признана потенциальным прорывом» . Новости Би-би-си . Архивировано из оригинала 24 апреля 2021 года . Проверено 24 апреля 2021 г.
  7. ^ Jump up to: а б «Вакцина против малярии становится первой, которая достигает установленной ВОЗ цели эффективности в 75%» . ЭврекАлерт! . 23 апреля 2021 года. Архивировано из оригинала 27 июля 2021 года . Проверено 24 апреля 2021 г.
  8. ^ «В обновленных рекомендациях по иммунизации ВОЗ рекомендует вакцину R21/Matrix-M для профилактики малярии» . 2 октября 2023 г. Проверено 4 октября 2023 г.
  9. ^ Jump up to: а б с Галлахер Дж. (12 апреля 2023 г.). «Гана первой одобрила вакцину против малярии, которая изменит мир» . Новости Би-би-си . Архивировано из оригинала 13 апреля 2023 года . Проверено 13 апреля 2023 г.
  10. ^ Jump up to: а б «Страна с самым высоким уровнем смертности от малярии в мире одобрила вакцину Оксфорда» . Кварц . 18 апреля 2023 г. Проверено 19 апреля 2023 г.
  11. ^ Фоке Л., Хермсен С.С., ван Гемерт Г.Дж., Ван Брекель Е., Венинг К.Э., Зауэрвейн Р. и др. (январь 2014 г.). «Моноклональные антитела, индуцированные вакциной, нацеленные на белок циркумспорозоита, предотвращают заражение Plasmodium falciparum» . Журнал клинических исследований . 124 (1): 140–4. дои : 10.1172/JCI70349 . ПМЦ   3871238 . ПМИД   24292709 .
  12. ^ Jump up to: а б Агнанджи С.Т., Лелль Б., Фернандес Х.Ф., Абоссоло Б.П., Метого Б.Г., Кабвенде А.Л. и др. (декабрь 2012 г.). «Испытание третьей фазы вакцины против малярии RTS,S/AS01 на африканских младенцах» . Медицинский журнал Новой Англии . 367 (24): 2284–95. дои : 10.1056/NEJMoa1208394 . ПМЦ   10915853 . ПМИД   23136909 .
  13. ^ Боргино Д. (27 апреля 2015 г.). «Показано, что кандидатная вакцина от малярии предотвращает тысячи случаев заболевания» . www.gizmag.com . Архивировано из оригинала 6 мая 2016 года . Проверено 11 июня 2016 г.
  14. ^ «GSK объявляет о подаче в регулирующие органы ЕС кандидата на вакцину против малярии RTS,S» (пресс-релиз). ГСК. 24 июля 2014 года. Архивировано из оригинала 4 декабря 2016 года . Проверено 30 июля 2015 г.
  15. ^ Келланд К. (7 октября 2013 г.). «GSK стремится вывести на рынок первую в мире вакцину от малярии» . Рейтер . Архивировано из оригинала 18 января 2016 года . Проверено 9 декабря 2013 г.
  16. ^ «Первая вакцина против малярии получила положительное научное заключение EMA» (пресс-релиз). Европейское агентство лекарственных средств (EMA). 24 июля 2015 г. Архивировано из оригинала 3 октября 2018 г. . Проверено 30 июля 2015 г.
  17. ^ Алонсо П. (19 июня 2019 г.). «Письмо партнерам – июнь 2019» (Пресс-релиз). Уси: Всемирная организация здравоохранения. Архивировано из оригинала 31 января 2022 года . Проверено 22 октября 2019 г.
  18. ^ «Вакцина против малярии запущена в Кении: Кения присоединяется к Гане и Малави для внедрения знаковой вакцины в рамках пилотного внедрения» (пресс-релиз). Хома Бэй: Всемирная организация здравоохранения. 13 сентября 2019 года. Архивировано из оригинала 22 октября 2019 года . Проверено 22 октября 2019 г.
  19. ^ Дэвис Л. (6 октября 2021 г.). «ВОЗ одобряет использование первой в мире вакцины против малярии в Африке» . Хранитель . Архивировано из оригинала 7 октября 2021 года . Проверено 6 октября 2021 г.
  20. ^ «ВОЗ рекомендует революционную вакцину против малярии для детей из группы риска» (пресс-релиз). Всемирная организация здравоохранения . Архивировано из оригинала 7 октября 2021 года . Проверено 6 октября 2021 г.
