Патофизиология ВИЧ/СПИДа
| Патофизиология ВИЧ/СПИДа | |
|---|---|
 Цвет зародыша ВИЧ | |
| Биологическая система | Иммунная система |
ВИЧ обычно передается через незащищенный сексуальный контакт , переливание крови , иглы для подкожных инъекций и от матери к ребенку . При заражении вирус размножается внутри и убивает Т-хелперные клетки , которые необходимы практически для всех адаптивных иммунных реакций . Существует начальный период гриппоподобного заболевания , а затем латентная, бессимптомная фаза. Когда количество лимфоцитов CD4 падает ниже 200 клеток/мл крови, ВИЧ-носитель перешел в стадию СПИДа. [1] состояние, характеризующееся дефицитом клеточного иммунитета и, как следствие, повышенной восприимчивостью к оппортунистическим инфекциям и некоторым формам рака .
Иммунология
[ редактировать ]После попадания вируса в организм наступает период быстрой репликации вируса , что приводит к обилию вируса в периферической крови. При первичном заражении уровень ВИЧ может достигать нескольких миллионов вирусных частиц на миллилитр крови. [2]
Этот ответ сопровождается заметным снижением количества циркулирующих CD4. + Т-клетки. Эта острая виремия практически у всех людей связана с активацией CD8. + Т-клетки , которые убивают ВИЧ-инфицированные клетки, а затем производят антитела или сероконверсию . CD8 + Считается, что Т-клеточный ответ важен для контроля уровня вируса, который достигает пика, а затем снижается, поскольку уровень CD4 + Количество Т-клеток восстанавливается. Хороший CD8. + Реакция Т-клеток связана с замедлением прогрессирования заболевания и лучшим прогнозом, хотя она не устраняет вирус. [3]
Во время острой фазы ВИЧ-индуцированный лизис клеток и уничтожение инфицированных клеток цитотоксическими Т-клетками ответственны за CD4. + Истощение Т-клеток, хотя апоптоз также может быть фактором. Во время хронической фазы последствия генерализованной иммунной активации в сочетании с постепенной потерей способности иммунной системы генерировать новые Т-клетки, по-видимому, объясняют медленное снижение уровня CD4. + Номера Т-клеток. [ нужна ссылка ]
Хотя симптомы иммунодефицита (характерные для СПИДа) не проявляются в течение многих лет после заражения человека, основная масса CD4 + Потеря Т-клеток происходит в течение первых недель инфекции, особенно в слизистой оболочке кишечника, которая содержит большую часть лимфоцитов, обнаруженных в организме. [4] Причина преимущественной потери CD4 слизистой оболочки + Т-клеток заключается в том, что большая часть CD4 слизистой оболочки + Т-клетки экспрессируют корецептор CCR5, тогда как небольшая фракция CD4 + Т-клетки в кровотоке делают это. [5]
ВИЧ ищет и уничтожает CCR5, экспрессирующий CD4 + клеток во время острой инфекции. Энергичный иммунный ответ в конечном итоге контролирует инфекцию и инициирует клинически латентную фазу. Однако CD4 + Т-клетки в тканях слизистой оболочки остаются истощенными на протяжении всей инфекции, хотя их остается достаточно, чтобы первоначально предотвратить опасные для жизни инфекции. [ нужна ссылка ]
Непрерывная репликация ВИЧ приводит к состоянию генерализованной иммунной активации, сохраняющейся на протяжении всей хронической фазы. [6] Иммунная активация, которая отражается в повышенном состоянии активации иммунных клеток и высвобождении провоспалительных цитокинов , является результатом активности нескольких продуктов гена ВИЧ и иммунного ответа на продолжающуюся репликацию ВИЧ. Другой причиной является нарушение системы иммунного надзора за слизистым барьером, вызванное истощением CD4 слизистой оболочки. + Т-клетки в острой фазе заболевания. [7]
