✖


Jump to content

Гликозаминогликан

(Перенаправлено с Мукополисахарида )
Повторяющаяся дисахаридная единица (GlcUA(1β→3)GalNAc(1β→4) n хондроитинсульфата ) . Номенклатуру полисахаридов смотрите здесь . R1 R3 , R2 , могут иметь разные значения.

Гликозаминогликаны [1] ( ГАГ ) или мукополисахариды [2] представляют собой длинные линейные полисахариды , состоящие из повторяющихся дисахаридных единиц (т.е. двухсахарных единиц). Повторяющаяся двухсахарная единица состоит из уронового сахара и аминосахара , за исключением сульфатированного гликозаминогликана кератана , где вместо уронового сахара имеется галактозная единица. [3] ГАГ обнаружены у позвоночных, беспозвоночных и бактерий. [4] Потому что ГАГ являются высокополярными молекулами и притягивают воду; организм использует их в качестве смазок или амортизаторов.

Мукополисахаридозы представляют собой группу метаболических нарушений , при которых происходит аномальное накопление гликозаминогликанов из-за дефицита ферментов.

Производство

[ редактировать ]

Гликозаминогликаны сильно различаются по молекулярной массе, структуре дисахарида и сульфатированию . Это связано с тем, что синтез ГАГ не управляется матрицей, как белки или нуклеиновые кислоты, а постоянно изменяется под действием процессинговых ферментов. [5]

ГАГ подразделяются на четыре группы в зависимости от их основных дисахаридных структур: [6]

  1. Гепарин /гепарансульфат (HSGAG)
  2. Хондроитинсульфат / дерматансульфат (CSGAG), которые вместе с HSGAG синтезируются в аппарате Гольджи , где белковые ядра образующиеся в шероховатой эндоплазматической сети , посттрансляционно модифицируются посредством О-связанного гликозилирования гликозилтрансферазами протеогликаны , образуя таким образом , .
  3. Кератансульфат , который может модифицировать основные белки посредством N-связанного гликозилирования или О-связанного гликозилирования протеогликана.
  4. Гиалуроновая кислота (также известная как гиалуронан), которая синтезируется интегральными мембранными синтазами, которые немедленно выделяют динамически удлиненную дисахаридную цепь. [ нужны разъяснения ]

HSGAG и CSGAG

[ редактировать ]

Модифицированные HSGAG и CSGAG протеогликаны сначала начинаются с консенсусного мотива Ser-Gly/Ala-X-Gly в коровом белке. Конструирование тетрасахаридного линкера, состоящего из -GlcAβ1–3Galβ1–3Galβ1–4Xylβ1-O-(Ser)-, где ксилозилтрансфераза , β4-галактозилтрансфераза (GalTI), β3-галактозилтрансфераза (GalT-II) и β3-GlcA трансфераза. (GlcAT-I) переносит четыре моносахарида, начинает синтез модифицированного GAG белка. Первая модификация тетрасахаридного линкера определяет, будут ли добавлены HSGAG или CSGAG. Добавление GlcNAc способствует добавлению HSGAG, тогда как добавление GalNAc к тетрасахаридному линкеру способствует развитию CSGAG. [6] GlcNAcT-I переносит GlcNAc на тетрасахаридный линкер, который отличается от гликозилтрансферазы GlcNAcT-II, фермента, который используется для построения HSGAG. Было показано, что EXTL2 и EXTL3, два гена из семейства опухолевых супрессоров EXT, обладают активностью GlcNAcT-I. И наоборот, GalNAc переносится на линкер с помощью фермента GalNAcT, чтобы инициировать синтез CSGAG, фермента, который может иметь или не иметь активность, отличную от трансферазной активности GalNAc хондроитинсинтазы. [6]

