Врожденная устойчивость к ВИЧ

Небольшая часть людей демонстрирует частичную или, по-видимому, полную врожденную устойчивость к ВИЧ , вирусу, вызывающему СПИД . ^[1] Основной механизм — мутация гена, кодирующего CCR5 , который действует как корецептор ВИЧ . По оценкам, доля людей с той или иной формой устойчивости к ВИЧ составляет менее 10%. ^[2]

История

В 1994 году Стивен Крон стал первым человеком, у которого была обнаружена полная устойчивость к ВИЧ во всех проведенных тестах, несмотря на то, что партнеры были инфицированы вирусом. ^[3] Резистентность Крона была результатом отсутствия рецептора, который не позволяет ВИЧ заразить CD4, присутствующий на внешней стороне лейкоцитов. Отсутствие таких рецепторов, а точнее их укорочение до неработоспособности, известно как мутация дельта 32 . ^[4] Эта мутация связана с группами людей, которые подверглись воздействию ВИЧ, но остались незараженными, например, с некоторыми потомками ВИЧ-положительных матерей, работниками здравоохранения и секс-работниками. ^[5]

В начале 2000 года исследователи обнаружили небольшую группу секс-работников в Найроби, Кения , которые, по оценкам, вступали в сексуальные контакты с 60–70 ВИЧ-положительными клиентами в год без признаков инфекции. ^[6] У этих секс-работников не было обнаружено дельта-мутации, что позволило ученым предположить, что другие факторы могут создать генетическую устойчивость к ВИЧ. ^[5] Исследователи из Агентства общественного здравоохранения Канады выявили 15 белков, уникальных для незараженных секс-работников. ^[7] Однако позже выяснилось, что некоторые работники секс-бизнеса заразились этим вирусом, что привело Оксфордского университета исследователя Сару Роуленд-Джонс к выводу, что постоянное воздействие является необходимым условием для поддержания иммунитета. ^[8]^[9]

Удаление CCR5

Рецептор хемокинов CC 5-го типа , также известный как CCR5 или CD195 , представляет собой белок на поверхности лейкоцитов , который участвует в работе иммунной системы, поскольку действует как рецептор для хемокинов . Это процесс, посредством которого Т-клетки привлекаются к конкретным тканям и органам-мишеням. Многие штаммы ВИЧ используют CCR5 в качестве корецептора для проникновения и заражения клеток-хозяев. Некоторые люди несут мутацию , известную как CCR5-Δ32 в гене CCR5 , защищающую их от этих штаммов ВИЧ. ^{[ нужна ссылка ]}

У человека ген CCR5 , кодирующий белок CCR5, расположен на коротком (p) плече в положении 21 хромосомы 3 . Когортное исследование, проводившееся с июня 1981 года по октябрь 2016 года, изучило корреляцию между делецией дельта 32 и резистентностью к ВИЧ и обнаружило, что гомозиготные носители мутации дельта 32 устойчивы к М-тропным штаммам инфекции ВИЧ-1 . ^[10] Некоторые популяции унаследовали мутацию Дельта 32, приводящую к генетической делеции части гена CCR5. ^[11]

Мутация TNPO3

В 2019 году было обнаружено, что мутация TNPO3 типа 1F , вызывающая поясно- конечностную мышечную дистрофию (LGMD1F), также вызывает врожденную устойчивость к ВИЧ-1. ^[12] Известно, что TNP03 участвует в транспортировке вируса в инфицированные клетки. Образцы крови семьи, пораженной ПКМД1F, показали устойчивость к ВИЧ-инфекции. В то время как делеция CCR5Δ32 блокирует проникновение штаммов вируса, использующих рецептор CCR5 , мутация TNPO3, вызывающая LGMD1F, блокирует рецептор CXCR4 , что делает его эффективным в отношении различных штаммов ВИЧ-1 из-за тропизма ВИЧ . ^{[ нужна ссылка ]}

Цитотоксические Т-лимфоциты

Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) обеспечивают защитную реакцию против ВИЧ при постоянном воздействии вируса. У секс-работников Найроби эти ЦТЛ были обнаружены в генитальной слизи, что предотвращало распространение ВИЧ при гетеросексуальной передаче. Создавая защитную пленку, CTL становятся неэффективными при перерывах в контакте с ВИЧ, что приводит к тому, что CTL могут быть только индикатором другой генетической устойчивости к ВИЧ, например, иммуноглобулина А во влагалищных выделениях. реакции ^[5]^[13]