Это приводит к системному воздействию на иммунную систему микробных компонентов нормальной флоры кишечника, которые у здорового человека контролируются иммунной системой слизистой оболочки. Активация и пролиферация Т-клеток, возникающая в результате иммунной активации, обеспечивает новые мишени для ВИЧ-инфекции. Однако прямое уничтожение ВИЧ само по себе не может объяснить наблюдаемое истощение CD4. + Т-клетки, поскольку всего 0,01–0,10% CD4 + Т-клетки в крови инфицированы. [ нужна ссылка ]
Основная причина CD4 + Потеря Т-клеток, по-видимому, является результатом их повышенной восприимчивости к апоптозу, когда иммунная система остается активированной. постоянно производит новые Т-клетки Хотя тимус для замены утраченных, регенеративная способность тимуса медленно разрушается в результате прямого заражения его тимоцитов ВИЧ. В конечном итоге минимальное количество CD4 + Т-клетки, необходимые для поддержания достаточного иммунного ответа, теряются, что приводит к СПИДу. [ нужна ссылка ]
Гибель и воспаление CD4 Т-клеток
[ редактировать ]В недавних исследованиях использовалась система ex vivo культуры агрегатов лимфоидных клеток человека (HLAC), полученная из свежей ткани миндалин или селезенки человека. [8] для моделирования молекулярных и клеточных событий в тканях человека во время ВИЧ-инфекции in vivo. Эти исследования показали, что >95% Т-клеток CD4 погибают из-за абортивной ВИЧ-инфекции. [9] Эти умирающие клетки находятся в состоянии покоя и, таким образом, не допускают продуктивной ВИЧ-инфекции. Полная репликация вируса ограничивалась ~5% активированных Т-клеток CD4, присутствующих в этих тканях; эти клетки умирают в результате апоптоза. [10] Абортивная ВИЧ-инфекция возникает вследствие замедления обратной транскрипции, способствующей накоплению цитозольной ДНК. Эта вирусная ДНК воспринимается индуцируемым гамма-интерфероном белком 16 ( IFI16 ). [11] который вызывает врожденный иммунный ответ против вируса путем активации каспазы 1 в воспалительных клетках IFI16 и индуцирования пироптоза — высоковоспалительной формы запрограммированной гибели клеток. [12] [13] Эти результаты представляют смерть CD4 Т-клеток во время ВИЧ-инфекции в ином свете. Не вирус играет главную роль, а реакция хозяина на вирусную ДНК, образующуюся во время абортивной инфекции, вызывает гибель CD4 Т-клеток. [14] Кроме того, эти результаты определяют новые мишени для лекарств, которые можно использовать как для блокирования гибели Т-клеток CD4, так и для хронической воспалительной реакции, возникающей во время пироптоза. [ нужна ссылка ]
Пораженные клетки
[ редактировать ]Вирус, попадая каким-либо путем, действует преимущественно на следующие клетки: [15]
- Лимфоретикулярная система :
- CD 4 + Т-хелперные клетки (основная клетка-мишень)
- Макрофаги
- Моноциты
- Определенные эндотелиальные клетки
- Центральная нервная система :
Эффект
[ редактировать ]Хотя вирус оказывает цитопатическое действие на продуктивно инфицированные клетки, этот эффект не может напрямую способствовать патогенезу ВИЧ (см. выше). Важно отметить, что вирус может оставаться неактивным (латентным) в этих продуктивно инфицированных клетках в течение длительного времени. [ нужна ссылка ] .
- Истощение CD4 Т-клеток и хроническое воспаление являются двумя характерными событиями, которые способствуют патогенезу ВИЧ и развитию СПИДа.
- Инфицирование клеток ЦНС вызывают острый асептический менингит , подострый энцефалит , вакуолярную миелопатию и периферическую нейропатию . Позже это приводит даже к комплексу СПИД-деменции.