Что касается HSGAG, мультимерный фермент, кодируемый EXT1 и EXT2 семейства генов EXT, переносит как GlcNAc, так и GlcA для удлинения цепи HSGAG. При удлинении HSGAG динамически модифицируется, сначала N-деацетилазой, N-сульфотрансферазой ( NDST1 ), которая представляет собой бифункциональный фермент, который отщепляет N-ацетильную группу от GlcNAc и впоследствии сульфатирует N-положение. Затем уронилэпимераза C-5 превращает d-GlcA в l-IdoA с последующим 2- O -сульфатированием сахара уроновой кислоты 2 -O -сульфотрансферазой ( гепарансульфат-2-O-сульфотрансферазой ). Наконец, положения 6- O и 3- O фрагментов GlcNAc сульфатируются 6- O ( гепарансульфат-6-O-сульфотрансферазой ) и 3-O (3-OST) сульфотрансферазами.

Хондроитинсульфат и дерматансульфат, входящие в состав CSGAG, отличаются друг от друга наличием эпимеров GlcA и IdoA соответственно. Подобно продукции HSGAG, уронилэпимераза C-5 превращает d-GlcA в l-IdoA с образованием дерматансульфата. Происходят три события сульфатирования цепей CSGAG: 4- O и/или 6- O сульфатирование GalNAc и 2- O сульфатирование уроновой кислоты. Четыре изоформы 4 -O GalNAc сульфотрансфераз (C4ST-1, C4ST-2, C4ST-3 и D4ST-1) и три изоформы GalNAc 6- O сульфотрансфераз (C6ST, C6ST-2 и GalNAc4S-6ST) ответственен за сульфатирование GalNAc. [7]

Резка типов сульфатов

[ редактировать ]

В отличие от HSGAG и CSGAG, GAG третьего класса, принадлежащие к типам кератансульфата , стимулируются к биосинтезу посредством определенных мотивов белковой последовательности. Например, в роговице и хряще кератансульфатный домен агрекана состоит из серии тандемно повторяющихся гексапептидов с консенсусной последовательностью E(E/L)PFPS. [8] Кроме того, для трех других кератансульфатированных протеогликанов, люмикана , кератокана и мимекана ( OGN ), было установлено, что консенсусная последовательность NX(T/S) вместе с вторичной структурой белка участвует в удлинении N -связанных олигосахаридов с помощью кератансульфата. [8] Удлинение кератансульфата начинается с невосстанавливающих концов трех связанных олигосахаридов, которые определяют три класса кератансульфата. Кератансульфат I (KSI) N -связан через олигосахарид-предшественник с высоким содержанием маннозы. Кератансульфат II (KSII) и кератансульфат III (KSIII) связаны O -связями, причем связи KSII идентичны связям основной структуры муцина , а KSIII связан с 2- O -маннозой. Удлинение полимера кератансульфата происходит за счет гликозилтрансферазного добавления Gal и GlcNAc. β-1,4-галактозилтрансферазы Присоединение галактозы происходит в основном за счет фермента (β4Gal-T1), тогда как ферменты, ответственные за β-3-нацетилглюкозамин, четко не идентифицированы. Наконец, сульфатирование полимера происходит в положении 6 обоих остатков сахара. Фермент KS-Gal6ST ( CHST1 ) переносит сульфатные группы на галактозу, тогда как N-ацетилглюкозаминил-6-сульфотрансфераза (GlcNAc6ST) ( CHST2 ) переносит сульфатные группы на концевой GlcNAc в кератансульфате. [9]