Африканские нечеловекообразные приматы

Было обнаружено, что шимпанзе в африканских странах заболевают СПИДом медленнее, чем люди. Эта резистентность обусловлена не способностью приматов контролировать вирус существенно более эффективным способом, чем люди, а, скорее, отсутствием в организме созданных тканей, которые обычно способствуют развитию ВИЧ-инфекции в СПИД. У шимпанзе также отсутствуют Т-клетки CD4 и иммунная активация, необходимая для распространения ВИЧ. ^[13]

Создание генетической устойчивости

В то время как антиретровирусная терапия (АРТ) замедлила прогрессирование ВИЧ среди пациентов, генная терапия посредством исследований стволовых клеток привела к устойчивости ВИЧ. Одним из методов генетической модификации является манипуляция гемопоэтическими стволовыми клетками , которая заменяет гены ВИЧ сконструированными частицами, прикрепляющимися к хромосомам. Образуются пептиды, которые предотвращают слияние ВИЧ с клетками-хозяевами и, следовательно, останавливают распространение инфекции. Еще одним методом, использованным лабораторией Киема, было высвобождение нуклеазы цинковых пальцев (ZFN), которая идентифицирует определенные участки ДНК, вызывающие разрыв двойной спирали. Эти ZFN были использованы для воздействия на CCR5, чтобы удалить белок и остановить течение инфекции. ^[14]

такие лекарства, как маравирок В качестве альтернативы генной терапии используются (MVC), для связывания частиц CCR5, блокирующих проникновение ВИЧ в клетку. Было доказано, что, хотя MVC не эффективен для всех типов, он снижает распространение ВИЧ как при монотерапии, так и при комбинированной терапии с АРТ. MVC является единственным препаратом, связывающим CCR5, одобренным для использования Управлением по контролю за продуктами и лекарствами , Европейской комиссией и Министерством здравоохранения Канады . ^[15]

Устойчивость к ВИЧ как фактор окружающей среды

Хотя наблюдалось, что дельта-мутация предотвращает ВИЧ в определенных группах населения, она практически не оказывает эффекта на здоровых людей и тех, кто инфицирован ВИЧ среди иранского населения. Это связано с тем, что люди являются гетерозиготными по мутации, что не позволяет дельта-мутации эффективно препятствовать проникновению ВИЧ в иммунные клетки. ^[16]