- Взаимодействие CD 4 -gp120 (см. выше) также допустимо для других вирусов, таких как цитомегаловирус , вирус гепатита , вирус простого герпеса и т. д. Эти вирусы приводят к дальнейшему повреждению клеток, т.е. цитопатии.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Дойтш, Г; Грин, WC (2016). «Разбираем, как Т-клетки CD4 теряются во время ВИЧ-инфекции» . Микроб-хозяин клетки . 19 (3): 280–91. дои : 10.1016/j.chom.2016.02.012 . ПМЦ 4835240 . ПМИД 26962940 .
- ^ Пиатак, М., младший, Сааг, М.С., Янг, Л.К., Кларк, С.Дж., Каппес, Дж.К., Люк, К.К., Хан, Б.Х., Шоу, Г.М. и Лифсон, Дж.Д. (1993). «Высокие уровни ВИЧ-1 в плазме на всех стадиях инфекции, определенные методом конкурентной ПЦР». Наука . 259 (5102): 1749–1754. Бибкод : 1993Sci...259.1749P . дои : 10.1126/science.8096089 . ПМИД 8096089 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Панталео Дж., Демарест Дж.Ф., Шакер Т., Ваккарецца М., Коэн О.Дж., Даучер М., Грациози С., Шнитман С.С., Куинн Т.С., Шоу Г.М., Перрин Л., Тамбусси Г., Лаззарин А., Секали Р.П., Судейнс Х., Кори Л., Фаучи А.С. (1997). «Качественный характер первичного иммунного ответа на ВИЧ-инфекцию является прогностическим фактором прогрессирования заболевания, независимо от исходного уровня виремии плазмы» . Proc Natl Acad Sci США . 94 (1): 254–258. Бибкод : 1997PNAS...94..254P . дои : 10.1073/pnas.94.1.254 . ЧВК 19306 . ПМИД 8990195 .
- ^ Механдру С., Поулс М.А., Теннер-Рач К., Горовиц А., Херли А., Хоган С., Боден Д., Рач П., Марковиц М. (сентябрь 2004 г.). «Первичная инфекция ВИЧ-1 связана с преимущественным истощением CD4 + Т-лимфоциты из эффекторных участков желудочно-кишечного тракта» . J. Exp. Med . 200 (6): 761–70. : 10.1084 /jem.20041196 . PMC 2211967. . PMID 15365095 doi
- ^ Бренчли Дж.М., Шакер Т.В., Рафф Л.Е., Прайс Д.А., Тейлор Дж.Х., Бейлман Г.Дж., Нгуен П.Л., Хоруц А., Ларсон М., Хаасе А.Т., Дуек Д.С. (сентябрь 2004 г.). "CD4 + Истощение Т-клеток на всех стадиях ВИЧ-заболевания происходит преимущественно в желудочно-кишечном тракте» . J. Exp. Med . 200 (6): 749–59. : 10.1084 /jem.20040874 . PMC 2211962. . PMID 15365096 doi
- ^ Appay V, Sauce D (январь 2008 г.). «Иммунная активация и воспаление при ВИЧ-1 инфекции: причины и последствия» . Дж. Патол . 214 (2): 231–41. дои : 10.1002/путь.2276 . ПМИД 18161758 .
- ^ Бренчли Дж.М., Прайс Д.А., Шакер Т.В., Ашер Т.Е., Сильвестри Г., Рао С., Каззаз З., Борнштейн Е., Ламботт О., Альтманн Д., Блазар Б.Р., Родригес Б., Тейшейра-Джонсон Л., Лэндей А., Мартин Дж.Н., Хехт Ф.М., Пикер Л.Дж., Ледерман М.М., Дикс С.Г., Дуек, округ Колумбия (декабрь 2006 г.). «Микробная транслокация является причиной системной активации иммунитета при хронической ВИЧ-инфекции» . Нат. Мед . 12 (12): 1365–71. дои : 10.1038/nm1511 . ПМК 1717013 . ПМИД 17115046 .