Класс гиалуроновой кислоты

[ редактировать ]
Гиалуронан (-4GlcUA β 1-3GlcNAc β 1-) n

Четвертый класс ГАГ, гиалуроновая кислота (ГК), не сульфатируется и синтезируется тремя белками трансмембранной синтазы HAS1 , HAS2 и HAS3 . HA, линейный полисахарид, состоит из повторяющихся дисахаридных единиц →4)GlcAβ(1→3)GlcNAcβ(1→) и имеет очень высокую молекулярную массу, начиная от 10 5 до 10 7 Да. Каждый фермент HAS способен к трансгликозилированию при наличии UDP-GlcA и UDP-GlcNAc. [10] [11] HAS2 отвечает за очень крупные полимеры гиалуроновой кислоты, тогда как ГК меньшего размера синтезируются HAS1 и HAS3. Хотя каждая изоформа HAS катализирует одну и ту же реакцию биосинтеза, каждая изоформа HAS активна независимо. Также было показано, что изоформы HAS имеют разные значения K m для UDP-GlcA и UDPGlcNAc. [12] Считается, что за счет различий в активности и экспрессии ферментов можно регулировать широкий спектр биологических функций, опосредованных ГК, например, ее участие в регуляции нервных стволовых клеток в субгранулярной зоне мозга.

Фармакодинамика

[ редактировать ]
HSGAG
Эндогенный гепарин локализуется и хранится в секреторных гранулах тучных клеток . Гистамин , присутствующий в гранулах, протонируется (H 2 A 2+ ) при pH внутри гранул (5,2–6,0), поэтому считается, что гепарин, который имеет сильный отрицательный заряд, электростатически удерживает и сохраняет гистамин. [13] В клинике гепарин применяется в качестве антикоагулянта, а также является препаратом первой линии при тромбоэмболических заболеваниях. [14] [15] Гепарансульфат (HS) обладает многочисленными биологическими активностями и функциями, включая клеточную адгезию, регуляцию роста и пролиферации клеток, процессы развития, связывание липопротеинлипазы и других белков с клеточной поверхностью, ангиогенез, вирусную инвазию и метастазирование опухоли. [13]

CSGAG взаимодействуют с белками, связывающими гепарин, в частности, взаимодействие дерматансульфата с фактором роста фибробластов FGF-2 и FGF-7 участвует в клеточной пролиферации и заживлении ран. [16] в то время как взаимодействия с печеночным фактором роста/фактором рассеяния (HGF/SF) активируют сигнальный путь HGF/SF ( c-Met ) через его рецептор. CSGAG играют важную роль в обеспечении поддержки и адгезии костей, кожи и хрящей. Другие биологические функции, для которых CSGAG, как известно, играют решающую роль, включают ингибирование роста аксонов и регенерацию в развитии ЦНС, роль в развитии мозга, нейритогенную активность и инфекцию патогенов. [17]

Резка сульфатов
Одна из основных функций ГАГ третьего класса — кератансульфатов — поддержание гидратации тканей. [18] Кератансульфаты содержатся в костях, хрящах и роговице глаза. [19] В нормальной роговице дерматансульфат полностью гидратирован, тогда как кератансульфат гидратирован лишь частично, что позволяет предположить, что кератансульфат может вести себя как динамически контролируемый буфер для гидратации. [18] При болезненных состояниях, таких как макулярная дистрофия роговицы , при которых изменяются уровни ГАГ, таких как КС, потеря гидратации в строме роговицы считается причиной помутнения роговицы, что подтверждает давнюю гипотезу о том, что прозрачность роговицы зависит от правильного уровень кератансульфата. Кератансульфатные ГАГ обнаруживаются во многих других тканях, помимо роговицы, где они, как известно, регулируют макрофагов адгезию , образуют барьеры для роста нейритов , регулируют имплантацию эмбрионов в эндометрий, слизистую оболочку матки во время менструальных циклов и влияют на подвижность эндотелиальных клеток роговицы. [18] Таким образом, KS играет антиадгезивную роль, что предполагает очень важные функции KS в подвижности и прикреплении клеток, а также в других потенциальных биологических процессах.