См. также

Ссылки

^ Скатти, Сьюзен (20 ноября 2014 г.). «Почему некоторые люди обладают естественным иммунитетом к ВИЧ» . Медицинский ежедневник . Проверено 20 января 2015 г.
^ Ринг, Труди (7 сентября 2012 г.). «Есть ли у кого-нибудь иммунитет к ВИЧ?» . Плюс . Проверено 20 января 2015 г.
- Нолен, Стефани (27 мая 2007 г.). «Остаться в живых: женщины, невосприимчивые к СПИДу» . Хранитель . Проверено 20 января 2015 г.
- Анжель, Эмбер (21 июля 2010 г.). «Иммунитет к ВИЧ: как они это делают?» . ЖиваяНаука . Проверено 20 января 2015 г.
^ Сингх, Маанви (21 сентября 2013 г.). «При жизни человек с иммунитетом к ВИЧ помог ученым бороться с вирусом» . Национальное общественное радио . Проверено 20 января 2015 г.
- Грин, Джесси (13 июня 2014 г.). «Человек, который был невосприимчив к СПИДу» . Нью-Йорк . Проверено 20 января 2015 г.
^ «При жизни человек с иммунитетом к ВИЧ помог ученым бороться с вирусом» . Национальное общественное радио . Проверено 28 октября 2018 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Мармор М., Херцмарк К., Томас С.М., Халкитис П.Н., Фоглер М. (январь 2006 г.). «Устойчивость к ВИЧ-инфекции» . Журнал городского здоровья . 83 (1): 5–17. дои : 10.1007/s11524-005-9003-8 . ПМЦ 1539443 . ПМИД 16736351 .
^ Альтман, Лоуренс К. (3 февраля 2000 г.). «Новая загадка СПИДа: проститутки, сохранившие иммунитет» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 20 января 2015 г.
^ Блэквелл, Том (13 февраля 2012 г.). «Блэквелл о здоровье: исследователи из Монреаля выясняют, почему некоторые проститутки избегают ВИЧ» . Национальная почта . Проверено 20 января 2015 г. Агентство общественного здравоохранения Канады выявило 15 белков, уникальных для проституток, свободных от вируса.
^ «BBC NEWS | Здоровье | Проститутки теряют иммунитет к ВИЧ» . 03.10.2021. Архивировано из оригинала 3 октября 2021 г. Проверено 2 августа 2022 г.
^ «Проститутки теряют иммунитет к ВИЧ» . Новости Би-би-си . 1999 . Проверено 20 января 2015 г.
^ Руис-Матеос Э, Таранкон-Диес Л, Альварес-Риос А.И., Домингес-Молина Б, Генебат М, Пулидо И, Абад М.А., Муньос-Фернандес М.А., Лил М. (февраль 2018 г.). «Связь гетерозиготной делеции CCR5Δ32 с выживаемостью при ВИЧ-инфекции: когортное исследование». Противовирусные исследования . 150 : 15–19. дои : 10.1016/j.antiviral.2017.12.002 . ПМИД 29221798 .
^ де Сильва Э., депутат Штумпфа (декабрь 2004 г.). «ВИЧ и аллель устойчивости CCR5-Delta32» . Письма FEMS по микробиологии . 241 (1): 1–12. дои : 10.1016/j.femsle.2004.09.040 . ПМИД 15556703 .
- Хюттер Г., Новак Д., Мосснер М., Ганепола С., Мюссиг А., Аллерс К., Шнайдер Т., Хофманн Дж., Кючерер С., Блау О., Блау И.В., Хофманн В.К., Тиль Э. (февраль 2009 г.). «Долгосрочный контроль ВИЧ с помощью трансплантации стволовых клеток CCR5 Delta32/Delta32» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (7): 692–98. doi : 10.1056/NEJMoa0802905 . ПМИД 19213682 .
- Аллерс К., Хюттер Г., Хофманн Дж., Лодденкемпер С., Ригер К., Тиль Э., Шнайдер Т. (март 2011 г.). «Доказательства лечения ВИЧ-инфекции путем трансплантации стволовых клеток CCR5Δ32/Δ32» . Кровь . 117 (10): 2791–99. doi : 10.1182/blood-2010-09-309591 . ПМИД 21148083 .
- Чжэнь А, Кухня S (декабрь 2013 г.). «Генная терапия ВИЧ-инфекции на основе стволовых клеток» . Вирусы . 6 (1): 1–12. дои : 10.3390/v6010001 . ПМЦ 3917429 . ПМИД 24368413 .
- Кей М.А., Уокер Б.Д. (март 2014 г.). «Инженерия клеточной устойчивости к ВИЧ». Медицинский журнал Новой Англии . 370 (10): 968–99. дои : 10.1056/NEJMe1400593 . ПМИД 24597871 .
- Тебас П., Стейн Д., Тан В.В., Фрэнк И., Ван С.К., Ли Дж., Спратт С.К., Суроски Р.Т., Гидлин М.А., Никол Г., Холмс М.С., Грегори П.Д., Андо Д.Г., Калос М., Коллман Р.Г., Биндер-Шолль Г., Плеса Дж., Хван В.Т., Левин Б.Л., Джун CH (март 2014 г.). «Редактирование гена CCR5 в аутологичных CD4 Т-клетках людей, инфицированных ВИЧ» . Медицинский журнал Новой Англии . 370 (10): 901–10. дои : 10.1056/NEJMoa1300662 . ПМК 4084652 . ПМИД 24597865 .
^ Родригес-Мора С, Де Вит Ф, Гарсиа-Перес Х, Бермехо М, Лопес-Уэртас М.Р., Матеос Э, Марти П, Роша С, Вигон Л, Крист Ф, Дебисер З, Хесус Вильчес Х, Койрас М, Альками Х ( август 2019 г.). «Мутация гена транспортина 3, вызывающая поясную мышечную дистрофию конечностей 1F, вызывает защиту от инфекции ВИЧ-1» . ПЛОС Патогены . 15 (8): e1007958. дои : 10.1371/journal.ppat.1007958 . ПМК 6715175 . ПМИД 31465518 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Хини Дж.Л., Далглиш АГ, Вайс Р.А. (июль 2006 г.). «Происхождение ВИЧ и эволюция устойчивости к СПИДу». Наука . 313 (5786): 462–66. Бибкод : 2006Sci...313..462H . дои : 10.1126/science.1123016 . ПМИД 16873637 . S2CID 27673160 .
^ Герман, Джейсон (18 апреля 2016 г.). «Генная терапия и стратегии редактирования генома для борьбы с ВИЧ-резистентностью» (PDF) . Научный прожектор . 6 (4). Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсона: 1–3.
^ Вуллард С.М., Канмогне, Г.Д. (1 января 2015 г.). «Маравирок: обзор его применения при ВИЧ-инфекции и за ее пределами» . Дизайн, разработка и терапия лекарств . 9 : 5447–68. дои : 10.2147/DDDT.S90580 . ПМК 4598208 . ПМИД 26491256 .
^ Гейдарифард З., Табарраи А., Моради А. (2017). «Полиморфизмы CCR5Δ32 и риск заражения ВИЧ-1 на юго-востоке Каспийского моря, Иран» . Маркеры заболеваний . 2017 : 4190107. doi : 10.1155/2017/4190107 . ПМК 5676439 . ПМИД 29209099 .