- ^ Глушакова С.; Байбаков Б.; Марголис, Л.Б.; Циммерберг, Дж. (1 декабря 1995 г.). «Инфекция гистокультур миндалин человека: модель патогенеза ВИЧ». Природная медицина . 1 (12): 1320–1322. дои : 10.1038/нм1295-1320 . ISSN 1078-8956 . ПМИД 7489416 . S2CID 35697847 .
- ^ немецкий, Галаад; Кавруа, Мариэль; Лассен, Кара Г.; Зепеда, Орландо; Ян, Чжиюань; Сантьяго, Марио Л.; Хеббелер, Эндрю М.; Грин, Уорнер К. (24 ноября 2010 г.). «Абортивная ВИЧ-инфекция опосредует истощение CD4 Т-клеток и воспаление в лимфоидной ткани человека» . Клетка . 143 (5): 789–801. дои : 10.1016/j.cell.2010.11.001 . ISSN 1097-4172 . ПМК 3026834 . ПМИД 21111238 .
- ^ Купер, Арик; Гарсиа, Майра; Петровас, Константинос; Ямамото, Такуя; Куп, Ричард А.; Набель, Гэри Дж. (20 июня 2013 г.). «ВИЧ-1 вызывает гибель клеток CD4 посредством ДНК-зависимой протеинкиназы во время вирусной интеграции» . Природа . 498 (7454): 376–379. Бибкод : 2013Natur.498..376C . дои : 10.1038/nature12274 . ISSN 1476-4687 . ПМИД 23739328 . S2CID 4331149 .
- ^ Монро, Кэтрин М.; Ян, Чжиюань; Джонсон, Джеффри Р.; Гэн, Синь; Дойтш, Гилад; Кроган, Неван Дж.; Грин, Уорнер К. (24 января 2014 г.). «ДНК-сенсор IFI16 необходим для гибели лимфоидных Т-клеток CD4, абортивно инфицированных ВИЧ» . Наука . 343 (6169): 428–432. Бибкод : 2014Sci...343..428M . дои : 10.1126/science.1243640 . ISSN 1095-9203 . ПМК 3976200 . ПМИД 24356113 .
- ^ Дойтш, Гилад; Галлоуэй, Николь Л.К.; Гэн, Синь; Ян, Чжиюань; Монро, Кэтрин М.; Зепеда, Орландо; Хант, Питер В.; Хатано, Хирою; Совински, Стефани (23 января 2014 г.). «Гибель клеток в результате пироптоза приводит к истощению Т-клеток CD4 при инфекции ВИЧ-1» . Природа . 505 (7484): 509–514. Бибкод : 2014Natur.505..509D . дои : 10.1038/nature12940 . ISSN 1476-4687 . ПМК 4047036 . ПМИД 24356306 .
- ^ Галлоуэй, Николь Л.К.; Дойтш, Гилад; Монро, Кэтрин М.; Ян, Чжиюань; Муньос-Ариас, Иса; Леви, Дэвид Н.; Грин, Уорнер К. (08 сентября 2015 г.). «Передача ВИЧ-1 от клетки к клетке необходима для запуска пироптотической гибели CD4 Т-клеток, полученных из лимфоидной ткани» . Отчеты по ячейкам . 12 (10): 1555–1563. дои : 10.1016/j.celrep.2015.08.011 . ISSN 2211-1247 . ПМЦ 4565731 . ПМИД 26321639 .
- ^ Дойтш, Гилад; Грин, Уорнер К. (9 марта 2016 г.). «Разбираем, как Т-клетки CD4 теряются во время ВИЧ-инфекции» . Клетка-хозяин и микроб . 19 (3): 280–291. дои : 10.1016/j.chom.2016.02.012 . ISSN 1934-6069 . ПМЦ 4835240 . ПМИД 26962940 .
- ^ Мохан, Харш (2005). Учебник патологии (5-е изд.). Нью-Дели: ISBN Jaypee Bros. 1904798195 . OCLC 57965327 .