Дерматансульфаты

Дерматансульфаты действуют в коже, сухожилиях, кровеносных сосудах и сердечных клапанах. [19]

Гиалуроновая кислота
Гиалуроновая кислота является основным компонентом синовиальных тканей и жидкости , а также основным веществом других соединительных тканей. Гиалуроновая кислота связывает клетки вместе, смазывает суставы и помогает поддерживать форму глазных яблок. [19] Вязкоэластичность гиалуроновой кислоты делает ее идеальной для смазки суставов и поверхностей , которые движутся друг относительно друга, например хрящей. Раствор гиалуроновой кислоты при низком напряжении сдвига имеет гораздо более высокую вязкость, чем при высоком напряжении сдвига. [20] Гиалуронидаза , фермент, вырабатываемый лейкоцитами, сперматозоидами и некоторыми бактериями, расщепляет гиалуроновую кислоту, в результате чего раствор становится более жидким. [19]
In vivo гиалуроновая кислота образует хаотично извитые спирали, которые спутываются, образуя гиалуронановую сеть, замедляя диффузию и образуя диффузионный барьер, регулирующий транспорт веществ между клетками. Например, гиалуронан помогает распределять белки плазмы между сосудистыми и внесосудистыми пространствами, что влияет на растворимость макромолекул в интерстиции, изменяет химическое равновесие и стабилизирует структуру коллагеновых волокон. [20]
Другие функции включают взаимодействие матрикса с белками, связывающими гиалуронан, такими как гиалуронектин, глиальный белок, связывающий гиалуронан, обогащенный мозгом белок, связывающий гиалуронан, коллаген VI , TSG-6 и ингибитор интер-альфа-трипсина . Взаимодействия на клеточной поверхности с участием гиалуронана заключаются в его хорошо известном сочетании с CD44 , которое может быть связано с прогрессированием опухоли, а также с RHAMM ( гиалуронан-опосредованным рецептором подвижности ), который участвует в процессах развития, метастазировании опухоли и патологических репаративных процессах.
Фибробласты, мезотелиальные клетки и некоторые типы стволовых клеток окружают себя перицеллюлярной «шубой» , часть которой построена из гиалуронана, чтобы защитить себя от бактерий, эритроцитов или других молекул матрикса. Например, что касается стволовых клеток, гиалуронан вместе с хондроитинсульфатом помогает формировать нишу стволовых клеток . Стволовые клетки защищены от воздействия факторов роста щитом из гиалуронана и минимально сульфатированного хондроитинсульфата. Во время деления предшественников дочерняя клетка выходит за пределы этого перицеллюлярного щита, где затем на нее могут влиять факторы роста, чтобы дифференцироваться еще дальше.

Классификация

[ редактировать ]

Члены семейства гликозаминогликанов различаются по типу содержащихся в них единиц гексозамина, гексозы или гексуроновой кислоты (например, глюкуроновая кислота , идуроновая кислота , галактоза , галактозамин , глюкозамин ).

Они также различаются по геометрии гликозидной связи .

Примеры GAG включают в себя:

Имя Гексуроновая кислота или
гексоза (для черенков) 		гексозамин Геометрия связи между преобладающими мономерными звеньями Уникальные возможности
Хондроитина сульфат GlcUA или
ГлкУА(2S) 		ГалНАк или
ГалНАк(4S) или
ГалНАк(6S) или
ГалНАк(4S,6S) 		GlcUA β (1→3)GalNAc β (1→4) Наиболее распространенный ГАГ
Дерматан сульфат GlcUA или
IdoUA или
ИдоUA(2S) 		ГалНАк или
ГалНАк(4S) или
ГалНАк(6S) или
ГалНАк(4S,6S) 		' IdoUA β 1-3' GalNAc β 1-4 Отличается от хондроитинсульфата наличием идуроновой кислоты , хотя некоторые моносахариды гексуроновой кислоты могут быть глюкуроновой кислотой . [16]
Сульфатные черенки Гал или
Гал(6S) 		GlcNAc или
ГлкНАк(6S) 		- Гал(6S) β 1-4 GlcNAc(6S) β 1-3 Кератансульфат типа II может быть фукозилированным . [21]
Гепарин GlcUA или
ИдоUA(2S) 		GlcNAc или
GlcNS или
GlcNAc(6S) или
ГлкНС(6S) 		- IdoUA(2S) α 1-4 GlcNS(6S) α 1-4 Самая высокая плотность отрицательного заряда среди всех известных биологических молекул.
Гепарансульфат GlcUA или
IdoUA или
ИдоUA(2S) 		GlcNAc или
GlcNS или
GlcNAc(6S) или
ГлкНС(6S) 		- GlcUA β 1-4 GlcNAc α 1-4 По структуре очень похож на гепарин, однако дисахаридные единицы гепарансульфата организованы в отдельные сульфатированные и несульфатированные домены. [22]
Гиалуронан GlcUA ГлкНАк - GlcUA β 1-3 GlcNAc β 1-4 Единственный ГАГ, который является исключительно несульфатированным.