Внешние ссылки

Документальный фильм PBS об открытии CCR5

[1] Скатти, Сьюзен (20 ноября 2014 г.). «Почему некоторые люди обладают естественным иммунитетом к ВИЧ» . Медицинский ежедневник . Проверено 20 января 2015 г.

[2] Ринг, Труди (7 сентября 2012 г.). «Есть ли у кого-нибудь иммунитет к ВИЧ?» . Плюс . Проверено 20 января 2015 г.
- Нолен, Стефани (27 мая 2007 г.). «Остаться в живых: женщины, невосприимчивые к СПИДу» . Хранитель . Проверено 20 января 2015 г.
- Анжель, Эмбер (21 июля 2010 г.). «Иммунитет к ВИЧ: как они это делают?» . ЖиваяНаука . Проверено 20 января 2015 г.

[3] Сингх, Маанви (21 сентября 2013 г.). «При жизни человек с иммунитетом к ВИЧ помог ученым бороться с вирусом» . Национальное общественное радио . Проверено 20 января 2015 г.
- Грин, Джесси (13 июня 2014 г.). «Человек, который был невосприимчив к СПИДу» . Нью-Йорк . Проверено 20 января 2015 г.

[4] «При жизни человек с иммунитетом к ВИЧ помог ученым бороться с вирусом» . Национальное общественное радио . Проверено 28 октября 2018 г.

[Marmor-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с Мармор М., Херцмарк К., Томас С.М., Халкитис П.Н., Фоглер М. (январь 2006 г.). «Устойчивость к ВИЧ-инфекции» . Журнал городского здоровья . 83 (1): 5–17. дои : 10.1007/s11524-005-9003-8 . ПМЦ 1539443 . ПМИД 16736351 .

[6] Альтман, Лоуренс К. (3 февраля 2000 г.). «Новая загадка СПИДа: проститутки, сохранившие иммунитет» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 20 января 2015 г.

[news_Blac-7] Блэквелл, Том (13 февраля 2012 г.). «Блэквелл о здоровье: исследователи из Монреаля выясняют, почему некоторые проститутки избегают ВИЧ» . Национальная почта . Проверено 20 января 2015 г. Агентство общественного здравоохранения Канады выявило 15 белков, уникальных для проституток, свободных от вируса.

[8] «BBC NEWS | Здоровье | Проститутки теряют иммунитет к ВИЧ» . 03.10.2021. Архивировано из оригинала 3 октября 2021 г. Проверено 2 августа 2022 г.

[9] «Проститутки теряют иммунитет к ВИЧ» . Новости Би-би-си . 1999 . Проверено 20 января 2015 г.

[10] Руис-Матеос Э, Таранкон-Диес Л, Альварес-Риос А.И., Домингес-Молина Б, Генебат М, Пулидо И, Абад М.А., Муньос-Фернандес М.А., Лил М. (февраль 2018 г.). «Связь гетерозиготной делеции CCR5Δ32 с выживаемостью при ВИЧ-инфекции: когортное исследование». Противовирусные исследования . 150 : 15–19. дои : 10.1016/j.antiviral.2017.12.002 . ПМИД 29221798 .

