Дарунавир
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Презиста, другие [ 1 ] |
| Другие имена | TMC114, DRV, этанолат дарунавира |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а607042 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| Класс препарата | Ингибитор протеазы ВИЧ |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 37% (без ритонавира ), 82% (с ритонавиром ) |
| Связывание с белками | 95% |
| Метаболизм | Печень ( CYP3A4 ) |
| Период полувыведения | 15 часов (с ритонавиром ) |
| Экскреция | Кал (80%), моча (14%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.111.730 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 27 Ч 37 Н 3 О 7 С |
| Молярная масса | 547.67 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Дарунавир ( ДРВ под торговой маркой Prezista ), продаваемый, среди прочего, , представляет собой антиретровирусный препарат, используемый для лечения и профилактики ВИЧ/СПИДа . [ 1 ] Обычно его рекомендуется использовать с другими антиретровирусными препаратами. [ 1 ] [ 4 ] Его часто используют с низкими дозами ритонавира или кобицистата для повышения уровня дарунавира. [ 1 ] Его можно использовать для профилактики после травмы от укола иглой или другого потенциального воздействия. [ 1 ] Его принимают внутрь один-два раза в день. [ 1 ]
Общие побочные эффекты включают диарею , тошноту , боль в животе , головную боль , сыпь и рвоту . [ 1 ] [ 4 ] Серьезные побочные эффекты включают аллергические реакции , проблемы с печенью и кожные высыпания, такие как токсический эпидермальный некролиз . [ 1 ] Хотя он плохо изучен во время беременности, он, по-видимому, безопасен для ребенка. [ 2 ] Он относится к классу ингибиторов протеазы (ИП) и действует путем блокирования протеазы ВИЧ . [ 1 ]
США Дарунавир был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в июне 2006 года. [ 6 ] [ 7 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 8 ] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [ 9 ]
Он доступен в виде с фиксированными дозами комбинированного препарата дарунавир/кобицистат (Презкобикс, Резольста), [ 10 ] [ 11 ] и в комбинированном препарате с фиксированными дозами дарунавир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир алафенамид (Симтуза). [ 12 ] [ 13 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Дарунавир показан для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1), у взрослых и детей в возрасте трех лет и старше при одновременном применении с ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. [ 4 ] [ 5 ]
Дарунавир — это рекомендованный Управлением Консультативного совета по исследованию СПИДа (DHHS) вариант лечения для взрослых и подростков, независимо от того, получали ли они лечение от ВИЧ в прошлом. [ 14 ] [ 15 ] В исследовании с участием людей, которые никогда не получали лечение от ВИЧ, дарунавир был столь же эффективен, как лопинавир / ритонавир, через 96 недель при приеме один раз в день. [ 16 ] Он был одобрен FDA в октябре 2008 года для людей, ранее не лечившихся от ВИЧ. [ 17 ] Дарунавир не лечит ВИЧ/СПИД. [ 4 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Дарунавир обычно хорошо переносится людьми. Сыпь является наиболее частым побочным эффектом (7% пациентов). [ 4 ] Другими распространенными побочными эффектами являются диарея (2,3%), головная боль (3,8%), боль в животе (2,3%), запор (2,3%) и рвота (1,5%). [ 4 ] Дарунавир также может вызывать аллергические реакции, а у людей с аллергией на ритонавир также может быть реакция на дарунавир. [ 4 ]
высокий уровень сахара в крови , диабет или ухудшение течения диабета, мышечная боль , болезненность или слабость, а также повышенное кровотечение у людей с гемофилией . У пациентов, принимающих ингибиторы протеазы, такие как дарунавир, наблюдались [ 4 ] У некоторых пациентов, принимавших лекарства от ВИЧ, наблюдались изменения в жировых отложениях, включая потерю жира на ногах, руках и лице, увеличение жира в животе и других внутренних органах, увеличение груди и жировые комки на задней части шеи. Причина и долгосрочные последствия этих состояний для здоровья неизвестны. [ 4 ]
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]Дарунавир может взаимодействовать с лекарствами, обычно принимаемыми людьми с ВИЧ/СПИДом , такими как другие антиретровирусные препараты, и антацидами, такими как ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов . [ 4 ] Зверобой может снизить эффективность дарунавира за счет увеличения расщепления дарунавира метаболическим ферментом CYP3A . [ 4 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Дарунавир — непептидный ингибитор протеазы (PR), который прикрепляется к активному центру PR посредством ряда водородных связей. [ 18 ] Он был разработан для увеличения взаимодействия с протеазой ВИЧ-1 и повышения устойчивости к мутациям протеазы ВИЧ-1. При K d ( константа диссоциации ) 4,5 x 10 −12 М, дарунавир гораздо сильнее взаимодействует с ПР и его константа диссоциации составляет от 1/100 до 1/1000 от других ингибиторов протеаз. [ 19 ] Это сильное взаимодействие происходит за счет увеличения водородных связей между дарунавиром и основной цепью активного центра PR (рис. 2). Структура дарунавира позволяет ему создавать больше водородных связей с активным центром PR, чем у большинства ИП, разработанных и одобренных FDA. [ 20 ] Более того, основа протеазы ВИЧ-1 сохраняет свою пространственную конформацию при наличии мутаций. [ 21 ] Поскольку дарунавир взаимодействует с этой стабильной частью протеазы, взаимодействие PR-PI с меньшей вероятностью будет нарушено мутацией. [ 20 ]