Сокращения

[ редактировать ]

См. также

[ редактировать ]
  • Гликопротеин - белок с модификациями олигосахаридов.
  • Липополисахарид - класс молекул, обнаруженных во внешней мембране грамотрицательных бактерий.
  • Улиточная слизь - внешние выделения организма, вырабатываемые улитками.
  • Гликокаликс – вязкий, богатый углеводами слой на внешней периферии клетки. Перицеллюлярная оболочка.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «гликозаминогликан» в Медицинском словаре Дорланда.
  2. ^ «мукополисахарид» в Медицинском словаре Дорланда.
  3. ^ Эско, Джеффри Д.; Кимата, Кодзи; Линдаль, Ульф (2009). «Глава 16: Протеогликаны и сульфатированные гликозаминогликаны». Основы гликобиологии . Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор. ISBN  978-0879695590 .
  4. ^ ДеАнджелис, Пол Л. (1 ноября 2002 г.). «Эволюция гликозаминогликанов и их гликозилтрансфераз: значение для внеклеточных матриксов животных и капсул патогенных бактерий» . Анатомическая запись . 268 (3): 317–326. дои : 10.1002/ar.10163 . ISSN   0003-276X . ПМИД   12382327 . S2CID   38827411 .
  5. ^ Калигур, Вики (2008). «Сульфатирование гликозаминогликанов и передача сигналов» . Проверено 25 ноября 2012 г.
  6. ^ Jump up to: а б с Сасисекхаран, Рам; Раман, Рахул; Прабхакар, Викас (август 2006 г.). «Гликомический подход к структурно-функциональным взаимоотношениям гликозаминогликанов» . Ежегодный обзор биомедицинской инженерии . 8 (1): 181–231. doi : 10.1146/annurev.bioeng.8.061505.095745 . ПМИД   16834555 .
  7. ^ Куше-Гуллберг М., Челлен Л. (2003). «Сульфотрансферазы в биосинтезе гликозаминогликанов». Современное мнение в области структурной биологии . 13 (5): 605–11. дои : 10.1016/j.sbi.2003.08.002 . ПМИД   14568616 .
  8. ^ Jump up to: а б Фундербург Дж.Л. (2002). «Биосинтез кератансульфата» . ИУБМБ Жизнь . 54 (4): 187–94. дои : 10.1080/15216540214932 . ПМЦ   2874674 . ПМИД   12512857 .
  9. ^ Ямамото Ю., Такахаси И., Огата Н., Накадзава К. (2001). «Очистка и характеристика N-ацетилглюкозаминилсульфотрансферазы из куриной роговицы». Архив биохимии и биофизики . 392 (1): 87–92. дои : 10.1006/abbi.2001.2422 . ПМИД   11469798 .
  10. ^ Ёсида М., Итано Н., Ямада Ю., Кимата К. (2000). «Синтез гиалуронана in vitro с помощью одного белка, полученного из мышиного гена HAS1, и характеристика аминокислотных остатков, необходимых для его активности» . Журнал биологической химии . 275 (1): 497–506. дои : 10.1074/jbc.275.1.497 . ПМИД   10617644 .
  11. ^ ДеАнджелис П.Л., Вейгель П.Х. (1994). «Иммунохимическое подтверждение первичной структуры стрептококковой гиалуронансинтазы и синтез высокомолекулярного продукта рекомбинантным ферментом». Биохимия . 33 (31): 9033–39. дои : 10.1021/bi00197a001 . ПМИД   8049203 .