[11] де Сильва Э., депутат Штумпфа (декабрь 2004 г.). «ВИЧ и аллель устойчивости CCR5-Delta32» . Письма FEMS по микробиологии . 241 (1): 1–12. дои : 10.1016/j.femsle.2004.09.040 . ПМИД 15556703 .
- Хюттер Г., Новак Д., Мосснер М., Ганепола С., Мюссиг А., Аллерс К., Шнайдер Т., Хофманн Дж., Кючерер С., Блау О., Блау И.В., Хофманн В.К., Тиль Э. (февраль 2009 г.). «Долгосрочный контроль ВИЧ с помощью трансплантации стволовых клеток CCR5 Delta32/Delta32» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (7): 692–98. doi : 10.1056/NEJMoa0802905 . ПМИД 19213682 .
- Аллерс К., Хюттер Г., Хофманн Дж., Лодденкемпер С., Ригер К., Тиль Э., Шнайдер Т. (март 2011 г.). «Доказательства лечения ВИЧ-инфекции путем трансплантации стволовых клеток CCR5Δ32/Δ32» . Кровь . 117 (10): 2791–99. doi : 10.1182/blood-2010-09-309591 . ПМИД 21148083 .
- Чжэнь А, Кухня S (декабрь 2013 г.). «Генная терапия ВИЧ-инфекции на основе стволовых клеток» . Вирусы . 6 (1): 1–12. дои : 10.3390/v6010001 . ПМЦ 3917429 . ПМИД 24368413 .
- Кей М.А., Уокер Б.Д. (март 2014 г.). «Инженерия клеточной устойчивости к ВИЧ». Медицинский журнал Новой Англии . 370 (10): 968–99. дои : 10.1056/NEJMe1400593 . ПМИД 24597871 .
- Тебас П., Стейн Д., Тан В.В., Фрэнк И., Ван С.К., Ли Дж., Спратт С.К., Суроски Р.Т., Гидлин М.А., Никол Г., Холмс М.С., Грегори П.Д., Андо Д.Г., Калос М., Коллман Р.Г., Биндер-Шолль Г., Плеса Дж., Хван В.Т., Левин Б.Л., Джун CH (март 2014 г.). «Редактирование гена CCR5 в аутологичных CD4 Т-клетках людей, инфицированных ВИЧ» . Медицинский журнал Новой Англии . 370 (10): 901–10. дои : 10.1056/NEJMoa1300662 . ПМК 4084652 . ПМИД 24597865 .

[doi_10.1371_journal_ppat_1007958-12] Родригес-Мора С, Де Вит Ф, Гарсиа-Перес Х, Бермехо М, Лопес-Уэртас М.Р., Матеос Э, Марти П, Роша С, Вигон Л, Крист Ф, Дебисер З, Хесус Вильчес Х, Койрас М, Альками Х ( август 2019 г.). «Мутация гена транспортина 3, вызывающая поясную мышечную дистрофию конечностей 1F, вызывает защиту от инфекции ВИЧ-1» . ПЛОС Патогены . 15 (8): e1007958. дои : 10.1371/journal.ppat.1007958 . ПМК 6715175 . ПМИД 31465518 .

[Heeney_2006-13] Перейти обратно: ^а ^б Хини Дж.Л., Далглиш АГ, Вайс Р.А. (июль 2006 г.). «Происхождение ВИЧ и эволюция устойчивости к СПИДу». Наука . 313 (5786): 462–66. Бибкод : 2006Sci...313..462H . дои : 10.1126/science.1123016 . ПМИД 16873637 . S2CID 27673160 .

[14] Герман, Джейсон (18 апреля 2016 г.). «Генная терапия и стратегии редактирования генома для борьбы с ВИЧ-резистентностью» (PDF) . Научный прожектор . 6 (4). Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсона: 1–3.

[15] Вуллард С.М., Канмогне, Г.Д. (1 января 2015 г.). «Маравирок: обзор его применения при ВИЧ-инфекции и за ее пределами» . Дизайн, разработка и терапия лекарств . 9 : 5447–68. дои : 10.2147/DDDT.S90580 . ПМК 4598208 . ПМИД 26491256 .

[16] Гейдарифард З., Табарраи А., Моради А. (2017). «Полиморфизмы CCR5Δ32 и риск заражения ВИЧ-1 на юго-востоке Каспийского моря, Иран» . Маркеры заболеваний . 2017 : 4190107. doi : 10.1155/2017/4190107 . ПМК 5676439 . ПМИД 29209099 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]