  21. ^ Мандавилли А (6 октября 2021 г.). «Историческое событие»: первая вакцина против малярии, одобренная ВОЗ» The New York Times . Архивировано из оригинала 7 октября 2021 года . Проверено 6 октября 2021 г.
  22. ^ «Еще миллионы детей получат вакцину от малярии, поскольку ЮНИСЕФ обеспечит поставки» . ЮНИСЕФ . 16 августа 2022 года. Архивировано из оригинала 2 января 2023 года . Проверено 2 января 2023 г.
  23. ^ Деви С (июль 2023 г.). «12 стран получат первые дозы вакцины от малярии». Ланцет . 402 (10397): 172. дои : 10.1016/s0140-6736(23)01456-3 . ПМИД   37454658 . S2CID   259849056 .
  24. ^ Дату М.С., Натама М.Х., Соме А., Траоре О., Руамба Т., Беллами Д. и др. (май 2021 г.). «Эффективность низкой дозы кандидатной малярийной вакцины R21 в адъюванте Матрица-М при сезонном введении детям в Буркина-Фасо: рандомизированное контролируемое исследование» . Ланцет . 397 (10287): 1809–1818. дои : 10.1016/S0140-6736(21)00943-0 . ПМК   8121760 . ПМИД   33964223 .
  25. ^ Лоу Д. (23 апреля 2021 г.). «Великие новости о вакцине против малярии» . Наука трансляционной медицины . Архивировано из оригинала 15 апреля 2023 года . Проверено 24 апреля 2021 г.
  26. ^ Дату М.С., Натама Х.М., Соме А., Беллами Д., Траоре О., Руамба Т. и др. (декабрь 2022 г.). «Эффективность и иммуногенность вакцины R21/Matrix-M против клинической малярии после двухлетнего наблюдения за детьми в Буркина-Фасо: рандомизированное контролируемое исследование фазы 1/2b» . «Ланцет». Инфекционные болезни . 22 (12): 1728–1736. дои : 10.1016/S1473-3099(22)00442-X . ПМИД   36087586 . S2CID   252149462 .
  27. ^ Хейн I (3 ноября 2022 г.). «Вакцина-кандидат от малярии произвела впечатляющее впечатление на этапе III испытаний» . МедПейдж сегодня . Архивировано из оригинала 22 января 2023 года . Проверено 22 января 2023 г.
  28. ^ Фогель Г. (3 ноября 2022 г.). «Новые данные поддерживают надежды на создание многообещающей вакцины против малярии, но вопросы остаются» . Научный журнал . Архивировано из оригинала 4 ноября 2022 года . Проверено 22 января 2022 г.
  29. ^ Jump up to: а б Гровер Н. (12 апреля 2023 г.). «Гана первой одобрила оксфордскую вакцину против малярии» . Рейтер . Архивировано из оригинала 13 апреля 2023 года . Проверено 13 апреля 2023 г.
  30. ^ «ВОЗ проводит преквалификацию второй вакцины против малярии, что является важной вехой в профилактике этой болезни» . www.who.int . Проверено 11 января 2024 г.
  31. ^ Абуга К.М., Джонс-Уорнер В., Хафалла Дж.К. (февраль 2021 г.). «Иммунный ответ на преэритроцитарную стадию малярии: значение для разработки вакцины» . Иммунология паразитов . 43 (2): e12795. дои : 10.1111/pim.12795 . ПМЦ   7612353 . ПМИД   32981095 .
  32. ^ Грейвс П., Гелбанд Х. (октябрь 2006 г.). «Вакцины для профилактики малярии (кровяная стадия)» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2006 (4): CD006199. дои : 10.1002/14651858.CD006199 . ПМК   6532641 . ПМИД   17054281 .
  33. ^ Грейвс П., Гелбанд Х. (октябрь 2006 г.). «Вакцины для профилактики малярии (преэритроцитарной)» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2006 (4): CD006198. дои : 10.1002/14651858.CD006198 . ПМК   6532586 . ПМИД   17054280 .
  34. ^ «Ключ исследователя к наночастицам к новой вакцине от малярии» . Исследования и разработки . 4 сентября 2014 года. Архивировано из оригинала 11 августа 2016 года . Проверено 20 октября 2023 г.
  35. ^ Буркхард П., Ланар Д.Э. (2 декабря 2015 г.). «Вакцина против малярии на основе самоорганизующихся белковых наночастиц» . Экспертная оценка вакцин . 14 (12): 1525–7. дои : 10.1586/14760584.2015.1096781 . ПМК   5019124 . ПМИД   26468608 .