Каталитический сайт
[ редактировать ]Химическая активность протеазы ВИЧ-1 зависит от двух остатков в активном центре, Asp25 и Asp25', по одному от каждой копии гомодимера. [ 22 ] Дарунавир взаимодействует с этими каталитическими аспартатами и основной цепью активного центра посредством водородных связей, специфически связываясь с остатками Asp25, Asp25', Asp 29, Asp 30, Asp 30' и Gly 27 (рис. 3). Это взаимодействие предотвращает репликацию вируса, поскольку оно конкурентно ингибирует доступ вирусных полипептидов к активному центру и прочно связывается с ферментативными частями этого белка. [ 18 ]
История
[ редактировать ]
Дарунавир был одобрен для использования в США в июне 2006 года и в Европейском Союзе в феврале 2007 года. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 5 ] [ чрезмерное цитирование ]
Разработка клинических ингибиторов первого поколения была основана на создании большего количества взаимодействий протеаза-лиганд посредством водородных связей и гидрофобных взаимодействий. [ 18 ] Первым ингибитором протеазы ВИЧ, одобренным FDA, был саквинавир, который был разработан для воздействия на протеазу ВИЧ-1 дикого типа. [ 27 ] Однако этот ингибитор больше не эффективен из-за вызывающих резистентность мутаций в структуре протеазы ВИЧ-1. Геном ВИЧ обладает высокой пластичностью, поэтому способен стать устойчивым к множеству ингибиторов протеазы ВИЧ-1. [ 28 ] После саквинавира FDA одобрило несколько ИП, включая дарунавир. [ 25 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Экономика
[ редактировать ]По оценкам, в США и Великобритании затраты на здравоохранение были ниже при применении усиленного дарунавира, чем при использовании выбранных исследователем контрольных ингибиторов протеазы у пациентов, уже прошедших лечение. [ 29 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я «Дарунавир» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 10 ноября 2016 года . Проверено 28 ноября 2016 г.
- ^ Jump up to: а б «Применение Дарунавира (Презиста) во время беременности» . Наркотики.com . 23 октября 2018 г. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 г. Проверено 21 апреля 2020 г.
- ^ «Лекарственные средства по рецепту: регистрация новых дженериков и биоаналогов, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 6 июля 2023 года . Проверено 30 марта 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л «Презиста-дарунавир таблетка, покрытая пленочной оболочкой, суспензия Презиста-дарунавир» . ДейлиМед . 6 июня 2019 года. Архивировано из оригинала 6 февраля 2019 года . Проверено 21 апреля 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с «Презиста ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . Архивировано из оригинала 25 июня 2019 года . Проверено 21 апреля 2020 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
- ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: Презиста (дарумавир) NDA № 021976» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Архивировано из оригинала 1 июля 2016 года . Проверено 26 мая 2024 г.
- ^ Макартур Р.Д. (апрель 2007 г.). «Дарунавир: многообещающие первые результаты». Ланцет . 369 (9568): 1143–1144. дои : 10.1016/S0140-6736(07)60499-1 . ПМИД 17416241 . S2CID 31175809 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ «Первые одобрения генерических лекарств в 2022 году» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 3 марта 2023 года. Архивировано из оригинала 30 июня 2023 года . Проверено 30 июня 2023 г.
- ^ «Презкобикс – таблетка этанолата дарунавира и кобицистата, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . 2 января 2024 года. Архивировано из оригинала 28 ноября 2023 года . Проверено 26 мая 2024 г.
- ^ «Дарунавир/Кобицистат» . Клиническая информация . 27 ноября 2023 года. Архивировано из оригинала 25 февраля 2024 года . Проверено 26 мая 2024 г.
- ^ «Симтуза - дарунавир, кобицистат, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид таблетка, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . 18 августа 2023 года. Архивировано из оригинала 9 июля 2021 года . Проверено 26 мая 2024 г.
- ^ «Дарунавир/Кобицистат/Эмтрицитабин/Тенофовир Алафенамид» . Клиническая информация . 20 июня 2023 года. Архивировано из оригинала 23 января 2024 года . Проверено 26 мая 2024 г.