  12. ^ Итано Н; Савай Т; Ёсида М; Ленас П; Ямада Ю; Имагава М; Шиномура Т; Хамагучи М; Ёсида Ю; Онуки Ю; Мияучи С; Спайсер АП; Макдональд Дж.А.; Кимата К. (1999). «Три изоформы гиалуронансинтазы млекопитающих обладают различными ферментативными свойствами» . Журнал биологической химии . 274 (35): 25085–92. дои : 10.1074/jbc.274.35.25085 . ПМИД   10455188 .
  13. ^ Jump up to: а б Рабенштейн ДЛ. (2002). «Гепарин и гепарансульфат: строение и функции». Отчеты о натуральных продуктах . 19 (3): 312–31. дои : 10.1039/B100916H . ПМИД   12137280 .
  14. ^ Джин Л., Абрахамс Дж.П., Скиннер Р., Петиту М., Пайк Р.Н., Каррелл Р.В. (1997). «Антикоагулянтная активация антитромбина гепарином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (26): 14683–88. Бибкод : 1997PNAS...9414683J . дои : 10.1073/pnas.94.26.14683 . ПМК   25092 . ПМИД   9405673 .
  15. ^ Роден, Л. (1989). Лейн, Д.А. (ред.). Гепарин: химические и биологические свойства, клиническое применение . CRC Press, Inc. с. 1.
  16. ^ Jump up to: а б Троубридж Дж. М., Галло Р. Л. (2002). «Дерматансульфат: новые функции старого гликозаминогликана» . Гликобиология . 12 (9): 117П–125П. дои : 10.1093/гликоб/cwf066 . ПМИД   12213784 .
  17. ^ Сугахара К., Миками Т., Уяма Т., Мизугути С., Номура К., Китагава Х. (2003). «Последние достижения в структурной биологии хондроитинсульфата и дерматансульфата». Современное мнение в области структурной биологии . 13 (5): 612–20. дои : 10.1016/j.sbi.2003.09.011 . ПМИД   14568617 .
  18. ^ Jump up to: а б с Фундербург, Дж.Л. (2000). «Кератансульфат: строение, биосинтез и функции» . Гликобиология . 10 (10): 951–58. дои : 10.1093/гликоб/10.10.951 . ПМИД   11030741 .
  19. ^ Jump up to: а б с д Тортора, Джерард Дж. (31 декабря 2013 г.). Основы анатомии и физиологии . Дерриксон, Брайан (14-е изд.). Дэнверс, Массачусетс. ISBN  978-1-118-34500-9 . OCLC   871018672 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  20. ^ Jump up to: а б Лоран TC, Лоран UB, Фрейзер-младший (1996). «Структура и функции гиалуронана: обзор». Иммунология и клеточная биология . 74 (2): А1-7. дои : 10.1038/icb.1996.32 . ПМИД   8724014 .
  21. ^ Фундербург Дж.Л. (2000). «Кератансульфат: строение, биосинтез и функции» . Гликобиология . 10 (10): 951–58. дои : 10.1093/гликоб/10.10.951 . ПМИД   11030741 .
  22. ^ Галлахер, Дж. Т., Лион, М. (2000). «Молекулярная структура гепарансульфата и взаимодействие с факторами роста и морфогенами». В Иоццо, М, В. (ред.). Протеогликаны: строение, биология и молекулярные взаимодействия . Нью-Йорк: Marcel Dekker Inc., стр. 27–59. ISBN  978-0-8247-0334-9 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Glycosaminoglycan&oldid=1237345724"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 13919c569ac86f0450e69542a3d9f67e__1722233820
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/13/7e/13919c569ac86f0450e69542a3d9f67e.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Glycosaminoglycan - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)