  36. ^ «Отчет о природе описывает полную защиту после 10 недель применения трех доз PfSPZ-CVac» (пресс-релиз). 15 февраля 2017 года. Архивировано из оригинала 23 апреля 2021 года . Проверено 26 августа 2020 г.
  37. ^ «ВАКЦИНА ПРОТИВ МАЛЯРИИ SANARIA PfSPZ ПОЛУЧАЕТ УСКОРЕННОЕ ЗНАЧЕНИЕ FDA» (PDF) . Sanaria Inc., 22 сентября 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 23 октября 2016 г. . Проверено 23 января 2017 г.
  38. ^ Батлер Д. (апрель 2019 г.). «Многообещающая вакцина против малярии будет испытана в ходе первых крупных полевых испытаний». Природа . дои : 10.1038/d41586-019-01232-4 . ПМИД   32291409 . S2CID   145852768 .
  39. ^ Грейвс П., Гелбанд Х. (апрель 2006 г.). «Вакцины для профилактики малярии (SPf66)» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2006 (2): CD005966. дои : 10.1002/14651858.CD005966 . ПМК   6532709 . ПМИД   16625647 .
  40. ^ Ностен Ф., Люксембургер С., Кайл Д.Э., Баллоу В.Р., Виттес Дж., Ва Э. и др. (сентябрь 1996 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование вакцины против малярии SPf66 на детях на северо-западе Таиланда. Группа испытаний вакцины против малярии Shoklo SPf66». Ланцет . 348 (9029): 701–707. дои : 10.1016/s0140-6736(96)04465-0 . ПМИД   8806288 . S2CID   54282604 .
  41. ^ Ратанджи К.Д., Деррик Дж.П., Дирман Р.Дж., Кимбер И. (апрель 2014 г.). «Иммуногенность терапевтических белков: влияние агрегации» . Журнал иммунотоксикологии . 11 (2): 99–109. дои : 10.3109/1547691X.2013.821564 . ПМК   4002659 . ПМИД   23919460 .
  42. ^ Хейберг Т. (15 января 2021 г.). «Южноафриканские ученые открывают новые химические вещества, убивающие малярийных паразитов» . Рейтер . Архивировано из оригинала 1 февраля 2021 года . Проверено 2 февраля 2021 г.
  43. ^ Кеннеди Д.А., Рид АФ (декабрь 2018 г.). «Почему эволюция устойчивости к вакцинам вызывает меньшее беспокойство, чем эволюция устойчивости к лекарствам» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (51): 12878–12886. Бибкод : 2018PNAS..11512878K . дои : 10.1073/pnas.1717159115 . ПМК   6304978 . ПМИД   30559199 .
  44. ^ Чжан В.М., Чавчич М., Уотерс, Северная Каролина (март 2012 г.). «Нацеливание на протеинкиназы малярийного паразита: обновленная информация о мишени противомалярийного препарата» . Актуальные темы медицинской химии . 12 (5): 456–72. дои : 10.2174/156802612799362922 . ПМИД   22242850 . Архивировано из оригинала 30 мая 2013 года . Проверено 23 марта 2020 г.
  45. ^ Jump up to: а б Дуглас А.Д., Уильямс А.Р., Иллингворт Дж.Дж., Камую Г., Бисвас С., Гудман А.Л. и др. (декабрь 2011 г.). «Малярийный антиген PfRH5 на стадии крови чувствителен к индуцируемым вакциной перекрестно-штаммовым нейтрализующим антителам» . Природные коммуникации . 2 (12): 601. Бибкод : 2011NatCo...2..601D . дои : 10.1038/ncomms1615 . ПМК   3504505 . ПМИД   22186897 .
  46. ^ Jump up to: а б Кросниер С., Бустаманте Л.Ю., Бартольдсон С.Дж., Бей А.К., Терон М., Утикава М. и др. (ноябрь 2011 г.). «Базигин является рецептором, необходимым для инвазии эритроцитов Plasmodium falciparum» . Природа . 480 (7378): 534–7. Бибкод : 2011Natur.480..534C . дои : 10.1038/nature10606 . ПМЦ   3245779 . ПМИД   22080952 .
  47. ^ Мартино М (21 декабря 2011 г.). «Новая вакцина-кандидат нейтрализует все протестированные штаммы малярийного паразита» . www.fightbiotech.com . Свирепая биотехнология. Архивировано из оригинала 20 апреля 2012 года . Проверено 23 декабря 2011 г.