- ^ «Что нового: Рекомендации по АРВ-терапии для взрослых и подростков» . Клиническая информация . 27 февраля 2024 года. Архивировано из оригинала 26 ноября 2023 года . Проверено 26 мая 2024 г.
- ^ «Что нового в рекомендациях? АРВ-препараты для взрослых и подростков» . СПИДинфо . 26 июня 2018 года. Архивировано из оригинала 14 сентября 2020 года . Проверено 22 апреля 2023 г.
- ^ Антинори А, Лаццарин А, Ульетти А, Пальма М, Манкузи Д, Термини Р (март 2018 г.). «Эффективность и безопасность усиленной антиретровирусной терапии на основе дарунавира у ВИЧ-1-положительных пациентов: результаты метаанализа клинических исследований» . Научные отчеты . 8 (1): 5288. doi : 10.1038/s41598-018-23375-6 . ПМЦ 5869729 . ПМИД 29588457 .
- ^ «Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило прием Презиста один раз в день в составе комбинированной терапии для взрослых с ВИЧ-1, ранее не получавших лечения» . Наркотики.com . 22 октября 2008 г. Архивировано из оригинала 23 сентября 2013 г. Проверено 26 мая 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с Леонис Г., Чижниковска Ж., Мегариотис Г., Рейс Х., Пападопулос М.Г. (июнь 2012 г.). «Вычислительные исследования дарунавира на протеазе ВИЧ-1 и бислое DMPC: необходимые условия для эффективного связывания и роль лоскутов». Журнал химической информации и моделирования . 52 (6): 1542–1558. дои : 10.1021/ci300014z . ПМИД 22587384 .
- ^ Кинг Н.М., Прабу-Джеябалан М., Наливайка Э.А., Вигеринк П., де Бетьюн, член парламента, Шиффер Калифорния (ноябрь 2004 г.). «Структурная и термодинамическая основа связывания TMC114, ингибитора протеазы вируса иммунодефицита человека следующего поколения типа 1» . Журнал вирусологии . 78 (21): 12012–12021. doi : 10.1128/JVI.78.21.12012-12021.2004 . ПМК 523255 . ПМИД 15479840 . S2CID 828919 .
- ^ Jump up to: а б Лефевр Э., Шиффер, Калифорния (2008). «Устойчивость к резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ-1: профиль дарунавира» . Обзоры по СПИДу . 10 (3): 131–142. ПМК 2699666 . ПМИД 18820715 .
- ^ Ласкар Р.М., Бенн П. (2009). «Роль дарунавира в лечении ВИЧ-инфекции» . ВИЧ/СПИД: исследования и паллиативная помощь . 1 : 31–39. дои : 10.2147/hiv.s5397 . ПМК 3218677 . ПМИД 22096377 .
- ^ Ли Д., Чжан Ю, Чжао Р.Н., Фань С., Хань Дж.Г. (февраль 2014 г.). «Исследование механизма связывания и лекарственной устойчивости дикого типа и мутаций остатка G86 в протеазе ВИЧ-1 в комплексе с дарунавиром путем молекулярно-динамического моделирования и расчета свободной энергии». Журнал молекулярного моделирования . 20 (2): 2122. doi : 10.1007/s00894-014-2122-y . ПМИД 24526384 . S2CID 23262721 .
- ^ Макартур Р.Д. (апрель 2007 г.). «Дарунавир: многообещающие первые результаты». Ланцет . 369 (9568): 1143–1144. дои : 10.1016/S0140-6736(07)60499-1 . ПМИД 17416241 . S2CID 31175809 .
- ^ «FDA одобрило новое лечение ВИЧ для пациентов, которые не реагируют на существующие лекарства» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). Архивировано из оригинала 13 ноября 2016 года . Проверено 10 ноября 2016 г.
- ^ Jump up to: а б «Историческая хронология ВИЧ/СПИДа, 2000–2010 годы» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 5 января 2018 г. Архивировано из оригинала 1 июля 2019 г. Проверено 21 апреля 2020 г.
- ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: Презиста (дарумавир) NDA № 021976» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 6 сентября 2006 г. Архивировано из оригинала 1 июля 2016 г. Проверено 21 апреля 2020 г.
- ^ Лю Ф., Ковалевский А.Ю., Тай Ю, Гош А.К., Харрисон Р.В., Вебер И.Т. (август 2008 г.). «Влияние лоскутных мутаций на структуру протеазы ВИЧ-1 и ингибирование саквинавиром и дарунавиром» . Журнал молекулярной биологии . 381 (1): 102–115. дои : 10.1016/j.jmb.2008.05.062 . ПМК 2754059 . ПМИД 18597780 .
- ^ Эрон Джей-Джей (июнь 2000 г.). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1» . Клинические инфекционные болезни . 30 (Приложение 2): S160–S170. дои : 10.1086/313853 . ПМИД 10860901 .
,