  48. ^ Приход Т (2 августа 2012 г.). «Поднимая смертельную завесу малярии: тайна раскрыта в поисках вакцины» . Институт Бернета. Архивировано из оригинала 18 августа 2012 года . Проверено 14 августа 2012 г.
  49. ^ Чан Дж.А., Хауэлл К.Б., Рейлинг Л., Атаиде Р., Макинтош К.Л., Фаукс Ф.Дж. и др. (сентябрь 2012 г.). «Мишени антител против эритроцитов, инфицированных Plasmodium falciparum, в иммунитете против малярии» . Журнал клинических исследований . 122 (9): 3227–38. дои : 10.1172/JCI62182 . ПМК   3428085 . ПМИД   22850879 .
  50. ^ Маллин Э. (13 января 2014 г.). «Ученые фиксируют ключевые белковые структуры, которые могут помочь в разработке вакцины против малярии» . ожесточенный biotechresearch.com. Архивировано из оригинала 18 января 2014 года . Проверено 16 января 2014 г.
  51. ^ Бэтчелор Дж.Д., Малпеде Б.М., Оматтаж Н.С., ДеКостер Г.Т., Хенцлер-Уайлдман К.А., Толия Н.Х. (январь 2014 г.). «Инвазия эритроцитов Plasmodium vivax: структурная основа взаимодействия DBP с DARC» . ПЛОС Патогены . 10 (1): e1003869. дои : 10.1371/journal.ppat.1003869 . ПМК   3887093 . ПМИД   24415938 .
  52. ^ Маллин Э. (27 мая 2014 г.). «Открытие антигена может способствовать развитию вакцины против малярии» . ожесточенный biotechresearch.com. Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года . Проверено 22 июня 2014 г.
  53. ^ Радж Д.К., Никсон К.П., Никсон С.Э., Дворин Дж.Д., ДиПетрилло К.Г., Понд-Тор С. и др. (май 2014 г.). «Антитела к PfSEA-1 блокируют выход паразитов из эритроцитов и защищают от малярийной инфекции» . Наука . 344 (6186): 871–7. Бибкод : 2014Sci...344..871R . дои : 10.1126/science.1254417 . ПМЦ   4184151 . ПМИД   24855263 .
  54. ^ Плассмейер М.Л., Рейтер К., Шимп Р.Л., Котова С., Смит П.Д., Херт Д.Э. и др. (сентябрь 2009 г.). «Структура циркумспорозоитного белка Plasmodium falciparum, ведущего кандидата на вакцину против малярии» . Журнал биологической химии . 284 (39): 26951–63. дои : 10.1074/jbc.M109.013706 . ПМЦ   2785382 . ПМИД   19633296 .
  55. ^ «Иммуноглобулиновая терапия и другие методы лечения дефицита антител» . Фонд иммунодефицита . Архивировано из оригинала 15 марта 2020 года . Проверено 30 сентября 2019 г.
  56. ^ Нусенцвейг Р.С. , Вандерберг Дж., Мост Х., Ортон К. (октябрь 1967 г.). «Защитный иммунитет, вырабатываемый инъекцией рентгенооблученных спорозоитов плазмодия бергеи». Природа . 216 (5111): 160–2. Бибкод : 1967Natur.216..160N . дои : 10.1038/216160a0 . ПМИД   6057225 . S2CID   4283134 .
  57. ^ Клайд Д.Ф. (май 1975 г.). «Иммунизация человека против малярии falciparum и vivax с использованием аттенуированных спорозоитов». Американский журнал тропической медицины и гигиены . 24 (3): 397–401. дои : 10.4269/ajtmh.1975.24.397 . ПМИД   808142 .
  58. ^ Jump up to: а б с Хоффман С.Л., Гох Л.М., Люк Т.К., Шнайдер И., Ле Т.П., Дулан Д.Л. и др. (апрель 2002 г.). «Защита человека от малярии путем иммунизации ослабленными радиацией спорозоитами Plasmodium falciparum» . Журнал инфекционных болезней . 185 (8): 1155–64. дои : 10.1086/339409 . ПМИД   11930326 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Malaria_vaccine&oldid=1236925102"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 6039da22d9a4b5f701ee2bb5ff8dbf56__1722054600
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/60/56/6039da22d9a4b5f701ee2bb5ff8dbf56.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Malaria vaccine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)